1

11

COLESTEROLO E DISLIPIDEMIECOLESTEROLO E DISLIPIDEMIE

������������� ���� � ����

22

LIP

IDI

LIP

IDI

(da

unit

(da

unit àà

acet

iche

)ac

etic

he)

RamificatiRamificati

LineariLineari

Steroidi Steroidi

TerpeniTerpenin = dispari n = dispari

Alcoli grassiAlcoli grassin = parin = pari

Acidi grassiAcidi grassin = pari n = pari

CereCere

SfingomielineSfingomieline((FosfatidilsfingosidiFosfatidilsfingosidi))

TrigliceridiTrigliceridi

FosfatidiFosfatidi((FosfolipidiFosfolipidi) )

UnitUnitààisoprenicaisoprenica

CC

CCRR

2

33

BIOGENESI DEL COLESTEROLOBIOGENESI DEL COLESTEROLOAA-- FORMAZIONE DELL'UNITA' BASE ISOPRENICA FORMAZIONE DELL'UNITA' BASE ISOPRENICA

Ac CoA CoA SH

2 ATP 2 ADP

CH3COCH2CO S CoA

((acetoacetilacetoacetil--CoACoA))

H2CC

CH2O P P

CH3

CH2

((isopentenilpirofosfatoisopentenilpirofosfato))

CH3CO CoA

((acetilacetil--CoACoA))

H3

H2H2

OH

CC

C

C

COOH CO S CoA

(3(3--idrossiidrossi--33--metilglutarilmetilglutaril--CoA)CoA)

NADPH + H+ NADP

((emitioacetaleemitioacetale dell'acido dell'acido mevalonicomevalonico))

H3

H2H2

OH

CC

C

C

COOH CHS CoA

OH

NADPH + H+ NADP

(acido (acido mevalonicomevalonico))

H3

H2H2

OH

CC

C

C

COOH CH2OH

O O

(acido 5(acido 5--pirofosfomevalonico)pirofosfomevalonico)

H3

H2H2

OH

CC

C

C

COOH CH2O P O P

OH OHOH

ATP

ADP + H3PO4 + CO2

CH2OCHCCH3

CH3

((dimetilallilpirofosfatodimetilallilpirofosfato))

P P

CoA SHAc CoA(H2O)

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44

B B -- FORMAZIONE DELLO SQUALENE (TRITERPENE) PER FORMAZIONE DELLO SQUALENE (TRITERPENE) PER CONDENSAZIONE DI SEI UNITA' ISOPRENICHE CONDENSAZIONE DI SEI UNITA' ISOPRENICHE

+CH3

CH2

CH2OPP

CH2CH2OPP

CH3 CH3

CH3

CH2

CH2OPP

CH2

CH3 CH3

CH3

CH2OPP

((geranilpirosfatogeranilpirosfato))

CH3

CH3

CH3CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

((transtrans--squalenesqualene))

PP

CH3 CH 2OPP

CH3 CH3

((farnesilpirofosfatofarnesilpirofosfato))

CH3

������������� ���� � ����

NADPH + H+ NADP

farnesilpirofosfatofarnesilpirofosfato

3

55

CC-- FORMAZIONE DEL COLESTEROLO FORMAZIONE DEL COLESTEROLO

((transtrans--squalenesqualene))

CH3

CH3

CH3CH3

CH3

CH3

CH3

CH3+H

CH3

OCH3

CH3CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

((squalenesqualene-- epossidoepossido))

((lanosterololanosterolo))

CH3

CH3

HO

CH3

CH3

CH3

H

CH3 CH3H

CH3

CH3

H

H

HO

CH3

H CH3

H

CH3

CH3

+

CH3

CH3

CH3

HO

CH3

CH3

HH

HCH3

CH3

CH3

(colesterolo)(colesterolo)

H

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CATABOLISMO DEL COLESTEROLOCATABOLISMO DEL COLESTEROLO

ColesteroloColesterolo

HOHO

HH

CHCH33

HH HH

CHCH33

33ββββββββ,7,7αααααααα−−−−−−−−diidrossidiidrossi--55--colestenecolestene

HOHO

HH

CHCH33

HH HH

CHCH33

OHOH

Nel fegatoNel fegato

33αααααααα,7,7αααααααα,12,12αααααααα--TriidrossiTriidrossi--55ββββββββ−−−−−−−−colestanocolestano

HOHO

HH

CHCH33

HH HH

CHCH33

OHOH

OHOH

HH

Acido colicoAcido colico

HOHO

HH

CHCH33

HH HH

CHCH33

OHOH

OHOH

COOHCOOH

HHHOHO

HH

CHCH33

HH HH

CHCH33

OHOH

COOHCOOH

Acido Acido chenodesossicolicochenodesossicolicoHH

HOHO

HH

CHCH33

HH HH

CHCH33

COOHCOOH

Acido Acido litocolicolitocolico

HH

HOHO

HH

CHCH 33

HH HH

CHCH33

OHOH

COOHCOOH

Acido Acido desossicolicodesossicolico

Nell’intestinoNell’intestino

HHHOHO

HH

CHCH33

HH HH

CHCH33

OHOH

OHOH

CC RR

OO

Acido Acido taurocolicotaurocolico R= NHCHR= NHCH22CHCH22SOSO33HHAcido Acido glicocolicoglicocolico R= NHCHR= NHCH22COOHCOOH

HH

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4

77

DISLIPIDEMIEDISLIPIDEMIE

Alterazioni quali/quantitative dei lipidiAlterazioni quali/quantitative dei lipidi

(colesterolo, (colesterolo, trigliceriditrigliceridi))

correlate al rischio cardiovascolarecorrelate al rischio cardiovascolare

Generalmente Generalmente asintomaticheasintomatiche

������������� ���� � ����

88

Malattia delle pareti arteriose: ispessimento dello strato interno, restringimento del vaso e ridotto flusso sanguigno, conseguenti alla formazione di placche costituite da

��LipopoteineLipopoteine a bassa densità (LDL)a bassa densità (LDL)

��Cellule muscolari necroticheCellule muscolari necrotiche

��Tessuto fibrosoTessuto fibroso

��Aggregati di piastrineAggregati di piastrine

��ColesteroloColesterolo

��Calcio (talvolta)Calcio (talvolta)

Le placche si riscontrano soprattutto in persone con elevata concentrazione di colesterolo nel sangue

ATEROSCLEROSI

5

99

Le lipoproteine sono particelle globulari, caratterizzate da un nucleo che contiene lipidi non polari (esteri del colesterolo e trigliceridi in proporzioni diverse) e un involucro esterno di fosfolipidi, colesterolo libero e apoproteine

Il colesterolo e i trigliceridi sono trasportati nel plasma sotto forma di lipoproteine.

Le Le lipoproteinelipoproteine si dividono in diverse classisi dividono in diverse classi a seconda della a seconda della dimensione, della densità, del rapporto tra dimensione, della densità, del rapporto tra trigliceriditrigliceridi ed esteri del ed esteri del colesterolo nel nucleo e della natura delle colesterolo nel nucleo e della natura delle apoproteineapoproteine situate in situate in superficie.superficie.

ChilomChilom..

VLDLVLDL

LDLLDL

HDLHDL

ProteineProteine

1%1%

10%10%

25% 25% (di cui 98% (di cui 98% ApoBApoB))

50%50%(di cui 90% (di cui 90% ApoAApoA))

TriglicTriglic..

90%90%

65%65%

10%10%

2%2%

ColestColest..

6%6%

13%13%

43%43%

18%18%

FosfolipidiFosfolipidi

3%3%

12%12%

22%22%

30%30%

������������� ���� � ����

6

1111

MECCANISMI ENDOGENI ED ESOGENI DI TRASPORTO E DI MECCANISMI ENDOGENI ED ESOGENI DI TRASPORTO E DI METABOLISMO DEI LIPIDIMETABOLISMO DEI LIPIDI

Rischio di sviluppare la malattia correlato alla Rischio di sviluppare la malattia correlato alla percentuale dei diversi tipi di percentuale dei diversi tipi di lipoproteinelipoproteine�� HDLHDL (HHigh DDensity LLipoprotein): effetto protettivo nei

confronti della malattia arteriosa

�� LDLLDL (LLow DDensity LLipoprotein) e VLDLVLDL (VVery LDLLDL): aumenta il rischio di sviluppo della malattia

Le iperlipidemie (da difetti metabolici congeniti) provocano livelli abnormemente elevati di LDL nel sangue; predisposizione alla malattia cardiaca e all’ictus sin da età precoce.

Fattori di rischioFumo di sigaretta, ipertensione, obesità, inattività fisica, diabete mellito, ereditarietà, ansia, ecc.

Fattori di rischioFattori di rischioFumo di sigaretta, ipertensione, obesità, inattività fisica, diabete mellito, ereditarietà, ansia, ecc.

Gli uomini colpiti sei volte più delle donne (protette in età fertile dagli estrogeni)

7

1313

DISLIPIDEMIE: STRATEGIE TERAPEUTICHEDISLIPIDEMIE: STRATEGIE TERAPEUTICHE

-- DietaDieta

-- Eliminazione dei fattori aggravanti Eliminazione dei fattori aggravanti L’L’iperlipoproteinemiaiperlipoproteinemia può essere aggravata da altre condizioni patologiche può essere aggravata da altre condizioni patologiche

(ad es. diabete mellito, alcoolismo, ipotiroidismo). E’ necessar(ad es. diabete mellito, alcoolismo, ipotiroidismo). E’ necessario ridurre tutti io ridurre tutti

i fattori di rischio che potrebbero accelerare il processo i fattori di rischio che potrebbero accelerare il processo ateroscleroticoaterosclerotico

(ipertensione, iperglicemia, etc.)(ipertensione, iperglicemia, etc.)

-- Terapia Terapia farmacologicafarmacologica•• FibratiFibrati

•• StatineStatine

•• Sequestranti gli acidi biliari Sequestranti gli acidi biliari

•• Altri farmaciAltri farmaci

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VLDL

LDL

HDL

TGL

CHL

Attività lipoproteinlipasi

Sintesi CHL

Sequestro ac.biliari

Concentrazioneplasmatica

STA

TIN

EST

AT

INE

RE

SIN

ER

ESI

NE

FIB

RA

TI

FIB

RA

TI

������������� ���� � ����

8

Squalene

Squalenesintetasi

LanosteroloSqualene

ciclasiEsteri del

colesterolo Colesterolo

Lanosterolo14 αααα-demetilasi

Acetil - CoA

Farnesilpirofosfato

GeranilpirofosfatoIsopentenilpirofosfato

(unità isoprenica) Mevalonato

Acetoacetil -CoA

HMG-CoAreduttasi

HMG-CoAββββ-idrossi-ββββ-metilglutaril-CoA

Squaleneepossidasi

Squalene2-3 epossido

LCAT

BIOGENESI DEL COLESTEROLOBIOGENESI DEL COLESTEROLO

������������� ���� � ����

1616

MEVASTATINAMEVASTATINA

LOVASTATINALOVASTATINASIMVASTATINASIMVASTATINA

PRAVASTATINAPRAVASTATINA

FLUVASTATINAFLUVASTATINA

ATORVASTATINAATORVASTATINA

CERIVASTATINACERIVASTATINA

Acetil - CoA Acetoacetil - CoA ββββ-idrossi-ββββ-metilglutaril-CoA(HMG-CoA)

Isopentenilpirofosfato(unità isoprenica) Mevalonato

FamesilpirofosfatoGeranilpirofosfato Squalene Lanosterolo

ZimosteroloLanosteroloColesteroloColesterolo

Colesteroloesterificato

Colesteroloesterificato

HMG-CoAreduttasi

ββββ-idrossi-ββββ-metilglutaril CoA(HMG-CoA)

Mevalonato HMG-CoAreduttasi

InibitoriInibitoriInibitori

IPOCOLESTEROLEMICIIPOCOLESTEROLEMICIStatine: inibitori della HMG Statine: inibitori della HMG CoACoA--ReduttasiReduttasi

SCoASCoA

COOHCOOHHOHO

HH33CC

OOHMG HMG CoACoA

CHCH22OHOH

COOHCOOHHOHO

HH33CC

Acido Acido mevalonicomevalonico

2 NADPH + 2H2 NADPH + 2H++ 2 2 NADPNADP++

HMG HMG CoACoA--ReduttasiReduttasi

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9

Cervasta, LipobayStativa

(ritirati dal commercio)

Cervasta, LipobayStativa

(ritirati dal commercio)

CERIVASTATINACERIVASTATINA

OH

COONaHO

N

CH 3

CH 3

OH3C

F

CH3

H 3C

Lipitor, TorvastTotalip, XaratorLipitor, TorvastTotalip, Xarator

ATORVASTATINAATORVASTATINA

N

F

N

O

CH3

CH3

OH

COONaHO

H

Lescol, LipaxanPrimesinLescol, LipaxanPrimesin

FLUVASTATINAFLUVASTATINA

N

HOHOCOONaCOONa

OHOH

F

CH(CH3)2

OO

HO

O

OOHOHO

CH3

CHCH33H3C

HH33CC

SIMVASTATINASIMVASTATINA

Liponorm, Medipo,Sinvacor, Sivastin, Zocor

Liponorm, Medipo,Sinvacor, Sivastin, Zocor

MEVASTATINAMEVASTATINAOO

CH3

OO

HO

O

HH

HOHO

H3C

OO OO

OO

HO

O

HH

HOHO

CH3

H3C

HH33CC

LOVASTATINALOVASTATINA

OHOH

COONaCOONa

HO

O

HH

HOHO

HOHO

H3C CH3

Aplactin, Prasterol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin

Aplactin, Prasterol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin

PRAVASTATINAPRAVASTATINA

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1818

MECCANISMO DI AZIONE DELLA MEVASTATINA E DELLA MECCANISMO DI AZIONE DELLA MEVASTATINA E DELLA LOVASTATINALOVASTATINA

10

La storia delle statine inizia nel 1976,La storia delle statine inizia nel 1976, quando furono riportate la quando furono riportate la struttura e l’attività biologica della (struttura e l’attività biologica della (compactinacompactina) ) mevastatinamevastatina, , metabolitametabolita isolato da colture di isolato da colture di PenicillumPenicillum.. Nel 1988 fu descritto un più Nel 1988 fu descritto un più potente inibitore dell’potente inibitore dell’HMGHMG--CoACoA reduttasireduttasi, la (, la (mevinolinamevinolina) ) lovastatinalovastatina, , isolata dall’ isolata dall’ AspergillusAspergillus terreusterreus. Questi due composti hanno dato avvio . Questi due composti hanno dato avvio allo sviluppo delle “statine”.allo sviluppo delle “statine”.La simvastatina e la pravastatina sono derivati sintetici della La simvastatina e la pravastatina sono derivati sintetici della lovastatina.lovastatina. Benché le tre statine siano strettamente correlate Benché le tre statine siano strettamente correlate strutturalmente, la pravastatina è somministrata come strutturalmente, la pravastatina è somministrata come forma aperta forma aperta idrossiacidica (forma attiva),idrossiacidica (forma attiva), mentre la lovastatina e la simvastatina mentre la lovastatina e la simvastatina sono somministrate come sono somministrate come lattonilattoni inattiviinattivi ((propro--drugsdrugs),), che sono che sono metabolizzati alle corrispondenti forme aperte per azione di enzmetabolizzati alle corrispondenti forme aperte per azione di enzimi imi intestinali ed epatici.intestinali ed epatici.La La fluvastatinafluvastatina rappresenta il primo inibitore interamente sintetico rappresenta il primo inibitore interamente sintetico dell’dell’HMGHMG--CoACoA reduttasireduttasi. Sono seguite . Sono seguite atorvastatinaatorvastatina e e cerivastatinacerivastatina((quest’quest’ultima ritirata dal commercio nel 2001).ultima ritirata dal commercio nel 2001).Sono attualmente in sperimentazione clinica nuove statine sintetSono attualmente in sperimentazione clinica nuove statine sintetiche, iche, tra cui la tra cui la rosuvastatinarosuvastatina..

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Le statine bloccano la conversione dell’Le statine bloccano la conversione dell’HMGHMG--CoACoA ad acido ad acido mevalonicomevalonico ed attenuano in questo modo drammaticamente la sintesi ed attenuano in questo modo drammaticamente la sintesi del colesterolo. Questo avviene soprattutto nel fegato, dove le del colesterolo. Questo avviene soprattutto nel fegato, dove le statine statine si distribuiscono principalmente. si distribuiscono principalmente.

Ne consegue una Ne consegue una riduzione marcata dei livelli di colesteroloriduzione marcata dei livelli di colesterolo--LDL nel LDL nel sangue. sangue.

Diversi studi hanno evidenziato che il trattamento con statine oDiversi studi hanno evidenziato che il trattamento con statine oltre ad ltre ad essere sicuro ed efficace nel ridurre la essere sicuro ed efficace nel ridurre la colesterolemiacolesterolemia, comporta una , comporta una riduzione significativa di mortalità totale e riduzione significativa di mortalità totale e coronaricacoronarica..

Recentemente si è scoperto che Recentemente si è scoperto che i benefici clinici delle statine oltre i benefici clinici delle statine oltre che alla riduzione dei livelli di colesterolo LDLche alla riduzione dei livelli di colesterolo LDL (in grado di attenuare (in grado di attenuare l’l’aterosclerosiaterosclerosi e quindi le relative patologie circolatorie) e quindi le relative patologie circolatorie) sono dovuti sono dovuti ad effetti cardiovascolari direttiad effetti cardiovascolari diretti (attraverso l’inibizione locale (attraverso l’inibizione locale dell’attività dell’dell’attività dell’HMGCoAHMGCoA reduttasireduttasi nelle cellule della parete nelle cellule della parete vascolare). Infatti il vascolare). Infatti il mevalonatomevalonato e diversi composti e diversi composti poliisoprenicipoliisoprenici non non steroideisteroidei ((isoprenoidiisoprenoidi), di esso ), di esso metabolitimetaboliti, sembrano responsabili , sembrano responsabili della proliferazione e migrazione di cellule muscolari della proliferazione e migrazione di cellule muscolari liscieliscie e della e della attività infiammatoria. Le statine arrestano tale processo.attività infiammatoria. Le statine arrestano tale processo.

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11

Effetti collaterali:Effetti collaterali:Possono verificarsi Possono verificarsi effetti gastrointestinalieffetti gastrointestinali (nausea, diarrea, vomito, (nausea, diarrea, vomito, dolori addominali, flatulenza), dolori addominali, flatulenza), effetti cutaneieffetti cutanei ((rashrash cutaneo), cutaneo), effetti effetti centralicentrali (cefalea, insonnia), (cefalea, insonnia), effetti muscolarieffetti muscolari (dolori muscolari, (dolori muscolari, miastenia, mialgia, crampi muscolari, miopatia). miastenia, mialgia, crampi muscolari, miopatia). Si può verificare Si può verificare aumento delle aumento delle transaminasitransaminasi, per cui è necessario , per cui è necessario eseguire prove di funzionalità epatica prima e, periodicamente, eseguire prove di funzionalità epatica prima e, periodicamente, durante durante il trattamento.il trattamento.Qualora il paziente in trattamento dovesse mostrare segni clinicQualora il paziente in trattamento dovesse mostrare segni clinici di i di miopatia e/o livelli marcatamente alti di CPK, oppure si verificmiopatia e/o livelli marcatamente alti di CPK, oppure si verifichi un hi un persistente e marcato aumento delle persistente e marcato aumento delle transaminasitransaminasi si raccomanda la si raccomanda la sospensione del trattamento.sospensione del trattamento.

Controindicazioni:Controindicazioni:Ipersensibilità agli inibitori dell’HMG Ipersensibilità agli inibitori dell’HMG CoACoA reduttasireduttasi, , epatopatieepatopatie in fase in fase attiva, innalzamenti persistenti delle attiva, innalzamenti persistenti delle transaminasitransaminasi sierichesieriche, età , età pediatrica, donne in età fertile che non usano appropriate misurpediatrica, donne in età fertile che non usano appropriate misure e contraccettivecontraccettive..

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2222

SQUALESTATINA 1SQUALESTATINA 1

12

2323

HOH H

H

N

NCH3

CH3

H

2HCl.

DIAZACOLESTANOLIDIAZACOLESTANOLI

22,2522,25--DiazacolesteroloDiazacolesterolo

Inibitori competitivi delle Inibitori competitivi delle ∆∆∆∆∆∆∆∆77--, , ∆∆∆∆∆∆∆∆2424--reduttasireduttasi

2424

C’C’-- CONVERSIONE DEL LANOSTEROLO IN COLESTEROLO CONVERSIONE DEL LANOSTEROLO IN COLESTEROLO

13

FIBRATIFIBRATI

C O N H (C H2 )2Cl O C

C H3

C O O H

C H3

Cl CO O C

C H3

C H3

C O O C H ( C H3) 2

GemfibrozilGemfibrozil

FenofibratoFenofibrato BezafibratoBezafibrato

H 3 C

C H3

O ( C H 2 )3 C C O O H

CH 3

CH3

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VLDLTG > CE

LP lipasi IDLCE > TG

LP lipasi LDLCE (TG)

FFA FFA

FIBRATI

2626

SEQUESTRANTI GLI ACIDI BILIARISEQUESTRANTI GLI ACIDI BILIARI

STRUTTURA DI COLESTIRAMINA, COLESTIPOLO E DEI PRECURSORI DELLE STRUTTURA DI COLESTIRAMINA, COLESTIPOLO E DEI PRECURSORI DELLE DUE RESINE POLIMERICHEDUE RESINE POLIMERICHE

14

IntestinoIntestino

Acido Acido desossicolicodesossicolicoHO

OHCOOH

MECCANISMO D’AZIONE DELLE RESINEMECCANISMO D’AZIONE DELLE RESINE

CH CH2 CH CH2

CH2N+(CH3)3Cl-CH2 CHn

n

N N N N N

N N N N N

OH OH OH OH OH

ColestiraminaColestiramina

ColestipolColestipol

Colesterolo

HO

FegatoFegato

Acido colico

HO

OH

OH

COOH

EscrezioneEscrezione������������� ���� � ����

2828

IPOLIPEMIZZANTE IPOLIPEMIZZANTE Inibitore della lipasi pancreaticaInibitore della lipasi pancreatica

OrlistatOrlistat ((tetraidrolipstatinatetraidrolipstatina) ) ((XenicalXenical) )

••prodotto dal microrganismo Streptomices prodotto dal microrganismo Streptomices toxytricinitoxytricini

•• Inibisce la lipasi pancreatica, bloccando l’assorbimento dei Inibisce la lipasi pancreatica, bloccando l’assorbimento dei trigliceriditrigliceridi

HH

OOOO

OO OOOO

NNHH **

** ****

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