Dai grandi trial con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione

secondaria

Difendiamo il cuore

Dott. Davide GiorgiU.O. CARDIOLOGIA - P.O. “CAMPO DI MARTE” - LUCCA

Epidemiologia delle malattie cardio e cerebrovascolari

Ford ES et al. N Engl J Med 2007;356:2388-2398

Special Article Explaining the Decrease in U.S. Deaths from Coronary Disease,

1980-2000

Approximately half the decline in U.S. deaths from coronary heart disease from 1980 through 2000may be attributable to reductions in major risk factors and approximately half to evidence-based medical therapies

… chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno (90% probabilità) !!!!!!

Studio INTERHEART (15.152 casi e 14.820 controlli)

Lancet 3 settembre 2004

Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “spiegano” oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo”

L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: …

1. Fumo

2. Ipertensione

3. Diabete

4. Dislipidemia

5. Obesità addominale

6. Stress

7. Inattività fisica

8. Scarsa assunzione di frutta e verdura

9. Nulla assunzione di alcool

S. Yusuf Lancet 2004; 364: 937-952

Studio INTERHEART: 1+1+1+1 non è 4, ma 42,3!!!

Risk of AMI associated with exposure to multiple risk factors

Smk

(1)

DM(2)

HTN(3)

ApoB/A1(4)

1+2+3 All4 +Obes

+PS All RFs

512

256

128

64

32

16

8

4

2

1

Od

ds

rati

o (

99%

C

I)2.9

(2.6-3.2)

2.4(2.1-2.7)

1.9(1.7-2.1)

3.3(2.8-3.8)

13.0(10.7-15.8)

42.3(33.2-54.0)

68.5(53.0-88.6)

182.9(132.6-252.2)

333.7(230.2-483.9)

The declining prevalence of ST elevation myocardial infarction

in patients presenting with ACS

Kleiman N S, Heart 2005

The management of patients with acute coronary syndromes may be about to undergo

a dramatic change in the allocation of healthcare resources

Efficacia e benefici clinici negli studi di confronto tra statine e placebo

Studio Dimensione del

campione

Follow-up

(anni)

C - LDL Riduzione dei decessi cardiaci

mmol/L basale

Variazione (mmol/L

Variazione(%)

e dell’IM (%)

4S 4444 5,4 4,9 1,7 -36 34

HPS 20536 4,9 3,4 1,0 -31 27

WOSCOP 6595 5,2 5,0 1,3 -26 29

CARE 4159 5,0 3,6 1,0 -28 24

LIPID 9014 6,1 3,9 0,9 -25 24

PROSPER 5804 3,2 3,8 1,0 -27 19

ASCOT-LLA 10305 3,3 3,4 1,0 -29 36

AFCAPS/TexCAPS

6605 5,1 3,9 1,0 -27 37

LIPS 1677 3,9 3,4 0,9 -27 31

ALERT 2102 3,9 4,1 1,0 -32 28

CARDS 2838 3,9 3,02 1,2 -32 34

4D 1255 3,9 3,23 0,9 -31 18

ASPEN 2410 4 2,92 2,1 -29 16

SPARCL 4731 4,9 3,43 1,5 -44 32

Effetti sui maggiori eventi cardiovascolari per millimole di riduzione dl colesterolo

NCEP ATP III: target C-LDLCategorie di rischio

Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486–2497.

CHD o rischio CHD equivalente

< 2 fattori

di rischio

≥ 2 fattori

di rischio(fumo,

ipertensione, HDL

<40, familiarit

à ..)

Livello

C-L

DL

(mg/d

L)

100 -

160 -

130 -

190 -

Target 100

mg/dL

Target 130

mg/dL

Target 160

mg/dL

100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L

Rischio equivalente:• >20% a 10 a di CHD• Diabete• Vasculopatia periferica• Aneurisma Ao add.• Vasculopatia tronchi sopra-Aortici

NCEP ATP III luglio 2004NCEP ATP III luglio 2004 Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzanteNuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante

Alcune conferme, alcune novità

PROSPER ASCOT-LLA

PROVE ITHPS

ALLHAT-LLT

Lo Studio “Heart Protection Study” (HPS)

Caratteristiche dello Studio

Lancet 2002

Heart Protection Study: Results

• 13%13% reduction in all-cause mortality

• 24%24% reduction in major vascular events

• 27%27% reduction in major coronary events

• 25%25% reduction in stroke

• 24%24% reduction in revascularization

Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

HPS

LDL (mg/dl)

Het2

2 = 0.8

< 100 285 360

> 100 < 130 670 881

> 130 1087 1365

Tutti i pazienti 2042 2606(19.9%) (25.4%)

-- 24%24%

(2P<0.00001)0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

EventiEventi vascolarivascolari per per livellilivelli didi LDLLDL

Rischio relativo IC 95%Simva PlaceboCaratteristicheal basale (10269) (10267) Simva meglio Simva peggio

Peto R. et al, AHA-ANAHEIM 2001

- 23%

- 26%

- 23%

PROSPER Study Group

Obiettivo dello studioObiettivo dello studio

PROSPER Study Group

Obiettivo dello studioObiettivo dello studio Determinare se pravastatina al dosaggio di 40 mg/die riduca gli eventi cardio e cerebro vascolari (morte, IMA, ictus) nei pazienti anziani ad alto rischio o affetti da patologia vascolare. Follow up medio 3,2 a.

Determinare se pravastatina al dosaggio di 40 mg/die riduca gli eventi cardio e cerebro vascolari (morte, IMA, ictus) nei pazienti anziani ad alto rischio o affetti da patologia vascolare. Follow up medio 3,2 a.

PROSPER Study Group. Lancet. 2002PROSPER Study Group. Lancet. 2002

• 5804 pazienti (70–82 anni) ad alto rischio

• Terapia: pravastatina 40 mg vs. placebo

• 19% di riduzione di eventi coronarici maggiori

• 24% riduzione di mortalità cardiovascolare

• 25% riduzione in TIA (non stroke riduzione)

• Conclusioni: I pazienti anziani beneficiano di una riduzione farmacologica delle LDL-C

Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630.

Risultati

JAMA 2002;288:2988-3007

Prava5.170 5.088 4.956 4.809 3.819 2.173 1.132 5.170 4.962 4.761 4.543 3.546 1.966 992

UC 5.185 5.104 4.994 4.845 3.832 2.179 1.138 5.185 4.971 4.782 4.558 3.523 1.960 988

N° di pazienti

0

12

18

Tass

o c

um

ula

tivo (

%) 15

0

6

9

3

Tempo all’evento (anni)

Usual Care

Pravastatina

1 2 3 4 5 6

RR (IC 95%), 0,99 (0,89-1,11)0

12

18

Tass

o c

um

ula

tivo (

%)

15

6

9

3

Tempo all’evento (anni)

Usual Care

Pravastatina

0 1 2 3 4 5 6

RR (IC 95%), 0,91 (0,79-1,04)

Studio ALLHAT-Lipid Lowering Trial Risultati

Mortalità - Tutte le cause Mortalità per CHD + IM non fatale

La mancanza di differenze significative tra Pravastatina e terapia tradizionale nell’incidenza della mortalità generale e degli eventi coronarici nei pazienti con ipertensione ben controllata e colesterolo LDL moderatamente aumentato, potrebbe essere dovuto al modesto differenziale nel colesterolo totale e nel colesterolo LDL tra Pravastatina e terapia tradizionale rispetto ai precedenti studi clinici con le statine.

Razionale dello Studio ASCOT

Sever PS et al, Lancet 2003;361:1149-1158; Sever PS et al. J Hypertens 2001;19:1139-1147

Prevenzione primaria

0

1

2

3

4

Cu

mu

lati

ve In

cid

en

ce (

%)

Years

ASCOT: Primary EndpointNonfatal MI and Fatal CHD

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Atorvastatin 10 mg Number of events 100

Placebo Number of events 154

36%36%reductionreduction

HR = 0.64 (0.50–0.83); p = 0.0005

Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149–1158.

Lo studio PROVE-ITPravastatin or Atorvastatin Evaluation

and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction

Lo studio PROVE-ITPravastatin or Atorvastatin Evaluation

and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction

• Studio multicentrico, randomizzato, in doppio ciecoStudio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco

• 4162 pz con Sindrome Coronarica Acuta (Angina 4162 pz con Sindrome Coronarica Acuta (Angina instabile/IMA) randomizzati a pravastatina 40 mg vs instabile/IMA) randomizzati a pravastatina 40 mg vs atorvastatina 80 mg, con inizio dell’assunzione in fase atorvastatina 80 mg, con inizio dell’assunzione in fase acutaacuta

• EP primarioEP primario: associazione di morte, (re)IMA, recidiva di : associazione di morte, (re)IMA, recidiva di ischemia con riospedalizzazione, rivascolarizzazione, ischemia con riospedalizzazione, rivascolarizzazione, strokestroke

• Follow-up:Follow-up: 18-36 mesi (media 24) 18-36 mesi (media 24)

Cannon C. et al. N.Engl.J.Med 2004, 350: 15-24

Cannon C. et al. N.Engl.J.Med 2004, 350: 15-24

Studio PROVE-IT: minore incidenza

di eventi nel braccio con atorvastatina

106 mg/dl LDL-C106 mg/dl LDL-Cbefore before

randomizationrandomization

95 mg/dl LDL-C95 mg/dl LDL-CPravastatin arm (-Pravastatin arm (-

22%)22%)

62 mg/dl LDL-C62 mg/dl LDL-CAtrorvastatin arm (-Atrorvastatin arm (-

51%)51%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

0

5

10

15

20

25

30

Death

or

Majo

r C

ard

iovasc

ula

r Even

t (%

)

Months of Follow-up

p=0.005

80 mg of atorvastatin40 mg of pravastatin

p<0,001

I pazienti con SCA beneficiano del trattamento “intensivo” e I pazienti con SCA beneficiano del trattamento “intensivo” e precoceprecoce

PROVE IT–TIMI 22(2-Year Trial)

Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.

Pravastatin40 mg

16% 16% ReductionReduction

in CVDin CVD

Atorvastatin80 mg

100 LDL-C (mg/dL)

60

LogLogCHDCHDRiskRisk

Heart Protection Study(5-Year Trial)

LogLogCHDCHDRiskRisk

100 LDL-C (mg/dL)

Simvastatin40 mg

60

26% Reduction 26% Reduction in CVDin CVD

22% Reduction 22% Reduction in CVDin CVD

Simvastatin40 mg

Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

NCEP 2004:NCEP 2004:livelli di C-LDL e rischio relativo di CHDlivelli di C-LDL e rischio relativo di CHD- Sulla base di numerosi studi clinici e dei dati disponibili riguardanti le terapie ipocolester., è stata individuata una stretta correlazione tra i livelli di C-LDL e il rischio relativo di coronaropatia.

- I dati suggeriscono che per un piccola riduzione del C-LDL (-30 mg/dl) è possibile osservare una netta riduzione del rischio di coronaropatia, corrispondente a circa il 30%.

Livelli di C-LDL (mg/dl)Livelli di C-LDL (mg/dl)40 19016013010070

3,7

1,0Ris

chio

rela

tivo d

i co

ronaro

pati

a (

log s

cale

)

1,3

1,7

2,2

2,9

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.

“The Lower, the Better”

Attuali Ideali

Modifica per le Linee Guida NCEP ATP III Guidelines – 2004

Update• I Pazienti ad alto rischio (Diabete e/o cardiopatia ischemica) devono:

1) avere livelli più bassi di LDL-C

2) iniziare prima il trattamento farmacologico:– LDL-C <100 mg/dL come obiettivo primario – In caso di altissimo rischio (Diabete e Cardiopatia ischemica)

le LDL-C devono scendere a <70 mg/dL– La terapia farmacologica va sempre iniziata se la LDL-C è

superiore a 100 mg/dl.

Grundy SM et al. Grundy SM et al. CirculationCirculation 2004;110:227 2004;110:227––239.239.

*Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-HDL-C<100 mg/dL;**Therapeutic option; 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L

High Risk

CHD or CHD risk equivalents

(10-yr risk >20%)

LDL-

C level

100 -

160 -

130 -

190 -

Lower Risk

< 2 risk factors

Moderately High Risk

≥ 2 risk factors

(10-yr risk 10-20%) Target

160mg/dL

Target 130

mg/dL

70 -

Target 100

mg/dL

or optional

70 mg/dL*

Moderate Risk

≥ 2 risk factors

(10-yr risk <10%)

Target

130 mg/dLor

optional 100

mg/dL**

NCEP ATP III: LDL-C Goals(2004 proposed modifications)

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.

Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti ed eventi avversi con

Atorvastatina 80 mg Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto

Effetti collaterali epatici

.982.63.23.03.2ALT >3 ULN

.831.62.42.62.0Interruzione del farmaco a causa di LFT

.4500.300CK >10 ULN

.181.01.90.72.3CK >3 ULN

.6400.60.60.4Miosite

5.7

40n=193

6.2

>40–60n=631

.754.36.4Mialgia

Effetti collaterali muscolari

P Trend>60–80n=576

>80–100n=256Misure di sicurezza

Nessun caso di rabdomiolisi riportato

Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416

Molti pazienti con indicazione ad una terapia ipolipemizzante non ricevono trattamento.

EUROASPIRE II

The Lancet 2001;357:995-1001

CONTROLLO TERAPEUTICO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTICON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA)

CONTROLLO TERAPEUTICO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTICON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA)

% P

azi

en

ti

In Terapia

Non in Terapia

% P

azi

en

ti

Solo il 50% circa dei trattati ha raggiunto un

CT adeguato

Buon Controllo CT<195mg/dl

Inadeguato Controllo CT>195mg/dl

Pazientiin

Terapia

Conclusioni

• La valutazione combinata dei dati riportati in questa presentazione indica che la riduzione della colesterolemia, ottenibile mediante le statine è in grado di indurre, con tempi di latenza piuttosto brevi e nell’ambito dell’intera gamma di valori di colesterolemia osservabili, un’importante riduzione dell’incidenza di eventi clinici di natura coronarica o cerebrovascolare.

ConclusioniConclusioniNuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante

NCEP ATP III luglio 2004NCEP ATP III luglio 2004

Quando viene impiegata una terapia ipocolesterolemizzante in pazienti Quando viene impiegata una terapia ipocolesterolemizzante in pazienti ad alto rischio o a rischio moderato bisognerebbe utilizzare una terapia ad alto rischio o a rischio moderato bisognerebbe utilizzare una terapia “aggressiva” che consenta una riduzione delle LDL-C del 30-40%.“aggressiva” che consenta una riduzione delle LDL-C del 30-40%.

La modifica degli stili di vita rimane essenziale nella gestione del paziente con dislipidemie

Nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare il raggiungimento di un livello di C-LDL < 100 mg/dl rimane fondamentale

I soggetti diabetici vanno considerati ad alto rischio e la terapia ipocolesterolemizzante è fondamentale per questi pazienti

Le persone più anziane beneficiano di una riduzione del C-LDL

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.