STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE EVIDENZE PER LA SCELTA DI UN TRATTAMENTO APPROPRIATO DIFENDIAMO...

STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE EVIDENZE PER LA SCELTA DI UN TRATTAMENTO

APPROPRIATO

“DIFENDIAMO IL CUORE “

Montecatini Terme 26 gennaio 2008

Campagna Educazionale ANMCO TOSCANA

Dr. Botoni MarcoU.O. Cardiologia Ospedale SS Cosma e Damiano Pescia

ASL3 PT

2

Indice

Razionale della terapia con STATINE

Studi osservazionali

Studi controllati randomizzati

Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo

Quali sono i valori di colesterolo ottimali da raggiungere

Effetti collaterali della terapia precoce ed aggressiva con statine

Conclusioni

Colesterolemia e mortalità per CHD

Efficacia e benefici clinici negli studi di confronto tra statine e placebo

Studio Dimensione del campione

Follow-up

(anni)

C - LDL Riduzione dei decessi cardiaci

mmol/L basale Variazione (mmol/L

Variazione(%) e dell’IM (%)

4S 4444 5,4 4,9 1,7 -36 34

HPS 20536 4,9 3,4 1,0 -31 27

WOSCOP 6595 5,2 5,0 1,3 -26 29

CARE 4159 5,0 3,6 1,0 -28 24

LIPID 9014 6,1 3,9 0,9 -25 24

PROSPER 5804 3,2 3,8 1,0 -27 19

ASCOT-LLA 10305 3,3 3,4 1,0 -29 36

AFCAPS/TexCAPS

6605 5,1 3,9 1,0 -27 37

LIPS 1677 3,9 3,4 0,9 -27 31

ALERT 2102 3,9 4,1 1,0 -32 28

CARDS 2838 3,9 3,02 1,2 -32 34

4D 1255 3,9 3,23 0,9 -31 18

ASPEN 2410 4 2,92 2,1 -29 16

SPARCL 4731 4,9 3,43 1,5 -44 32

5

ACSACS……

ACSACS……

Primary Primary preventionprevention

•AFCAPS/AFCAPS/TexCAPS TexCAPS

•WOSCOPS WOSCOPS

•ASCOT-LLA ASCOT-LLA •CARDSCARDS

Primary Primary preventionprevention

•AFCAPS/AFCAPS/TexCAPS TexCAPS

•WOSCOPS WOSCOPS

•ASCOT-LLA ASCOT-LLA •CARDSCARDS

Secondary Secondary preventionprevention

•4S 4S >6 mo >6 mo

•CARECARE 3-20 mo 3-20 mo

•LIPIDLIPID 3-36 mo 3-36 mo •HPSHPS

Secondary Secondary preventionprevention

•4S 4S >6 mo >6 mo

•CARECARE 3-20 mo 3-20 mo

•LIPIDLIPID 3-36 mo 3-36 mo •HPSHPS

Treatment gapTreatment gap

Statins administration in ACS in the context of other primary and secondary prevention trials

Benefit gapBenefit gap: 1-2 yrs: 1-2 yrs

Pre-clinical CHDPre-clinical CHD Chronic CHDChronic CHD

6

Indice







Conclusioni

7

Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA

Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285:430-436; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105:1446-1452; Newby LK et al. JAMA. 2002;287:3087-3095; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357:1063-1068; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

1-anno OR 0.58,P<.000138†10,288OPUS-TIMI 16

30-giorni OR 0.49,P=.004

23†1616PRISM

90-giorni HR 1.08,mortalità 1-anno HR 0.99

47†12,365SYMPHONY & SYMPHONY II

6-mesi OR 0.48,P<.000118‡20,809PURSUIT/

GUSTO IIb

Durante ospedalizzazioneOR 0.87,P>.05

38†15,481*GRACE

Durante ospedalizzazione OR 0.23,P<.001

14.8†148,106*NRMI 4

28†

Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%)

1-anno OR 0.75,P=.00119,599

Swedish Register (RIKS-HIA)

Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzantePazienti (N)Studio

*Pazienti precedentemente non trattati con statine; †Solo terapia con statine; ‡qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio.

GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration.

8

GRACE “ Global Registry of Acute Coronary Events” (Fox KAA Goodman SG et al)

la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Eventi in-o

spedale

(%

)

IM dopo 24ore

Edemapolmonare

Shockcardiogenico

Arrestocardiaco

VT/VF Ictus Morte Morte,ictus oIM in ospedale

Outcome ospedalieri in relazione all'uso di statine di pazienti con SCA

Terapia con statine in corso e continuata Terapia iniziata in ospedaleNessun uso di statine Interruzione all'ammisione della statina precedente

Include 200 Ospedali in 28 diversi Paesi che arrulano N°> 10.000 pz.i/anno

Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866.

VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare

9

NRMI: National Registry of Myocardial Infarction: L'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera

Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

*P<.001 vs No/No pazienti.Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta.

Eventi clinici per uso di statina

0

5

10

15

20

25

30

Morte Scompensocardiaco

Rottura Shock VT/VF Reinfarto

Si/Si No/Si No/No Si/No

Eve

nti

cli

nic

i (%

)

* *

*

*

*

* *

**

**

* *

Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77%

300.823 pziContinuavano statine: SI/SIIniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO

10

Mortality with very early (<24 hrs) statin therapy in patients with ACS

HR 0.44 HR 0.44 (95% CI 0.1-0.64)(95% CI 0.1-0.64)

77

HR 0.16 HR 0.16 (95% CI 0.08-0.37)(95% CI 0.08-0.37)

(n=1426)(n=1426)

(n=6771)(n=6771)

Euro Heart Survey 2001-01 (8.197 patients)Euro Heart Survey 2001-01 (8.197 patients)

11

A total of 9 trials was included in the analysis, 2 randomized trials (n = 604) and 7 retrospective cohort studies (n = 4,751)

developed myonecrosis.196 of 2,149 patients (9%) in the statin-treated 455 of 2,602 (17.5%) in the control group (odds ratio 0.45, 95% confidence interval 0.33 to 0.62, p <0.01)

Conclusionroutine pretreatment with statins may decrease the risk of routine pretreatment with statins may decrease the risk of

postprocedure myonecrosis…..postprocedure myonecrosis…..the elective PCIsetting.

(Am J Cardiol 2007;100:770 –776)

13

Post-procedural 24-h percent increase from baseline of adhesion molecule levels

Protection From Procedural Myocardial Injury by Atorvastatin Is Associated With Lower Levels of Adhesion Molecules After Percutaneous Coronary

Intervention . Results From the ARMYDA-CAMs

Nero= placeboBianco=Atorvastatina

14

Riassunto

Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow-up

In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici

La terapia a base di statine prima della PCI migliora gli esiti clinici

Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866: Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.

15

Indice







Conclusioni

16

AVERT (N=341)AVERT (N=341)

I primi studi sulle statine escludevano i pazienti con SCA

4S4S(N=4444)(N=4444)

4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80:1130-1133.

LIPID (N=9014)LIPID (N=9014)

CARE (N=4159)CARE (N=4159)

1 2 3 4 5 6

Tempo dell'evento coronarico indice

Tempo dall'evento coronarico (mesi)

17

MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia a base di statina per i pazienti con SCA

4S4S(N=4444)(N=4444)

CARE (N=4159)CARE (N=4159)



MIRACL (N=3086)MIRACL (N=3086)

1 2 3 4 5 6



MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76. Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718.

18

3086 pazienti

24-96 ore (mediana 63 ore)

• Uomini e donne 18 anni

• UA o AMI

• TC 270 mg/dL

• Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate

Atorvastatina 80 mg(n=1538)

Placebo(n=1548)

16 settimane

MIRACL: “ effetti di atorvastatina nelle recidive ischemiche precoci nelle SCA “

Caratteristiche pazienti

Endpoint primario

Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

TC=colesterolo totale

morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero

19

MIRACL: In pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa

P=.048 RR: 0.84

20

15

10

5

0

Placebon=1548

Tempo dalla randomizzazione (settimane)

4 8 12 160

Inci

den

za t

ota

le(%

)

Atorvastatina(80 mg) n=1538

16% RRR nell'endpoint triplo combinato

Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

*End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo.

Occorrenza dell'endpoint primario combinato*

Tendenza favorevole

20

0

0.5

1

1.5

2

0 4 8 12 16

Tempo dalla randomizzazione (settimane)

Inci

den

za t

ota

le

(%)

Rischio relativo= 0.50

50%, p=0.045

Atorvastatina

Placebo 1.6%

0.8%

Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

MIRACL: ictus fatali e non fatali

Tendenza favorevole

21

Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA

4S4S(N=4444)(N=4444)

CARE (N=4159)CARE (N=4159)




1 2 3 4 5 6

Tempo all'evento coronarico indice


Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2.

PACT (N=3408)PACT (N=3408)

22

PACT: “the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial”

3408 pazienti

24 ore

• Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI

• Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato

Pravastatina 20 mg or 40 mg(n=1710)

Placebo(n=1698)

4 settimane


• Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione

Endpoint principale di efficacia

Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

23

0

5

10

15

20

Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

Placebon=1698

Pravastatina(40 mg)n=1710

Tempo dalla randomizzazione (giorni)

6.4% RRR in endpointcombinatoP=.48

Tas

so t

ota

le(%

)

Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte, STEMI, NSTEMI)

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

PACT: We conclude that 20 to 40 mg of pravastatin can be safely administered within 24 hours of the onset of symptoms of an acute coronary event, with a favorable but not significant trend in outcome at 30 days compared with placebo.

24

Non solo

la precocità del trattamento

Ma soprattutto

l’aggressività del trattamento

25

La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il trattamento moderato e intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA

4S4S(N=4444)(N=4444)

CARE (N=4159)CARE (N=4159)




1 2 3 4 5 6

Tempo all'evento coronarico indice


A to Z=Aggrastat to Zocor.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316.

PACT (N=3408)PACT (N=3408)

Phase Z of A to Z (N=4497)Phase Z of A to Z (N=4497)

26

4497 pazienti

• Uomini e donne 21-80 anni

• ACS, MI

• TC 250 mg/dL

• Rispondenti ai criteri stabilità

• Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci

Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio


• Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus


de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

Simvastatina40 mg

(n=2265)

Placebo(n=2232)

1 mese 4 mesi 24 mesi

Simvastatina80 mg

Simvastatina20 mg

27

A to Z:No difference was evident during the first 4 months between the groups for the primary end point (HR, 1.01; 95% CI, 0.83-1.25; P =.89), but from 4 months through the end of the study the primary end point was significantly reduced in the simvastatin only group (HR, 0.75; 95% CI, 0.60-0.95; P =.02).

Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

0

5

10

15

20

11% RRR inendpointcombinatoP=.02 HR 0.75

Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232

Simvastatina (40 mg > 80 mg)

n=2099

0 4 8 12 16 20 24Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Tas

so t

ota

le (

%)

Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus)

Tendenza favorevole

Sinva 40mgVs

placebo

28

Nonostante riduzioni simili nei livelli di LDL-C, solo Atorvastatina porta dei benefici clinici significativi . Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367

Riduzione degli eventi (%)

Tardivo‡

Precoce*

Tardivo

Precoce*

16 (P=.005)NA11 (NS)

18† 16* (P=.048)0*

0.73 (28)NA0.41 (15)

0.85 (33)1.63 (63)1.61 (62)

Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL)

416230864497N. di pazienti randomizzati

Atorva 80 mg vs prava 40 mgAtorva 80 mg vs placebo

Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mgTrattamento

PROVE ITMIRACLA to Z

NS=non significativa; NA=non applicabile.*Misurata 120 giorni dopo la randomizzazione.†Misurata 90 giorni dopo la randomizzazione.‡Misurata al completamento del trial —24 mesi per A to Z e PROVE IT.mmol/L = mg/dL .0259

29

I livelli elevati di CRP rappresentano un predittore di rischio indipendente di eventi coronarici avversi maggiori e di morte in pazienti con SCA

*Morte, MI non fatale, e rivascolarizzazione di vasi target 1st terzile=CRP <0.25 mg/dL; 2nd/3rd terzili=CRP 0.25 mg/dL.†per pazienti con CRP >10 mg/L confrontati con pazienti con CRP 10 mg/dL.

Adapted from Goldstein JA et al. Am J Cardiol. 2005;96:56-60; Mueller C et al. Circulation. 2002;105:1412-1415.

Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno

Sopravvivenza totale secondo i livelli di CRP al momento dell'accettazione

.7

.8

.9

1.0

0 10 20 30 40 50 60

Sopravvivenza (mesi)

So

pra

vviv

en

za t

ota

le CRP <3 mg/L (n=412)

CRP 3-10 mg/L (n=362)

CRP >10 mg/L (n=268)

P<.0001 by log rank†

CRP terzili

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Ev

en

ti a

vv

ers

i c

oro

na

ric

i m

ag

gio

ri(%

)

nessuno 1 molteplici

1st2nd/3rd

Lesioni complesse

30

Atorvastatina produce una riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti con SCA

383417Differenza CRP (%)

Riduzione degli eventi(%)

tardivo‡

precoce*

tardivo

precoce*

16NA11 (NS)

18†16*0*

0.73 (28)NA0.41 (15)

0.85 (33)1.63 (63)1.61 (62)

Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL)

416230864497N. di pazienti randomizzati

Atorva 80 mg vs prava 40 mgAtorva 80 mg vs placebo

Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mgtrattamento

PROVE ITMIRACLA to Z

*misurato dopo 120 giorni dalla randomizzazione.†misurato dopo 90 giorni dalla randomizzazione.‡misurato a completamento del trial —24 mesi per A to Z e PROVE IT.mmol/L = mg/dL x .0259

Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.

31

Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi “ aggressiva “ con Atorvastatina 80mg con quella moderata con Pravastatina 40mg in SCA

4S4S(N=4444)(N=4444)

CARE (N=4159)CARE (N=4159)




1 2 3 4 5 6



PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

PROVE IT (N=4162)PROVE IT (N=4162)

Phase Z of A to Z (N=4497)Phase Z of A to Z (N=4497)

PACT (N=3408)PACT (N=3408)

32

4162 pazienti

• Uomini e donne 18 anni

• Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio

• TC 240 mg/dL

• Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato

Atorvastatina 80 mg(n=2099)

Pravastatina 40 mg(n=2063)

18-36 mesi

PROVE IT: disegno dello studio


• Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus


Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

10 giorni

33

16% RRR in endpointcombinatoP=.005

PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina

Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

Occorrenza di endpoint principali combinati(morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus)

Follow-up (mesi)

Pravastatina (40 mg)n=2063

Atorvastatina (80 mg)n=2099

Mo

rte

o e

ven

ti c

ard

iova

sco

lari

mag

gio

ri (

%)

0 24 302721963 181512

0

5

10

15

20

25

30

34

PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA

Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

Mese 6 fino a fine dello studioRandomizzazione a 30 giorni

Giorni successivi alla randomizzazione

Pa

zie

nti

(%

)

100 5 15 20 3025

2

1

0

3P=.046

28% RRR endpointtriplo combinato

28% RRR endpointtriplo combinato

Occorrenza di endpoint triplo combinato(morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente)

Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg

n=2063

n=2099

6 12 18 24

PP=.003=.003

Mesi successivi alla randomizzazione

Pa

tie

nts

(%

)

0

2

4

6

8

10

12

n=1752

n=1812

4

5

35

PROVE IT sottoanalisi: andamento verso un tasso inferiore dell'endpoint primario combinato* con una maggiore riduzione dell'LDL-C

*Morte, MI, ictus, UA che richiede ricovero, e rivascolarizzazioneAdapted from Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.

Hazard ratio dell'endpoint primario rispetto a LDL-C

durante 4 mesi

>80-100(n=256)

>60-80(n=576)

>40-60(n=631)

40(n=193)

LDL-C (mg/dL) raggiunto

26.1

22.220.4 20.4

LD

L-C

(m

g/d

L)

rag

giu

nto

Più basso Più alto

≤40 (n=193)

>40–60 (n=631)

>60–80 (n=576)

>80–100 (n=256)

Hazard ratio

Referent

0.80 (0.59, 1.07)

0.67 (0.50, 0.92)

0.61 (0.40, 0.91)

0 1 2

Incidenza dell'endpoint primario combinato rispetto a LDL-C durante 4 mesi

0

5

10

15

20

25

30

Pa

zie

nti

(%

)

36

IM r

ico

rren

te o

mo

rte

coro

nar

ica

(%)

PROVE IT sottoanalisi: i pazienti con livelli più bassi di LDL-C e CRP hanno meno eventi ricorrenti

Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

Follow-up (anni)0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

0.00

0.04

0.02

0.06

0.08

0.10

LDL-C <70 mg/dL, CRP >2 mg/L

LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L

LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L

LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L

LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L

37

PROVE IT: Maggiore riduzione di colesterolo LDL con terapia intensiva

Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

100

LD

L-C

(m

g/d

L) 80

60

40

20

0

Baseline 30 Giorni 4 Mesi 8 Mesi 16 Mesi Finale

Pravastatina (40 mg)n=2063

Atorvastatina (80 mg)n=2099

120

Tempo della visita

Livelli mediani di LDL-C durante lo studio

21%

49%

38

PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina

Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.

Pravastatina 40 mgAtorvastatina 80 mg

1

10

100 C

RP

med

ian

a (m

g/L

)

Randomizzazione 120 giorni30 giorni

2.1 mg/L

1.3 mg/L

Fine dello studio

P<.001

(n=1453) (n=1432)

39

Metanalisi di 13 Trials ( A-Z, PROVE-IT, MIRACL, PACT) 17963 pazienti conclude:

L’inizio precoce della terapia con statine è sicuro e con impatto positivo sulla prognosi con effetti benefici sulla mortalità ed eventi cardiovascolari in 2 anni di followup(HR0.81,95%CI,p<0.00)

Efficacia sulla sopravvivenza si ottiene dopo 4 mesi di trattamento e la significatività statistica aumenta fino a 12 mesi

40

Indice

Raziomnale della terapia con STATINE






Conclusioni

41

Questi effetti benefici e rapidi ottenuti con le statine nella fase acuta delle sindromi coronariche come possono essere spiegati?

e soprattutto

quanto dipendano dalle statine e quanto dalla marcata riduzione della colesterolemia

Interrogativo???

42Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido)

EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato)

Effetti delle statine

Fisiopatologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA

Disfunzione/attivazione endoteliale

Coagulazione/attivazione piastrine

inibitorioinibitorio

inibitorio

inibitorio

Infiammazione/attivazione immunologica

Statine

FegatoFegatoSintesi Sintesi

colesterolo colesterolo epaticoepatico

Rottura della placca/occlusione trombotica

Placca aterosclerotica ricca di lipidi

trombotrombo

Nucleo lipidicoNucleo lipidico

Statine

inibitorio

43

Proposed Vasculoprotective Effects of Statins in the Vascular Endothelium

NO=nitric oxide; MMPs=matrix metalloproteinases.Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.

Endothelial function

NO bioactivity

Endothelin

Endothelialprogenitor cells

Macrophages

Inflammation

Immunomodulation

Immune injury

Coagulation

Plateletactivation

Thrombogenicity

Proliferation

LDL-C

HDL-C

Triglycerides (TG)

Plaque progression

MMPs

Collagen

Plaque stability

AT1 receptor

Antioxidant effect

Free radicals

44

Riduzioni precoci (dopo 30 giorni) e significative nella CRP con Atorvastatina dopo SCA

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Ch

an

ge

in

CR

P (

%)

dimissioni 1 meseP<.0001 P<.0001

-62%

-30%

-11%

-84%

Atorvastatina (40 mg) Placebo(n=44) (n=46)

Atorvastatin has an important acute anti-inflammatory effect in patients with acute coronary syndrome: results of a randomized, double-blind,

placebo-controlled study.Macin SM et al. Am Heart J. 2005;149:451-457.

45

Baseline 1 anno 2 anni

p<0.022p<0.001

vari

azi

on

e (

%)

Atorvastatina

Simvastatina

Atherosclerosis 2002;165:361

-2.0

1.0

-3.0

-4.0

-5.O

0

Studio ASAP: effetto di Simvastatina 40 mg vs Atorvastatina 80 mg su CRP

46

PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina

Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.

Pravastatina 40 mgAtorvastatina 80 mg

1

10

100 C

RP

med

ian

a (m

g/L

)

Randomizzazione 120 giorni30 giorni

2.1 mg/L

1.3 mg/L

Fine dello studio

P<.001

(n=1453) (n=1432)

47

La terapia con statina riduce significativamente la mortalità a 1 anno in pazienti con livelli alti di CRP

P-trend=.001

Relation of C-reactive protein and one-year survival after acute myocardial infarction with versus without statin therapy.

Kinjo K et al. Am J Cardiol. 2005;96:617-621.

48

Questi effetti benefici e rapidi dell’utilizzo delle statine nella fase acuta delle sindromi coronariche come possono essere spiegati?

e soprattutto

quanto dipendano dalle statine e quanto dalla marcata riduzione della colesterolemia

Interrogativo???

49

Rosuvastatin 40 mg (n=349 evaluated serial IVUS examinations)

Patients

CAD, undergoing coronary angiography

Target coronary artery: ≤50% reduction in lumen diameter of

≥40 mm segment

No cholesterol entry criteria

≥18 years

Visit:Week:

Lipids LipidsTolerability

IVUSLipids

Tolerability

LipidsTolerability

TolerabilityTolerability Tolerability

1–6

20

313

426

539

652

765

878

991

10104

Eligibilityassessment

CAD=coronary artery disease; PCI=percutaneous coronary intervention; IVUS=intravascular ultrasound

IVUS

ASTEROID –study design

50

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30LDL-C HDL-C TC LDL-C/HDL-C

Mean

ch

an

ge f

rom

base

line (

%)

* p<0.001 ROSUVASTATINA 40mg

- 53% (60mg/dl)

15%

- 34%

*

*

*

- 59%*

Percentage change in LDL-C, HDL-C, TC & LDL-C/HDL-C ratio

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

51

PROGRESSIONE ATERSCLEROSI ( ASTEROID , JAMA 2006)

Rosuva 40 mgRosuva 40 mgRosuva 40 mgRosuva 40 mg

130130130130

60606060

LDLLDLLDLLDL

Volume ateromaVolume ateromaVolume ateromaVolume ateroma

15

10

5

0

5

10

15

15

10

5

0

5

10

15

---

---

- 8.5%- 8.5%

mediamediatotaletotalemediamediatotaletotale

stenosicritiche stenosicritiche

- 6.7%- 6.7%HDLHDLHDLHDL

43434343

49494949

risultati a 2 annirisultati a 2 annirisultati a 2 annirisultati a 2 anni

52

Studio REVERSAL: cambiamento percentuale nel volume totale dell'ateroma

Progressione aterosclerotica significativa dalla baseline

Nessun cambiamento significativo dalla baseline;

la progressione aterosclerotica è stata bloccata

P = 0.022.7*

Pravastatina 40mg(n = 249)

-0.4†

Atorvastatina 80mg(n = 253)V

aria

zio

ni

nel

vo

lum

e d

ell'a

tero

ma

(%)

-1

0

1

2

3

*Progressione vs baseline (P = 0.001).†Nessun cambiamento vs baseline (P = 0.98).

Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080

baseline LDL 150 mg/dl.

At 18 months

Pravastatin LDL 110 mg/dl

AtorvastatinLDL 79 mg/dl

53

.

Low-density lipoprotein-dependent and -independent effects of cholesterol-lowering therapies on C-reactive protein: a meta-analysis. Kinlay S. J Am Coll Cardiol. 2007 May 22;49(20):2003-9.

Pleiotropic Effects of Statins: Benefit Beyond Cholesterol Reduction? A Meta-Regression Analysis Jennifer G. et all.J Am Coll Cardiol, 2005; 46:1855-1862

Effetti pleiotropici delle statine ???

54

Indice







Conclusioni

55

Quanto ridurre la colesterolemia?

Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal.

O'Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R.

The normal low-density lipoprotein (LDL) cholesterol range is 50 to 70 mg/dl for native hunter-gatherers, healthy human neonates, free-living primates, and other wild mammals (all of whom do not develop atherosclerosis).

Ipobetalipoproteimemia eterozigote (LDL-C 30mg/dlMallory MJ, Kane JP. Disorders involving deficiences of lipoproteins tht contain B lipoproteinLiporoteins in health and disease. NY: Oxford University press 1999:863-77J Am Coll Cardiol. 2004 Jun 2;43(11):2142-6

57

Relationship of Baseline Serum Cholesterol Levels in 3 Large Cohorts of Younger Men to Long-term Coronary,

Cardiovascular, and All-Cause Mortality and to Longevity Jeremiah Stamler, MD; Martha L. Daviglus, MD, PhD; Daniel B. Garside, MA; Alan R.

Dyer, PhD; Philip Greenland, MD; James D. Neaton, PhD JAMA. 2000;284:311-318.

Men with favorable baseline serum cholesterol levels favorable levels (TC<200 mg/dL [<5.17 mmol/L]),

had an estimated greater life expectancy of 3.8 to 8.7 years.

Valori bassi di colesterolemia e Longevità

58

Indice

Impatto socio-economico della malattia







Conclusioni

Quali le conseguenze di una terapia ipocoleterolemizzante così intensa??

1. Effetti collaterali delle statine.

2. Conseguenze dell’abbassamento marcato della colesterolemia.

60

Meta-analysis of drug-induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy.

Clin Ther. 2007 Feb;29(2):253-60. Silva M, Matthews ML, Jarvis C, Nolan NM, Belliveau P, Malloy M, Gandhi P.

RESULTS: Four trials were included in the analysis.Together, they included 27,548 patients with ACS or stable CAD followed for a mean of 3.4 years, representing 108,049 patient-years of clinical-trial experience. Intensive-dose therapy with atorvastatin or simvastatin 80 mg was associated with a significant increase in the risk for any adverse event (odds ratio [OR] = 1.44; 95% CI, 1.33-1.55; P < 0.001) Intensive-dose therapy also was associated with an increased risk for abnormalities on liver function testing (OR = 4.48; 95% Cl, 3.27-6.16; P < 0.001) and elevations in CK (OR = 9.97; 95% CI, 1.28-77.92; P = 0.028).

creatine kinase (CK) >or= 10 times the upper limit of normal (ULN), elevations in alanine or aspartate aminotransferase >or=3 times the ULN,

61

Riassunto della sicurezza di PROVE IT, MIRACL, e A to Z

simvastatina sola 0.4

PLA + simvastatina 0.04

P=.02atorvastatina 0.0

PLA 0.0

NR

Miopatia (%)

Livelli di creatinina chinasi (CK) 10 ULN

simvastatina solo 0.0


atorvastatina 0.0

PLA 0.0

atorvastatina 0.0

pravastatina 0.0

Rabdomiolisi (%)

livelli CK >10,000 unità/L

simvastatin sola 1.8


P=.49atorvastatina 0.7

PLA 0.3

atorvastatina 3.3

pravastatina 2.7

P=.23

Interruzione dello studio per effetti collaterali legati alla muscolatura(%)

simvastatin solo 0.9


P=.05

atorvastatina 2.5

PLA 0.6

P<.001

atorvastatina 3.3

pravastatina 1.1

P=.11

Aumento AST o ALT >3 ULN (%)

A to ZMIRACL*PROVE IT

*Nello studio MIRACL non si sono verificati effetti avversi gravi con frequenza >1% in nessuno dei gruppi di trattamento. NR=non riportati; PLA=placebo.

Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504;

62

These findings suggest that drug- and dose-specific effects are more important determinants of liver and muscle toxicity than

magnitude of LDL-C lowering..

Effect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer: insights from large randomized statin trials. J Am Coll Cardiol. 2007 Jul 31;50(5):409-18. Alsheikh-Ali AA

63

Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti e eventi avversi con Atorvastatina 80 mg

CK=creatinina chinasi; ULN=limite superiore dell'intervallo di normalità; LFT=test di funzionalità epatica.

Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto

Effetti collaterali epatici

.982.63.23.03.2ALT >3 ULN

.831.62.42.62.0Interruzione del farmaco a causa di LFT

.4500.300CK >10 ULN

.181.01.90.72.3CK >3 ULN

.6400.60.60.4Miosite

5.7

40n=193

6.2

>40–60n=631

.754.36.4Mialgia

Effetti collaterali muscolari

P Trend>60–80n=576

>80–100n=256Misure di sicurezza

Nessun caso di rabdomiolisi riportato

Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.

64

Statins and Cancer Risk A Meta-analysis Krista M. Dale, PharmD; Craig I. Coleman, PharmD; Nickole N. Henyan, PharmD; Jeffrey Kluger

, MD; C. Michael White, PharmD JAMA. 2006;295:74-80.

Twenty-seven of the 8943 articles (n = 86936

participants) initially identified met the inclusion criteria,

reporting 26 randomized controlled trials of statins, with a mean duration of follow-up of at least 1 year

Conclusions Conclusions Statins have a Statins have a neutral effect on neutral effect on cancer andcancer and cancer cancer death risk in death risk in randomized randomized controlled trialscontrolled trials.

65

Long-Term Follow-up of the West of Scotland Coronary Prevention StudyIan Ford, Ph.D., Heather Murray, M.Sc., Chris J. Packard, D.Sc., James Shepherd, M.D., Peter W. Macfarlane, D.Sc.,

Stuart M. Cobbe, M.D., for the West of Scotland Coronary Prevention Study GroupNEJM 2007, 357: 1477-86

66

Effetti diretti della riduzione della colesterolemia e cancroEffect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer: insights from large

randomized statin trials. Alsheikh-Ali AA J Am Coll Cardiol. 2007 Jul 31;50(5):409-18.

Il rischio di cancro è inversamente proporzionale all’abbasamento dei valori di colesterolo LDL raggiunti

67

Impact of statins on risk of stroke: a meta-analysis.Henyan NN, Riche DM, East HE, Gann PN.

Ann Pharmacother. 2007 Dec;41(12):1937-45

26 trials (N = 100,560)

OBJECTIVE: To perform a meta-analysis of randomized controlled trials to assess the effect of statin therapy on all cerebrovascular events (CVEs), ischemic stroke, and hemorrhagic stroke.

CONCLUSIONS: Statin therapy significantly reduces risk of developing all CVEs and ischemic stroke; however, it is associated with a nonsignificant increase in risk of hemorrhagic stroke.

RISCHIO DI STROKE EMORRAGICO

68

Indice







Conclusioni

69

For UA/NSTEMI patients with elevated LDL-C (greater than or equal to 100 mg per dL), cholesterol-lowering therapy should be initiated or intensified to achieve an LDL-C of less than 100 mg per dL. (Level of Evidence: A)

Further titration to less than 70 mg per dL is reasonable. (Class IIa, Level of Evidence: A)

GUIDELINES UNSTABLE ANGINA NON ST ELEVATION MYCARDIAL INFARCTION

70

ESC Guideline STEMIVan de Werf F et al. Eur Heart J. 2003;24:28-66

LDL-C <115 mg/dL (2.97 mmol/L)

TC <190 mg/dL (4.9 mmol/L)

Inizio statina se dopo variazioni dieta LDL-C rimane 115 mg/dL e/o TC 190 mg/dL

GUIDELINES ST ELEVATION MYCARDIAL INFARCTION

The effects after withdrawal of simvastatin on brachial artery endothelial function in patient with coronary heart disease or risk factors

Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2007 Jun;35(6):531-5. Chen H, et all.

11,5

4,8

0

2

4

6

8

10

12

basale 1 Week

FMDendothelial-dependent vasodilation

Conclusioni: Dopo una settimana dalla sospensione della terapia con Sinvastatina si riscontra determina una riduzione della funzione endoteliale dell’arteria brachiale e soppressione della produzione di NO indipendenti dall’effetto ipolipemizzante

Changes of plasma inflammatory markers after withdrawal of statin therapy in patients with hyperlipidemia.

Clin Chim Acta. 2006 Apr;366(1-2):269-73. Li JJ, Li YS, Chu JM, Zhang CY, Wang Y, Huang Y, Chen J, Yuan JQ, Huang YL.

0,2

0,27 0,3

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

basale after3day

after 7day

PCR

6,7 7,7 8,7

0

2

4

6

8

10

basale after3day

after 7day

IL6

P<0,05

the TC and LDL-cholesterol did not change during the 7-day period after withdrawal of pravastatin therapy

Early Withdrawal of Statin Therapy in Patients With Non–ST-Segment Elevation Myocardial Infarction

Withdrawal of statin therapy in the first 24 hours of hospitalization for non–ST-segment elevation myocardial infarction is associated with worse hospital outcomes.

Frederick A. Spencer..for the National Registry of Myocardial Infarction Investigators Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168.

STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE EVIDENZE PER LA SCELTA DI UN TRATTAMENTO APPROPRIATO DIFENDIAMO...

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