Trial clinici in oncologia

Corrado Magnani

Check-list

• Protocollo• Definizione degli obiettivi

– Chiarezza– Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche– Non replicazione / giustificazione– Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla

• Revisione etica• Consenso informato• Definizione della popolazione in studio• Criteri di ammissione / esclusione• Randomizzazione (nei dettagli)• Somministrazione trattamento• Criteri di valutazione degli effetti• Schede di raccolta dati• Calcolo della potenza statistica• Conduzione dello studio in cieco

– Placebo (solo paziente in cieco)– Somministrazione in cieco– Valutazione effetti in cieco

• Criteri interruzione predefiniti• Criteri di uscita dallo studio predefiniti• Follow-up a lungo termine (se appropriato)• Analisi dati

– Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione– Analisi ‘intention to treat’– Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici– Correzione per i test multipli

• Congruità delle conclusioni con i risultati• Divulgazione risultati

Le tabelle ed i dati di esempio sono tratti da:

• Van Cutsem et al. Oral capecitabine compared withintravenous fluorouracil plus leucovorin in patientswith metastatic colorectal cancer: results of a largePhase III study. J Clin Oncology 2001; 19:4097-4106.

• The ALLHAT officers. Major outcomes in high riskhypertensive patients randomized to angiotensineconverting enzime inhibitor or calcium channelblocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-2997.

Clinical Trial o Esperimento ClinicoControllato

• esperimento condotto per misurare l’efficacia

di un trattamento terapeutico.

• Spesso indicato come Randomized Clinical

Trial o Trial Clinico Randomizzato.

Clinical Trial o Esperimento ClinicoControllato

• Un clinical trial non è uno studio isolato

ma si inserisce in una sequenza di

indagini per conoscere e valutare le

‘prestazioni’ di un farmaco o di un

trattamento.

• Studi di famacocinetica

• Fase 1: studio preliminare per la ricerca della dosemassima tollerata e la valutazione della tossicità(pochi volontari)

• Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia (pochipazienti, talvolta suddivisi in diversi gruppi)

• Fase 3: misura dell’efficacia del trattamento, in modocomparativo con tratt. alternativi

• Fase 4: farmacovigilanza (tossicità ed effetti tardivi)

• Meta-analisi

• Studi sugli effetti a distanza dopo la

cessazione del trattamento,

– indesiderati (recidive, secondi tumori,

invalidità, mortalità….)

– auspicabili (buona qualità di vita,

inserimento sociale, fertilità..)

• Gli studi di fase III sono necessariamentestudi comparativi

• Gli studi di fase II e IV possono essere siacomparativi sia non-comparativi (uso di seriestoriche, confronti interni)

• Negli studi di fase I si studiano gruppi di 3pazienti, con livelli di farmaco diversi.

Come si costruisce un C.T.

• Definizione del problema e dei risultati attesi.

• Aspetti etici

• Definizione dei criteri di inclusione dei pazienti

• Multicentrico vs. unicentrico– Potenza dello studio– Tempo previsto per il risultato– Complessità e costi

Come si costruisce un C.T.

• Procedure di assegnazione dei diversitrattamenti ai diversi pazienti

• Valutazione della risposta a livelloindividuale

• Analisi dei dati (Valutazione dellarisposta a livello dello studio)

• Disponibilità dei dati per metanalisi,follow-up

Definizione del problema e deirisultati attesi.

• Il quesito non è di competenza dellostatistico ma del clinico cui lo statisticofornisce la metodologia necessaria e(quando opportuno) uno stimolo critico.

• Problema e risultati attesi debbonoessere chiaramente specificati nelprotocollo dello studio.

Definizione del problema e deirisultati attesi.

• Es.1: la somministrazione dichemioterapia migliora la sopravvivenzadei paz. già sottoposti ad interventochirurgico?

• Es.2 il diverso schema di trattamentocon un chemioterapico ne miglioral’efficacia?

Definizione del problema e deirisultati attesi.

• Es.3: la riduzione del trattamentoradioterapico non pregiudica lasopravvivenza?

• Es.4: tra due farmaci si rilevanodifferenze di effetto o di tossicità?

Studio ALLHAT

Aspetti etici

• Requisiti:– incertezza tra diverse soluzioni equivalenti– sufficiente conoscenza dei farmaci– qualità dello studio

• Revisione scientifica

• Comitati etici

• Consenso informato

Selezione dei pazienti

Riduzione della variabilità nella risposta(quindi pazienti molto omogenei)

vs.

Possibilità di generalizzare il risultato(quindi un campione di tutti i possibilipazienti)

Selezione dei pazienti

La risposta più frequente è la riduzionedella variabilità, con conseguentemiglioramento dell’efficaciadell’esperimento.

Inoltre: caratteristiche tali da farprevedere una buona tolleranza aifarmaci e disponibilità a partecipareall’intero studio.

Selezione dei pazienti

Altri fattori da considerare:analisi stratificate per caratteristiche o fattori

prognostici

maggiore ‘robustezza’ del risultato se coerentein pazienti con caratteristiche diverse

maggiore utilità dell’informazione prodottaperché spesso i pz. reali non sono cosìomogenei

Confronto tra Capecitabina e fluorouracile +leucovorin nel tumore metastatico del colon(J Clin Oncol 2001 19: 4097-4106)

Domanda: la somministrazione per os di un composto

che a livello cellulare rilascia 5-FU ha lastessa efficacia della somministrazione di 5-FU endovenosa?

Potenza dello studio

• Ipotesi nulla

• errore di I° e di II° tipo

Potenza dello studio

• Ipotesi nulla: ipotesi di lavoro, formulatain modo da poter essere esclusa,spesso opposta all’ipotesi chedesideriamo dimostrare

• es. Ho: non vi sono differenze nellasopravvivenza tra i pazienti trattati conA e con B

Potenza dello studio

• errore di I° tipo: probabilità di escluderel’ipotesi nulla quando è vera

• errore di 2° tipo: probabilità di nonescludere l’ipotesi nulla quando è falsa

• La potenza dello studio si calcola inbase a:

– numero soggetti

– entità ipotizzata dell’effetto o margine

di equivalenza

– errori di 1° e 2° tipo

• Nell’esempio (Van Cutsem):

• err. I° tipo 0.025• err. II° tipo 0.20 (potenza = 0.80)• margine equivalenza 10% con risposta

attesa 20%

• -----> n. soggetti = 302 (per gruppo ditrattamento)

Selezione dei pazienti

• Rappresentatività dei pazienti inclusinello studio rispetto all’universo deipazienti della malattia in studio

• Allocazione casuale del trattamento• Considerazione delle altre variabili di

interesse (stratificazione)

Rappresentatività dei pazienti inclusinello studio rispetto all’universo dei

pazienti della malattia in studio

elenco dei pazienti affetti dalla malattia– in ciascuno dei centri– informazioni essenziali– indicazione dell’inclusione o meno nello

studio (con motivi)

Allocazione casuale del trattamento(non dei pazienti)

(anche detto Randomizzazione)

• Busta chiusa• ‘Call centre’• Blocchi randomizzati

Allocazione casuale del trattamento(non dei pazienti)

Non dipende dal ricercatoreNon dipende dal pazienteGarantisce l’uniformità dei gruppi a confronto

rispetto a tutte le variabili, anche se nonconsiderate esplicitamente.

Giustificato dalla potenziale equivalenza deitrattamenti che sono posti a confronto

Busta chiusa - ‘Call centre’

Per ogni nuovo paziente si estrae unabusta (alternativa: si prende la bustacon il numero progressivocorrispondente).

Nella busta è indicato il trattamento.

Il ‘call centre’ funziona in modo analogoma consente un controllo miglioredell’andamento dei C.T. multicentrici.

Blocchi randomizzati

Buste del primo blocco (es.)A A B A B B = 3A, 3B

Buste del secondo blocco (es.)B A B B A A = 3A, 3B

ecc. ecc.

Blocchi randomizzati

La randomizzazione è condotta per blocchi,in modo che in ciascun blocco il numero dipazienti assegnato a ciascun trattamentosia costante.

Bisogna evitare che la regola sia evidente !!!

• Nell’esempio (Studio multicentrico)

• call centre telefonico automatico• blocchi randomizzati di 6 pz.

• Le modalità di registrazione dei pazientieleggibili non sono ben precisate

Verifica delbuon esitodellarandomiz-zazione

• Esempio: Studi AIEOP - protocollo LLA2000

• registrazione su data base comune viainternet

• contestuale randomizzazione

Criteri di ‘uscita’• Lo statistico è subordinato al clinico• Regole nel protocollo

– tossicità– non compliance

• Analisi secondo trattamento effettivo otrattamento assegnato?

• Registrazione pignola degli scostamentidal protocollo per ciascun paziente

Uscita dal protocollo nell’esempio

CAP (n=301) 5-FU (n=301)

Malattiaprogressiva

153 165

Reazioniavverse

40 32

Rifiuto deltrattamento

20 20

Terapia effettivamente somministratanell’esempio

>= 1 dose 99%

Per 6 sett. 80%

Per 30 sett. 28%

Come distribuita nei 2 gruppi?

Es. con dati fittizi

in studio = 563Decessi= 44

Mortalità= 5,4%

Ritirati=220Decessi= 20

Mortalità= 9,0%

Placebo =813(33 non eleggibili)

In studio= 580Decessi= 62

Mortalità= 7,6%

Ritirati= 195Decessi= 23

Mortalità= 11,7%

Trattati = 816(38 non eleggibili)

pazienti inclusi1558

popolazione pazientiignota

Trattamento reale

oppure

Trattamento programmato

?

End-point

• Riduzione lesione

• Remissione

• Riduzione sintomi

• Sopravvivenza

• Durata dell’intervallo libero da malattia

• Effetti indesiderati del farmaco

Effetti indesiderati del farmaco

Valutazione della risposta a livelloindividuale

• Cieco

• Doppio cieco

• Placebo

Valutazione dell’end-point

• Valutazione in cieco

• Metodi obiettivi• Confronto tra revisori (test K o

coefficiente correlazione intra-classi)• Sopravvivenza da dati anagrafici

Frequenza di risposta al trattamento

CAP 5-FU

Clinico 26.6%21.7-32.0

17.9%13.8 – 22.8

Frequenza di risposta al trattamentoconfronto tra osservatori

CAP 5-FU

Revisoreesterno

18.9%14.7-23.8

15.0%11.1-19.5

Clinico 26.6%21.7-32.0

17.9%13.8 – 22.8

Frequenza di risposta al trattamento

Schede raccolta dati

• Regole generali di preparazione di unquestionario (leggibilità, qualità distampa, istruzioni chiare)

• Test

• Revisione esterna

Metodi di analisi• Analisi sopravvivenza• Analisi per dati quantitativi• Analisi per dati categorici

• Analisi univariate• Analisi stratificate• Analisi multivariate• Metodi non-parametrici

Metodi di analisi• E’ opportuno che le linee generali

dell’analisi siano già definite nelprotocollo dello studio.

Analisi sopravvivenza• Tempo di sopravvivenza: intervallo tra

due eventi:– evento iniziale (diagnosi, inizio terapia)– evento finale (morte, recidiva, ripresa di

malattia)

– l’evento iniziale corrisponde all’ingressonello studio;

– l’evento finale può non verificarsi(osservazioni troncate - censored)

Analisi sopravvivenza• Metodi di analisi:

– analisi non parametriche(prod.Lim.Estim o ‘di Kaplan Meier’)

– analisi con modelli parametrici(esponenziale, Weibull, altri)

– Analisi multivariate con modelli di Cox

Metodi come il calcolo della duratamedia sono scorretti!!

Time To Progression.

Analisi sopravvivenza

• Esempio: CT per la valutazione dellachemioterapia adiuvante in pz. di tumorepolmonare sottoposti ad interventochirurgico.

Specificità dell’oncologia

• Gravità• Effetti misurati ad intervalli medio - lunghi• Interesse per gli effetti a lungo termine• Possibilità di valutazione obiettiva dei

risultati• Analisi sopravvivenza

Metaanalisi

• il principio è che studi diversi forniscanodifferenze nel risultato solo a causadella variazione casuale

• pertanto• tali studi possono essere riuniti con

aumento della precisione

Metaanalisi

• Obiettivo

• Metodi statistici

• Dati -> rassegna esaustiva

• Rassegne disponibili (es. Cochrane)

Bibliografia• Peto R, Pike MC, Armitage P et al. Design and analysis of

randomized clinical trials requiring prolonged observation of eachpatient. I Introduction and design Br. J. Cancer 1976; 34: 585-612. II Analysis and examples Br. J. Cancer 1977; 35: 1-39.

• Marubini E and Valsecchi. Analysing Survival Data from ClinicalTrials and Observational Studies, Wiley, 1995.

• Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL Fundamentals of ClinicalTrials Springer, 1998

• Piantadosi S. Clinical Trials - A methodologic Perspective. Wiley,1997

Check-list

• Protocollo• Definizione degli obiettivi

– Chiarezza– Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche– Non replicazione / giustificazione– Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla

• Revisione etica• Consenso informato• Definizione della popolazione in studio• Criteri di ammissione / esclusione• Randomizzazione (nei dettagli)• Somministrazione trattamento• Criteri di valutazione degli effetti• Schede di raccolta dati• Calcolo della potenza statistica• Conduzione dello studio in cieco

– Placebo (solo paziente in cieco)– Somministrazione in cieco– Valutazione effetti in cieco

• Criteri interruzione predefiniti• Criteri di uscita dallo studio predefiniti• Follow-up a lungo termine (se appropriato)• Analisi dati

– Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione– Analisi ‘intention to treat’– Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici– Correzione per i test multipli

• Congruità delle conclusioni con i risultati• Divulgazione risultati