001.Farmacologia + Farmacoterapia - Sistema Nervoso Autonomo

5/10/2018 001.Farmacologia + Farmacoterapia - Sistema Nervoso Autonomo - slidepdf.com

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A n n a

S i n i s c a l c h i

A

n n o

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F a r m a c o l o

g i a + F a r m a c o t e r a p i a

Appunti per la preparazione dell’esame di farmacologia +

farmacoterapia… anno 2011.. Argomenti: Sistema Nervoso Autonomo(simpatico e Parasimpatico) Miastenia Gravis, Agonisti e antagonistiColinergici, Amine simpaticomimetiche Dirette e Indirette, Glaucoma

By Ale

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Sistema Nervoso Autonomo

Possiamo affrontare la Farmacologia in 2 modi differenti:

- Considerando i farmaci che agiscono su determinati organi o sistemi..- Considerando i farmaci attivi nei confronti di determinate patologie

Principalmente noi affronteremo la farmacologia attraverso il primo punto… analizzando quindi organo per

organo.

Prima di tutto, si parte dal sistema Nervoso Autonomo. Si potrebbe partire da ovunque, ma è molto utile

perché governa tutte le funzioni dell’organismo.

Il sistema nervoso Autonomo è diviso in 2 branche: Simpatico e Parasimpatico

Entrambi sono divisi in una parte pre-gangliare, una gangliare e una post-gangliare. Le 2 diverseinnervazioni sono contrapposte, e c’è un’equilibrio tra le 2. Generalmente l’azione di una, inibisce l’azione

dell’altra e gli effetti che generano sono contrapposti.

Il sn simpatico (SNS) trae origine dal

midollo spinale, e i gangli del simpatico si

trovano vicini ad esso; dai gangli si

diramano fibre che innervano le

ghiandole e i muscoli degli organi interni.

Il sn parasimpatico (PNS) è un sistema

puntiforme, e i gangli generalmente si

trovano abbastanza vicini all’organo

controllato.

Da questo si può capire che il sistema

nervoso simpatico ha fibre pregangliari

molto brevi e fibre post gangliari lunghe.

Il sn parasimpatico ha le fibre pregangliari

molto lunghe e quelle postgangliari

abbastanza brevi. Il Nervo vago costituisce l’asse portante del sistema nervoso parasimpatico, il nome

deriva da “vagus” vagabondo e controlla una buona parte della muscolatura liscia.

Come si può vedere dalla figura le fibre pre-gangliari sono tutte neuro colinergiche; quelle postgangliari

sono neuro colinergiche nel sistema parasimpatico; mentre nel sistema simpatico le fibre post-gangliari

sono adrenergiche.

Il sistema nervoso simpatico controlla anche le ghiandole surrenali. La ghiandola Midollare è una parte

della ghiandola surrenale ed è responsabile principalmente della risposta allo Stress, sintetizzando

corticosteroidi e catecolamine tra cui il cortisolo e l’adrenalina.

Nella figura, quello in verde, rappresenta un neurone colinergico somatico, il Neurone motore… Rientranello schema.. ma non ha niente a che vedere con il sistema nervoso autonomo.



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Come già stato detto, il sistema parasimpatico e simpatico si contrappongono; innervano gli stessi organi e

sistemi, ma i loro effetti sono contrapposti. Regolano la funzione della muscolatura liscia, inviando segnali

separatamente. Inoltre, come la foto fa

vedere, c’è una regolazione presinaptica.

La fibra presinaptica oltre ad inviare un

segnale al suo target invia, attraverso una

collaterale, un segnale inibitorio alla fibra

adrenergica. Quindi.. se al tempo X è attivo

in un determinato punto il sistema

Parasimpatico (ACh) quello Simpatico (NA)

è inibito. Lo stesso vale al contrario… se la

fibra adrenergica libera il suo trasmettitore

Noradrenalina, questa oltre ad inviare un

segnale al target, andrà a inviare, attraverso un’altra collaterale, un segnale inibitorio alla fibra colinergica.

Come ci si può ricordare le funzioni dei due sistemi?? Molto semplice.. Il sistema simpatico è quello della

Lotta e della Fuga, dall’inglese “Fight & Flight”. Basta pensare come un “animale” xD e pensare a quali

meccanismi devono essere attivi per favorire una Lotta o una Fuga da un “pericolo”… Il sistema simpatico,

diciamo controlla lo stato d’allerta :D

Tabellaaaaa:

Esempio di spiegazione:

Stato di Allerta Sistema simpatico Dilatazione della pupilla (per vedere meglio).. Riduzione dellaSalivazione (basti pensare a un esame, o a una conferenza) Riduzione della produzione di Muco.. Aumento

della freq Cardiaca, riduzione della motilità intestinale e gastrica, aumento della glicogenolisi (per ottenere



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energia), rilassamento della parete della vescica e chiusura dello sfintere, diminuzione della diuresi a livello

renale, rilassamento dei bronchi… ecc ecc… BASTA ragionare :DD

- Domanda da fare alla prof sulla correlazione tra spavento, e sistema parasimpatico e simpatico nel

singhiozzo :D

Esempio: Generalmente, verso sera, quando ci si rilassa, prevale il sistema para-simpatico.. uno degli effetti

del sistema para-simpatico è la contrazione dei bronchi… Per questo, nelle persone che soffrono dì’asma,

gli attacchi si verificano principalmente verso sera xDxD

La ghiandola midollare surrenale è da considerarsi un ganglio modificato del sistema simpatico… (che cazzo

mi serve a saperlo di nuovo??)

Sinapsi Colinergica:

Come funziona??

Guardiamo la figuraaaa :D

Fasi:

1) Sintesi dell’ACh partendo

da AcetilCoA + Colina

(derivante dalla fase 6)

2) Formazione della

vescicola di ACh nella

porzione presinaptica..

3) Liberazione dell’ACh per

esocitosi… con

conseguente liberazione del neurotrasmettitore nella sinapsi colinergica..

4) Interazione con il recettore postsinaptico che può essere nicotinico o muscarinico..

5) successivamente si ha la rapida degradazione del mediatore attraverso un enzima chiamato

acetilcolinesterasi, che in presenza di H2O scinde l’acetilcolina in Colina + Acetato…

6) la colina viene recuperata e torna nella porzione presinaptica pronta per rigenerare l’ACh; l’acetato

entra nel ciclo di krebs.

Quali sono i recettori per l’Acetilcolina??

La fibra pregangliare, sia del sistema simpatico che parasimpatico è sempre colinergica.

Ai gangli troverà dei recettori nicotinici.

Di recettori nicotinici ne esistono svariati tipi:

- tipo muscolare (nella placca neuromuscolare)

- tipo gangliare

- del SNC

A noi per ora interessano solo quelli di tipo gangliare. Questi recettori sono costituiti da 5 subunità. Due

subunità sono del tipo α3 e tre subunità sono del tipo β4.. sistema quindi (α3)2(β4)3 . Come faccio a

effettuare un test di verifica per vedere se ho a che fare con un recettore nicotinico di tipo gangliare??

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Guardo qst immagine

xD… Cosa vedo? Che il

recettore nicotinico ha

determianti agonisti e

determinati

antagonisti… Posso

quindi verificare gli

effetti di questi

agonisti e antagonisti

sulla mia sinapsi in

esame, e di

conseguenza stabilire

quale recettore sto

analizzando.. esempio,

l’unico antagonista delrecettore di tipo

gangliare è il Trimetafano… Usando il trimetofano, se si assiste a un effetto di antagonismo significa che il

recettore in esame è un recettore Nicotinico.. ed è di TIPO GANGLIARE :D

I recettori Muscarinici sono Accoppiati a proteine G

Si possono trovaresolo nella porzione Postsinaptica

Parasimpatica e Sono recettori a

7TM.. proprio come tutti i recettori

accoppiati a proteine G =_=” le proteine

G a cui sono associati possono essere

Stimolatorie Gs, inbitorie Gi/0.. oppure

Gq ecc…

Come possiamo vedere dalla figura

abbiamo 5 tipi di recettori Muscarinici.. M(1,2,3,4,5)



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Quelli DISPARI M(1,3,5) hanno come sistema di trasduzione una proteina Gq, le quali vanno a stimolare

l’attività della fosfolipasi C.

I PARI sono invece associati a proteine G i/o , Le Gi inibiscono l’adenilato ciclasi e attivano i canali del

potassio; le Go inibiscono i canali del calcio neuronali.. Come possiamo vedere sempre dalla figura si

trovano tutti anche nel cervello.. Ma M4 e M5 si trovano SOLO in esso.. quindi per ora non ci interessanoxD.

Agonisti e Antagonisti

L’antagonista di TUTTI i recettori Muscarinici è l’atropina…

Gli AGONISTI colinergici sono definiti parasimpaticomimetici xD

Esistono 2 classi di AGONISTI.. quelli Diretti.. e quelli Indiretti…

Per quanto riguarda quelli DIRETTI, ne abbiamo parecchi… anche se non molti hanno un uso clinico, inquanto hanno una scarsa

farmacocinetica.

L’acetilcolina stimola

egregiamente sia i

recettori muscarinici che

nicotinici… Non ha però

uso terapeutico in quanto,

se assunta per via orale,

verrebbe distrutta dal pHacido dello stomaco; se

fosse iniettata, verrebbe

degradata velocemente

dalle acetilcolinesterasi..

Per rendere la molecola

meno idrolizzabile, è stato

inventato il carbacolo, al

posto dell’acetile vi è

un’ammide.. che però habassa affinità per il

recettore muscarinico..

E’ stata sintetizzata allora la Metacolina… con un gruppo CH3 che riduce l’affinità per il recettore nicotinico,

ma è facilmente idrolizzabile =_=”

Infine è stato prodotto il fottuto Betanecolo xD Alta affinità per il recettore muscarinico.. ZERO affinità per

il recettore nicotinico, e NON è substrato delle acetilcolinesterasiii! YEAH! = _=” e a che serve?? Per

l’ipotonia della vescica e intestinale.. (→ a seguito di operazioni chirurgiche è difficile per alcuni pazienti assumere

nuovamente le normali funzioni urinarie o intestinali… risulta ovvio che un parasimpaticomimetico le favorisca)

Più interessanti sono la Pilocarpina, per il trattamento del glaucoma (aumento della pressione all’interno

dell’occhio)… Da ricordare poi l’Oxotremorina (di interesse sperimentale, per indurre tremori in animali da laboratorio).



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ESPERIMENTO DI DALE: è un semplice esperimento… E’ stato somministrato in

un animale una bassa conc di ACh.. e si è assistito a un abbassamento della

Pressione (per il rilasciamento della muscolatura liscia vasale)… successivamente

è stato iniettato nell’animale un inibitore del recettore muscarinico (atropina) e

una bassa dose di ACh… e non si è assistito ad alcun cambiamento.. (C.v.d) Infine,

sono stati somministrate alte conc di ACh nell’animale, e si è assistito a un

aumento della pressione O_o… perché?? L’ACh, non potendosi legare ai recettori

Muscarinici, si lega ai Nicotinici (anche della fibra presinaptica simpatica).. di

conseguenza si ha la stimolazione delle ghiandole endocrine che producono e

rilasciano Adrenalina, la quale provoca l’aumento della pressione…Ma va?? xD

AGONISTI INDIRETTI:

Che sono?? Generalmente si

comportano da inibitori delle

colinesterasi; impedisconoquindi che l’ACh venga distrutta..

Questi farmaci non hanno come

per i precedenti molti impieghi

terapeutici..

I più importanti sono la

Fisostigmina, Usata in gocce

oftalmiche per il trattamento del

glaucome e la Piridostigmina o

la Neostigmina utilizzate per iltrattamento della Miastenia

Gravis…

MIASTENIA GRAVIS:

E’ una malattia della pacca neuromuscolare.. non ha molto a che fare con il sistema nervoso autonomo, ma

dato che siamo in tema di agonisti indiretti.. xD Cmq… in che consiste? Lo dice il nome stesso Debolezza

Muscolare.. E’ una delle malattie autoimmuni meglio conosciute, in cui gli anticorpi bloccano i recettori

colinergici postsinaptici. Ne consegue una diminuzione dei recettori colinergici attivi.. Per alleviare i sintomi

della malattia, viene usato anche un inibitore delle acetilcolinesterasi, che favorisce quindi la permanenza

dell’ACH nelle sinapsi colinergiche, e quindi una migliore trasmissione del segnale.. Ovviamente la

piridostigmina copre i sintomi, ma NON CURA la malattia… La piridstigmina, come si può vedere dalla foto,

presenta un azoto quaternario abbastanza polare, per questa ragione non riesce ad attraversare la barriera

ematoencefalica.

Altri farmaci invece, come la TACRINA, DONEPEZIL e la RIVASTIGMINA riescono ad attraversare la barriera

ematoencefalica e alcuni vengono usati nel trattamento dei deficit cognitivi nell’Alzheimer.

Infine (finalmente xD) esistono anche gli INIBITORI IRREVERSIBILI (generalmente sono gli ESTERI

ORGANOFOSFORICI) e principalmente costituiscono gli insetticidi... o i gas nervini xP



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ANTAGONISTI COLINERGICI:

Come abbiamo visto gli agonisti parasimpaticomimetici non sono particolarmente utili, in realtà sono più

utili gli antagonisti!... Asp.. ma come?! Abbiamo detto nella generale che gli antagonisti non hanno alcun

effetto.. beh, in realtà impediscono l’attacco del ligando, quindi rendono “invisibile” il neurotrasmettitore e

spostano l’equilibrio dal controllo parasimpatico a simpatico :D

Ora, esistono 2 tipi di antagonisti colinergici.. gli antagonisti dei recettori Muscarinici (otteniamo

un’inibizione del sistema parasimpatico) e quelli dei recettori nicotinici ( otteniamo l’inibizione di entrambi i

sistemi)

1) ANTAGONISTI MUSCARINICI (chiamati anche parasimpaticolitici)

Il CAPOSTIPITE degli antagonisti muscarinici è l’ATROPINA

L’atropina è un antagonista NON selettivo dei recettori muscarinici. L’atropina mette

quindi in evidenza gli effetti del sistema Simpatico. Gli effetti dell’atropina variano in base

alla sua concentrazione:

A Livello delle ghiandole si ha una risuzione della secrezione… è il primo effetto collaterale che si manifesta:

“secchezza delle Fauci :P”. A livello del SNC blocca alcuni recettori deputati a un’azione eccitatoria.

Nell’occhio ha un effetto midriatico, blocca quindi la miosi controllata dal parasimpatico. Blocca il segnale

Vagale (del nervo vago) e si ha quindi tachicardia (aumento della freq cardiaca). Provoca un rilasciamento

della Muscolatura liscia, e riduce la secrezione gastrica.

A dosi molto elevate l’atropian provoca un forte effetto eccitatorio… Es: ingestione delle bacche di

Belladonna (ciliegia della Pazzia).. viene chiamato delirio atropinico..

Come si può notare l’atropina ha TROPPI effetti diversi O_o… Non può essere usata quindi in terapia.. Un

antiulcera con tutti questi effetti collaterali non va bene… Ma che ha fatto il chimico farmaceutico?? Ha

rielaborato la molecola, e ne ha prodotte di più selettive per i singoli distretti dove deve agire…

Cosa si può usare quindi??

L’Atropina pura e semplice.. :D Per cosa?? A Livello cardiovascolare, per il trattamento della bradicardia..Agisce sulle cellule pacemaker dove nasce il ritmo cardiaco vero e proprio



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A livello oftalmico usare l’atropina non è il massimo.. perché?? Perché rimane in quel distretto molto a

lungo, e invece generalmente serve per brevi periodi di tempo.. Inoltre può essere in parte assorbita, e dare

effetti a livello sistemico.. =_=” Che si usa?? TROPICAMIDE (effetto breve) oppure CICLOPENTOLATO

(effetto un po’ più lungo).

A Livello neurologico sfrutto gli effetti dei derivati atropinici contro la CINETOSI.. ( tipo mal di macchina, maldi mare ecc..) Causataq da una stimolazione dei recettori muscarinici a livello vestivolare. Cosa uso??? La

SCOPOLAMINA (Alcaloide di origine naturale) che ha una maggiore selettività.. Somministrata per via

transdermica con dei cerottini da applicare dietro l’orecchio…

A livello della muscolatura liscia Bronchiale o intestinale: a livello bronchiale per il trattamento dell’asma

uso una molecola cineticamente più favorevole (l’ IPRATROPIO per via inalatoria); a livello intestinale uso il

Buscopan (scopolamina butilbromuro).

Per il trattamento dell’ULCERA, potevo usare la PIRENZEPINA (antagonista M1).. Farmaco con una storia

abbastanza triste :’( Ora non è più usato, perché sono stati scoperti farmaci MOLTO migliori, come gliinibitori dei recettori H2 dell’istamina…

A Livello Genito Urinario posso usare la TOLDERODINA e l ’OXIBUTININA per il trattamento della

dismenorrea e dell’incontinenza Urinaria… Entrambe le Molecole sono selettive per i recettori Muscarinici

M3, molto presenti in quella zona..

2) ANTAGONISTI NICOTINICI:

I recettori nicotinici si trovano a livello di tutti i Gangli del

sistema Simpatico e Parasimpatico e nella giunzione

neuromuscolare.

Generalmente questi antagonisti hanno solo utilità

sperimentale.. non molto terapeutica… Es: l’esametonio è



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interessante solo per effettuare il test nicotinico per stabilire la tipologia di recettore postsinaptico.. Il

Trimetafano viene usato a volte per ridurre la pressione arteriosa negli interventi chirurgici.. Si ha un blocco

a livello pregangliare del Simpatico.

Più interessanti sono I curarici come la TUBOCURARINA. Per il rilassamento muscolare in anestesia.. Effetti

collaterali?? ipotensione.

SINTESI, AZIONE E DESTINO DELLA NORADRENALINA… Sinapsi Adrenergica:

Prima di tutto.. Noradrenalina e Norepinefrina sono UGUALI NA=NE

La fibra postgangliare del sistema

simpatico presenta recettori adrenergici;

il mediatore principale è la

noradrenalina.

La Noradrenalina viene sintetizzata a

partire dalla Tyr, alla quale viene

aggiunto un OH ad opera di una Tyr-

idrossilasi. Si ottiene così la

DiidrossiFenilalanina (DOPA) la quale

viene decarbossilata dalla Dopa

Decarbossilasi e si crea la Dopamina. A

questa dopamina possono essere

aggiunti 1 o 2 metili per ottenererispettivamente l’adrenalina o la noradrenalina.

Una volta creata la Noradrenalina viene immagazzinata in vescicole, e quando arriva lo stimolo nervoso il

mediatore viene liberato per esocitosi nella sinapsi adrenergica…

Il mediatore quindi che fa?? Il solito, interagisce con dei recettori per dare un segnale biologico

DA RICORDARE: ogni fibra nervosa presinaptica contiene anche i recettori per il mediatore che rilascia;

questi sono chiamati autorecettori.. a cosa servono?? Beh.. essendo Autorecettori adrenergici di TIPO

INIBITORIO, inibiscono il rilascio del mediatore; questo è un meccanismo di AutoFeedback

Successivamente, al contrario dell’ACh, avviene il reuptake del neurotrasmettitore ad opera di opportune

proteine di trasporto, altrimenti sono presenti le MAO (monoamino ossidasi) e le COMT

(catecoloOmetilTransferasi) che degradano (NA).

Recettori Adrenergici:

Inizialmente erano stati divisi in α e β.. Successivamente, con la ricerca, questa classificazione non bastava,

e si sono divisi in α1 e α2 e β. I recettori adrenergici sono TUTTI accoppiati a proteine G. Gli α1 sono

associati alla prot Gq, atta ad aumentare la conc di IP-3 e DAG, e di conseguenza la conc citoplasmatica di

calcio.



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Le α2 sono associate a delle prot G inibitorie che

agiscono sull’attività dell’adenilato ciclasi e

provocano la diminuzione della conc citoplasmatica

di cAMP; inoltre aumentano la permeabilità al

potassio.

Ogni tipo di recettore (α1 e α2 e β) ha dei

SOTTOTIPI… ad es β ha come sottotitpi: β1, β2 e

β3… Queste sono associate a Gs, e provocano un

aumento del cAMP citoplasmatico.

Caratteristiche dei recettori Adrenergici α:

Da ricordare, questi recettori si trovano nella sezione postgangliare del sistema SIMPATICO. Domanda..

Dove sono situati?? Guarda la Tabellaaaa!! xD

La stimolazione dei recettori α determina la contrazione della muscolatura liscia arteriolare e venosa,

(quindi vasocostrizione).. ma a livello della muscolatura Liscia Gastrointestinale determina Rilasciamento..

Come mai questa differenza?

Allora, va ricordato che α1 provoca l’aumento dell’IP3 e del DAG… mentre α2 provoca una DIMINUZIONE

del cAMP… per quanto alcuni effetti finali siano gli stessi, i meccanismi sono differenti…

QUINDI.. alla luce di questo… Se STIMOLANDO α2 con NORADRENALINA si ha una diminuzione del cAMP..

Per avere Rilasciamento della muscolatura liscia si deve avere un AUMENTO del cAMP.. come fare??

Semplice… è presente un recettore α2 sul neurone presinaptico, che se stimolato riduce il rilascio di

Neurotrasmettitore, quindi si potrà avere un aumento del cAMP se Viene stimolato un recettore β :D…

(spero sia così xD)

Cos’altro provoca la stimolazione dei recettori α1?Basta guardare la tabella :D

Ok…

Di α2 ci interessa solo ilprimo e gli ultimi 5 punti..

ovvero… Aggregazione

PIASTRINICA (quindi ottima

per le emorragie).. Minore

rilascio di NA (quindi

aumento del cAMP

Rilasciamento) .. minore

riduzione di ACh (inibizione

del sistema parasimpatico)

A livello del SNC favorisce il

senso di fame e la



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secrezione di GH (che cos’è?! E’ L’ormone della Crescitaaa!! Idiota!) Ahn si. Ultima cosa.. in qualche

modo è legato alla riduzione della secrezione di insulina (effetto? Aumento della glicemia nel

sangueQuindi?? Presumo più possibilità di produrre enrgia).

RECETTORI ADRENERGICI β:

Dove si trovano i suoi sottotipi??

I β1 si trovano nel cuore e nel rene. I β2 si trovano sulla muscolatura liscia.. E favoriscono un aumento del

cAMP.. Un AUMENTO del cAMP provoca generalmente RILASCIAMENTO sulla MUSCOLATURA LISCIA…

Quindi.. Ora che sappiamo che si trovano, e sappiamo che la funzionalità del cuore è AUMENTATA dal

sistema simpatico possiamo dire che provoca un aumento della: Frequenza, della Contrattilità e della

¿Motilità?.. A livello del rene si ha un aumento della secrezione della renina.. Che cazzo è La Renina??? È un

enzima proteolitico che favorisce la formazione dell’angiotensina, che poi viene attivata ad Angiotensina II…

ed è responsabile dell’ipertensione arteriosa

I β2 Provocano RILASCIAMENTO nella muscolatura LISCIA, mentre favoriscono la contrazione , glicogenolisi

e gluconeogenesi nella massa muscolare scheletrica..

Dei β3 non ce ne frega niente… più che altro perché non sono conosciuti inibitori dei β3 xD In ogni caso, si

trovano nel tessuto adiposo e foavoriscono la lipolisi… Cmq.. basta guardare la tabellaaa!! :

Ora… Facciamo un passo inditro (By Dezfouli)

Da cosa è causata la contrazione del Muscolo?? Da un aumento del calcio intracellulare.. Da cosa può

essere favorito un aumento citoplasmatico del calcio?? Principalmente da 2 fattori: Il rilascio di calcio dal

reticolo endoplasmatico oppure l’entrata di questo attraverso i trasportatori di membrana VOCC e ROCC oper depolimerizzazione della membrana (generalmente a causa di energia insufficiente Ictus ecc)…



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Partiamo dall’inizio..

Stimolazione recettore α1 Aumento dell’IP3 e del

DAG IP3 Causa un rilascio del Ca dal reticolo

endoplasmatico… Quindi aumento della conc di Ca

nel citoplasma Ca complessa con la camodulina che attiva la chinasi MLCK che fosforila la Miosina, la

quale può così legare l’Actina…- CONTRAZIONE..

E se Aumenta il cAMP?? (tramite stimolazione del

recettore β2) Viene ad aumentare la conc

citoplasmatica di cAMP Attivazione della pkA che

fosforila e inattiva la MLCK si ha quindi la

defosforilazione della Miosina ad opera delle MLCP…

rilassamento…

Alternativamente.. il cAMP attiva la PKa che fosforila

e attiva le PMCA (vedi grafico sotto) si ha estrusione di

Calcio se ho meno Ca++ intracellulare non ho contrazione.. quindi Rilasciamento..

Omeostasi del calcio: (mantenimento della conc del calcio intracellulare)

L’ingresso del Ca attraverso la membrana plasmatica avviene principalmente attraverso canali operati da:

recettori (rocc Receptor Operated Calcium Channel), dal voltaggio (vocc Voltage Operated

Calcium Channel) o dai depositi (sdcc)… Nel momento in cui il Ca arriva nel citoplasma può seguire

differenti vie: Legarsi a Proteine Leganti il Calcio, o essere sequestrato nel Reticolo endoplasmatico o

all’interno del mitocondrio.

La conc di Ca del R.E.è regolata dalle

pompe SERCA, dai recettori dell’IP3 e

dalla rianodina (RYR).

I mitocondri invece captano il Calcio

tramite un trasportatore a uniporto. Il

Ca++, può essere liberato dalmitocondrio tramite l’inversione del

canale a uniporto, oppure scambiato

attraverso un sistema Sodio/Idronio

dipendente (Na+/H+) .. Oppure

permeando attraverso i pori di

transizione PTP.

Se la cellula non riceve alcuna

stimolazione, la conc citosolica del Ca++ è mantenuta dall’Uptake ne Reticolo endoplasmatico (attraverso

pompa SERCA)[Ca++ ATPasi serco-endoplasmatiche] o dall’estrusione nello spazio extracellulareattraverso le [Ca++ ATPasi di membrana] (PMCA). Alternativamente può essere mediata attraverso lo

scambiatore NCX (entra il sodio, esce il calcio)(può essere Trasporto attivo Antiporto ??)



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Come si può vedere dalla figura, la conc extracellulare è di 1.3mM, quella intracellulare è generalmente di

100 nM… Questo vuol dire che il Ca tende a entrare anche per sola diffusione passiva. Per manternerlo

all’interno del RE o ributtarlo fuori della cellula è richiesta energia.. In assenza di energia il Ca++ entre rebbe

nella cellula, e innescherebbe tutta una serie di processi enzimatici, coinvolti anche nei processi

infiammatori… Ecco spiegati tutti i danni che si generano negli infarti o nelle ischemie…

Da ricordare: La liberazione del Ca++ dal RE è regolata da:

NoradrenalinaRecettore Noradrenergico [α1??] (associato a Prot Gq) Segnale a Fosfolipasi C

Produzione di IP3 e DAG Rilascio del Ca++ dal R.E. Cascate enzimatiche :D

Effetto dell’Attivazione dei Recettori β:

Rimembriamo:

Noradrenalina Recettori β (associati a Prot Gs) attivazione Adenilato Ciclasi Aumento di cAMP

β1 Causa contrazione (Cuore e Reni)β2 Causa rilasciamento (muscolatura liscia)Come mai β1 e β2 pur essendo stimolati dalla stesso agonista, e provocando un Aumento del cAMP,

generano effetti diversi??

Sul Miocardio ad esempio, abbiamo 2 fasi della Contrazione: Sistole e diastole.Durante la fase di Sistole si ha la fosforilazione dei canali ROCC e VOCC.. quindi un aumento del Ca++citoplasmatico. Durante la Diastole si ha l’attivazione delle SERCA (nel RE) Viene recuperato il Ca++ e si ha

un aumento del calcio, disponibile per la successiva sistole

Sulla Muscolatura LISCIA (arteriolare, gastrointestinale, genito-urinaria ecc.. ) si ha:- Inattivazione delle CHINASI MLCK.. quindi sono attive le MLCP.. quindi si ha la defosforilazione delle

catene leggere della Miosina.. quindi rilassamento- Si ha l’attivazione delle PMCA, quindi l’esrusione del Ca++ nello spazio interstiziale cellulare, quindi

una diminuzione del Ca++ disponibile… quindi? Rilassamento :D

Sistema Nervoso Autonomo - AGONISTI ADRENERGICI -

Sono definiti anche Farmaci simpaticomimetici, in quanto mimano la neurotrasmissione adrenergica

(noradrenalina) o dell’ormone prodotto nella midollare del Surrene (adrenalina).

Possiamo fare diversi tipi di classificazioni..

Classificazione CHIMICA: (Catecolamine e NON catecolamine). Le catecolamine sono facilmente

metabolizzate dalle COMT e dalle MAO, e non sono assumibili per via Orale. Le NON catecolamine sono

farmaci non soggetti all’azione di enzimi come COMT e MAO, vengono metablizzate più lentamente, e

hanno una buona affinità per la componente lipofila che permette loro di avere effetti anch sul SNC.. ES:

AMFETAMINE

Classificazione FARMACOLOGICA secondo la loro azione, che può essere (Diretta, Indiretta e Mista)..

Vedremo fra poco la differenza…



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PRINCIPALI USI DEI FARMACI SIMPATICOMIMETICI:

Possono essere usati per:

- Arrestare emorragie (adrenalina Locale) provoca vasocostrizione

- Decongestione delle Mucose (α1 agonisti locali) tramite colliri o Spry… e NON devono essere

assorbiti, non devono dare effetti a livelli sistemico

- Anestesia Locale (adrenalina locale) usata nelle anestesie dei dentisti.. impedisce che il farmaco

venga assorbito a livello sistemico, e prolunga gli effetti dell’anestetico In situ.

- Shock da Ipotensione (nelle gravi allergie) causa una veloce vasocostrizione che si oppone alla

vasodilatazione (ipotensione) causata per shock anafilattico

- Arresto cardiaco (iniezione di Adrenalina nel Cuore… ora si vede SOLO nei film xD Pulp Fiction

xP)

- Asma Bronchiale (agonisti β2 – della muscolatura liscia- ) provocano rilasciamento dellamuscolatura liscia

- Usi oftalmici (midriasi della pupilla)

- Controllo della Motilità Uterina (β2 agonisti) se la contrazione non è voluta ed è prima del tempo,

questi farmaci provocano un rilasciamento della muscolatura liscia

- Trattamento dell’obesità (amfetamino-simili) riducono il senso di fame

- Narcolessia e sindrome ipercinetica (bambini troppo vivaci – “ritalin” – molto usato negli USA, fa

aumentre il grado di attenzione dei bambini …) mah…

mine simpaticomimetiche DIRETTE:

Per diretti, significa che agiscono direttamente sui recettori α e β..Quelli naturali sono: Adrenalina (ormone del Surrene) e Noradrenalina (neurotrasmettitore)Quelli di sintesi: Isopropilnoradrenalina (il primo storico… presenta un ingombro sterico sull –HN2 che lorende più attivo verso i recettori β)Solo l’Adrenalina e La Noradrenalina attivano sia i reettori α che i β .. Per quaesta scarsa selettività, sonopoco usati, in quanto generano molti effetti collaterali.

Naturali:Adrenalina: usata per Reazioni allergiche, shock, arresto cardiaco, emorragie locali, prolungamento

dell’azioen degli anestetici locali

Noradrenalina: Non ha importanza pratica… non viene usata…

Sintesi:Isopropilnoradrenalina: Ha buona affinità per β1 e β2 ma non è più usata (farmaco storico xD)

Agonisti α1:Sono molecole polari, non metabolizzati da COMT e MAO, poco assorbibili, che non abbiano effetti a livellosistemico o peggio, sul SNC.Sono: Fenilefrina, ossimetazolina, Nafazolina.

Usi: Midriatico, Decongestionanti delle mucose congiuntivali e nasali, per aumentare le resistenzeperiferiche (in caso di ipotensione ortostatica Silvy)

A



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Agonisti α2:Clonidina e Lofexidina.

Usi: Antiipertensivi (riducono il tono del simpatico gli α2 costituiscono gli autorecettori) E per iltrattamento della sindrome da astinenza da oppiacei e Alcool.

Agonisti β1:Dobutamina Usi: Insuficienza cardiaca congestizia, Infarto acuto (solo a scopo diagnostico)

Agonisti β2: Salbutamolo , Terbutalina: per AsmaRitodrina: per la prevenzione del parto prematuro

mine simpaticomimetiche INDIRETTE:

Non stimolano il recettore.

Azione:- Spiazzano le catecolamine endogene, si sostituiscono a loro e viene liberata Noradrenalina. Sono:

Efedrina (ad azione mista) Amfetamina - Inibiscono il metabolismo delle catecolamine (Mao-Inibitori) sono generalmente antidepressivi

come la Fenelzina - Inibiscono il reuptake della noradrenalina come Cocaina ed Efedrina. Fanno si che la Dopamina, la

noradrenalina rimangano nello spazio sinaptico più a lungo.

Usi:- Decongestionanti nasali (efedrina)

- Asma (efedrina) - Anoressizzanti (Fentermina, mazindolo) - Deficit dell’attenzione da iperattività (amfetamina, metilfenidato, pemolina)

Effetti collaterali delle amine simpaticomimetiche:

- Dirette: Sappiamo che provocano vasocostrizione.. quindi dal p.to di vista caridiaco/vascolare-->Aritmie, Angina, Emorragie cerebrali. Sappiamo anche che hanno effetti eccitatori del SNC.. quindi:Ansia, insonnia, tremori. Controindicazioni: ipertensione (ovviamente xD), malattie coronariche, diabete, ipertiroidismo..

- Indirette: Hanno gli stessi effetti cardiaci/vascolari delle Dirette.. in più: Iperemia ( Aumento delflusso di sangue in un determinato distretto.. es: Iperemia congiuntivaleocchio rosso) eTachifilassi (Diminuzione drastica dell’effetto farmacologico per alcuni farmaci somministrati

ripetutamente a brevi intervalli.. Un esempio che non ha uso farmacologico può essere l’Istamina e

le istaminasi… :D Se si abusa di questi farmaci, si possono avere effetti psicostimolanti O_o xD

E dopo aver visto i simpaticomimetici facciamo gli ANTAGONISTI :D

Antagonisti α:

Storici: Fentolamina (α1 α2 competitivo)

Fenosibenzamina (α1>α2 non competitivo)

A



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Più selettivi: Prazosina (α1>>>>>>α2)

Terazosina (α1>>>>>>α2)

Yohimbina (α2 >>α1) Non esistono farmaci estremamente seletivi per α2

USI:

Ragioniamo…

- Stimolare α1 causa vasocostrizione, quindi ipertensione… Impedire la vasocostrizione (α1

Bloccanti) può essere usato come ANTIPERTENSIVO.

- Feocromocitoma è un tumore… posso usare Fenossibenzamina per compensare la carenza diAdrenalina secreta dalla midollare del surrene, dove generalmente si instaura la neoplasia..

- Iperplasia prostatica benigna Aumento del tono muscolare liscio della vescica e della prostataregolato da recettori α1-adrenergici. Uso Terazosina. In alternativa alla Terazosima (α1 inibitore)

posso usare la Finasteride, Inibitore della 5-α-Reduttasi, che tradforma il testosterone in

diidrosterone, responsabile dell’azione androgena a livello prostatico (quindi impedisce unaecccessivo aumento della muscolatura liscia). La Finasteride può anche essere usata per la LopecieAndrogenica (caduta dei capelli ormonaler xP).

Effetti collaterali:

Se si impedisce la vasocostrizione si può avere ipotensione.. di conseguenza il cuore fa più fatica a pompareil sangue.. quindi TACHICARDIA (si ha anche blocco del riflesso ortostatico causa α1 bloccanti)

I recettori alfa sappiamo che mediano l’eccitazione e la Veglia… di conseguenza uin blocco può causare

Depressione e Sedazione…

La Yohimbina causa al contrario ECCITAZIONE

Antagonisti β (quindi β-Bloccanti)

Sono molto importanti nelle funzioni cardiache. Generalmente hanno affinità variabile per β1 o β2.. ma nonsi hanno farmaci selettivi per β3.

Meno Selettivi: Propanololo (Non selettivo)

Timololo

Alprenololo (Agonista parziale)

Più Selettivi: Metoprololo (β1)

Atenololo (β1)

A noi interessano principalmente i β1 inibitori, perché sono quelli attivi sul cuore..

EFFETTI:

Ragioniamo.. Sappiamo che i recettori β1 sono attivi sul cuore e… Aumentano la frequenza, la contrattilità,

la secrezione di Renina… Quindi??Serviranno a :

Ridurre la OCntrattilità, la Frequenza, La conduzione, l’eccitabilità cardiaca. Riducono l’attivazione metabolica e il consumo dell’ossigeno Antianginosi (per riduzione del calibrocoronarico)



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Riducono la liberazione di Renina (coinvolta nel mantenimento della pressione arteriosa)..Quindi SonoAntiipertensivi. Hanno Proprietà anestetica locale (negli antiaritmici)

USI:

- Antianginosi

- Antipertensivi- Antiaritmici

- Glaucoma

Effetti COLLATERALI:

Sedazione, Neurodepressione, aumento della motilità intestinale (nausea, vomito)Bradicardia (riduzione della freq cardiaca sotto i 60 battiti per min)Insufficienza cardiaca (nel caso si usassero antagonisti puri… Ma quando mai!??!?) Broncocostrizione (se non cè selettività per β1, vengono bloccati anche i β2 quindi niente rilasciamento alivello bronchiale… quindi Broncocostrizione xP)

Ipoglicemia (perché!!?)

Usando AGONISTI PARZIALI, si hanno meno effetti collateraliAlcuni di questi farmaci sono :Pindololo, Acebutololo, penbutololo

Gli antagonisti β2 Selettivi non hanno interesse terapeutico… (per fortuna…)

GLAUCOMA:

Un aumento della pressione endoculare, causata da un ridotto drenaggio dell’UMOR acqueo, provoca una

compressione delle terminazioni nervose che possono portare a un danno, e infine alla cecità.Per FAVORIRE il drenaggio, il muscolo ciliare deve essere contratto.

Cosa posso usare?

Parasimpaticomimetici/colinomimetici Emulano l’acetilcolina.. sistema parasimpatico Contrazione

del muscolo ciliare

α Agonisti non selettivi Contrazione (aumento del drenaggio)

α2 Agonisti Selettivi Diminuzione della secrezione

β Bloccanti Diminuzione della secrezione

Diuretici osmotici/inibitori dell’anidrasi carbonica Diminuzione della Secrezione

Prostanoidi (derivati delle Prostaglandine) Aumento del drenaggio…

Forma farmaceutica:

Generalmente gocce, o dispositivi a Lento rilascio (Una sorta di pellicola da mettere nel sacco congiuntivale)

001.Farmacologia + Farmacoterapia - Sistema Nervoso Autonomo

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