Trial clinici in oncologia

Corrado Magnani

Check-list

• Protocollo • Definizione degli obiettivi

– Chiarezza– Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche– Non replicazione / giustificazione – Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla

• Revisione etica• Consenso informato• Definizione della popolazione in studio• Criteri di ammissione / esclusione• Randomizzazione (nei dettagli)• Somministrazione trattamento• Criteri di valutazione degli effetti• Schede di raccolta dati• Calcolo della potenza statistica• Conduzione dello studio in cieco

– Placebo (solo paziente in cieco)– Somministrazione in cieco– Valutazione effetti in cieco

• Criteri interruzione predefiniti• Criteri di uscita dallo studio predefiniti• Follow-up a lungo termine (se appropriato)• Analisi dati

– Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione– Analisi ‘intention to treat’– Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici– Correzione per i test multipli

• Congruità delle conclusioni con i risultati• Divulgazione risultati

Le tabelle ed i dati di esempio sono tratti da:

• Van Cutsem et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large Phase III study. J Clin Oncology 2001; 19:4097-4106.

• The ALLHAT officers. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensine converting enzime inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-2997.

Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato

• esperimento condotto per misurare l’efficacia

di un trattamento terapeutico.

• Spesso indicato come Randomized Clinical

Trial o Trial Clinico Randomizzato.

Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato

• Un clinical trial non è uno studio isolato

ma si inserisce in una sequenza di

indagini per conoscere e valutare le

‘prestazioni’ di un farmaco o di un

trattamento.

• Studi di famacocinetica

• Fase 1: studio preliminare per la ricerca della dose massima tollerata e la valutazione della tossicità (pochi volontari)

• Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia (pochi pazienti, talvolta suddivisi in diversi gruppi)

• Fase 3: misura dell’efficacia del trattamento, in modo comparativo con tratt. alternativi

• Fase 4: farmacovigilanza (tossicità ed effetti tardivi)

• Meta-analisi

• Studi sugli effetti a distanza dopo la

cessazione del trattamento,

– indesiderati (recidive, secondi tumori,

invalidità, mortalità….)

– auspicabili (buona qualità di vita,

inserimento sociale, fertilità..)

• Gli studi di fase III sono necessariamente studi comparativi

• Gli studi di fase II e IV possono essere sia comparativi sia non-comparativi (uso di serie storiche, confronti interni)

• Negli studi di fase I si studiano gruppi di 3 pazienti, con livelli di farmaco diversi.

Come si costruisce un C.T.

• Definizione del problema e dei risultati attesi.

• Aspetti etici

• Definizione dei criteri di inclusione dei pazienti

• Multicentrico vs. unicentrico– Potenza dello studio– Tempo previsto per il risultato– Complessità e costi

Come si costruisce un C.T.

• Procedure di assegnazione dei diversi trattamenti ai diversi pazienti

• Valutazione della risposta a livello individuale

• Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello dello studio)

• Disponibilità dei dati per metanalisi, follow-up

Definizione del problema e dei risultati attesi.

• Il quesito non è di competenza dello

statistico ma del clinico cui lo statistico

fornisce la metodologia necessaria e

(quando opportuno) uno stimolo critico.

• Problema e risultati attesi debbono essere chiaramente specificati nel protocollo dello studio.

Definizione del problema e dei risultati attesi.

• Es.1: la somministrazione di

chemioterapia migliora la sopravvivenza

dei paz. già sottoposti ad intervento

chirurgico?

• Es.2 il diverso schema di trattamento con

un chemioterapico ne migliora l’efficacia?

Definizione del problema e dei risultati attesi.

• Es.3: la riduzione del trattamento

radioterapico non pregiudica la

sopravvivenza?

• Es.4: tra due farmaci si rilevano

differenze di effetto o di tossicità?

Studio ALLHAT

Aspetti etici

• Requisiti: – incertezza tra diverse soluzioni equivalenti– sufficiente conoscenza dei farmaci– qualità dello studio

• Revisione scientifica

• Comitati etici

• Consenso informato

Selezione dei pazienti

Riduzione della variabilità nella risposta (quindi pazienti molto omogenei)

vs.

Possibilità di generalizzare il risultato (quindi un campione di tutti i possibili pazienti)

Selezione dei pazienti

La risposta più frequente è la riduzione della variabilità, con conseguente miglioramento dell’efficacia dell’esperimento.

Inoltre: caratteristiche tali da far prevedere una buona tolleranza ai farmaci e disponibilità a partecipare all’intero studio.

Selezione dei pazienti

Altri fattori da considerare:analisi stratificate per caratteristiche o fattori

prognostici

maggiore ‘robustezza’ del risultato se coerente in pazienti con caratteristiche diverse

maggiore utilità dell’informazione prodotta perché spesso i pz. reali non sono così omogenei

Confronto tra Capecitabina e fluorouracile + leucovorin nel tumore metastatico del colon (J Clin Oncol 2001 19: 4097-4106)

Domanda: la somministrazione per os di un composto

che a livello cellulare rilascia 5-FU ha la stessa efficacia della somministrazione di 5-FU endovenosa?

Potenza dello studio

• Ipotesi nulla

• errore di I° e di II° tipo

Potenza dello studio

• Ipotesi nulla: ipotesi di lavoro, formulata in modo da poter essere esclusa, spesso opposta all’ipotesi che desideriamo dimostrare

• es. Ho: non vi sono differenze nella sopravvivenza tra i pazienti trattati con A e con B

Potenza dello studio

• errore di I° tipo: probabilità di escludere l’ipotesi nulla quando è vera

• errore di 2° tipo: probabilità di non escludere l’ipotesi nulla quando è falsa

• La potenza dello studio si calcola in base a:

– numero soggetti

– entità ipotizzata dell’effetto o margine

di equivalenza

– errori di 1° e 2° tipo

• Nell’esempio (Van Cutsem):

• err. I° tipo 0.025 • err. II° tipo 0.20 (potenza = 0.80)• margine equivalenza 10% con risposta

attesa 20%

• -----> n. soggetti = 302 (per gruppo di trattamento)

Selezione dei pazienti

• Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all’universo dei pazienti della malattia in studio

• Allocazione casuale del trattamento• Considerazione delle altre variabili di

interesse (stratificazione)

Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all’universo dei

pazienti della malattia in studio

elenco dei pazienti affetti dalla malattia

– in ciascuno dei centri

– informazioni essenziali

– indicazione dell’inclusione o meno nello studio (con motivi)

Allocazione casuale del trattamento (non dei pazienti)

(anche detto Randomizzazione)

• Busta chiusa• ‘Call centre’• Blocchi randomizzati

Allocazione casuale del trattamento (non dei pazienti)

Non dipende dal ricercatore

Non dipende dal paziente

Garantisce l’uniformità dei gruppi a confronto rispetto a tutte le variabili, anche se non considerate esplicitamente.

Giustificato dalla potenziale equivalenza dei trattamenti che sono posti a confronto

Busta chiusa - ‘Call centre’

Per ogni nuovo paziente si estrae una busta (alternativa: si prende la busta con il numero progressivo corrispondente).

Nella busta è indicato il trattamento.

Il ‘call centre’ funziona in modo analogo ma consente un controllo migliore dell’andamento dei C.T. multicentrici.

Blocchi randomizzati

Buste del primo blocco (es.)A A B A B B = 3A, 3B

Buste del secondo blocco (es.)B A B B A A = 3A, 3B

ecc. ecc.

Blocchi randomizzati

La randomizzazione è condotta per blocchi,

in modo che in ciascun blocco il numero di

pazienti assegnato a ciascun trattamento

sia costante.

Bisogna evitare che la regola sia evidente !!!

• Nell’esempio (Studio multicentrico)

• call centre telefonico automatico• blocchi randomizzati di 6 pz.

• Le modalità di registrazione dei pazienti eleggibili non sono ben precisate

Verifica del buon esito della randomiz-zazione

• Esempio: Studi AIEOP - protocollo LLA

2000

• registrazione su data base comune via internet

• contestuale randomizzazione

Criteri di ‘uscita’• Lo statistico è subordinato al clinico• Regole nel protocollo

– tossicità– non compliance

• Analisi secondo trattamento effettivo o trattamento assegnato?

• Registrazione pignola degli scostamenti dal protocollo per ciascun paziente

Uscita dal protocollo nell’esempio

CAP (n=301) 5-FU (n=301)

Malattiaprogressiva

153 165

Reazioniavverse

40 32

Rifiuto deltrattamento

20 20

Terapia effettivamente somministrata nell’esempio

>= 1 dose 99%

Per 6 sett. 80%

Per 30 sett. 28%

Come distribuita nei 2 gruppi?

Es. con dati fittizi

in s tu d io = 5 6 3D eces s i= 4 4

M orta lità = 5 ,4 %

R itira ti= 2 2 0D eces s i= 2 0

M orta lità = 9 ,0 %

P lac eb o = 8 1 3(3 3 n on e leg g ib ili)

In s tu d io= 5 8 0D ec ess i= 6 2

M orta lità = 7 ,6 %

R itira ti= 1 9 5D eces s i= 2 3

M orta lità = 1 1 ,7 %

Tra tta ti = 8 1 6(3 8 n on e leg g ib ili)

p az ien ti in c lu s i1 5 5 8

p op o laz ion e p az ien tiig n o ta

Trattamento reale

oppure

Trattamento programmato

?

End-point

• Riduzione lesione

• Remissione

• Riduzione sintomi

• Sopravvivenza

• Durata dell’intervallo libero da malattia

• Effetti indesiderati del farmaco

Effetti indesiderati del farmaco

Valutazione della risposta a livello individuale

• Cieco

• Doppio cieco

• Placebo

Valutazione dell’end-point

• Valutazione in cieco

• Metodi obiettivi• Confronto tra revisori (test K o

coefficiente correlazione intra-classi)• Sopravvivenza da dati anagrafici

Frequenza di risposta al trattamento

CAP 5-FU

Clinico 26.6%21.7-32.0

17.9%13.8 – 22.8

Frequenza di risposta al trattamentoconfronto tra osservatori

CAP 5-FU

Revisoreesterno

18.9%14.7-23.8

15.0%11.1-19.5

Clinico 26.6%21.7-32.0

17.9%13.8 – 22.8

Frequenza di risposta al trattamento

Schede raccolta dati

• Regole generali di preparazione di un questionario (leggibilità, qualità di stampa, istruzioni chiare)

• Test

• Revisione esterna

Metodi di analisi• Analisi sopravvivenza• Analisi per dati quantitativi• Analisi per dati categorici

• Analisi univariate• Analisi stratificate• Analisi multivariate• Metodi non-parametrici

Metodi di analisi• E’ opportuno che le linee generali

dell’analisi siano già definite nel protocollo dello studio.

Analisi sopravvivenza• Tempo di sopravvivenza: intervallo tra due

eventi:– evento iniziale (diagnosi, inizio terapia)– evento finale (morte, recidiva, ripresa di

malattia)

– l’evento iniziale corrisponde all’ingresso nello studio;

– l’evento finale può non verificarsi (osservazioni troncate - censored)

Analisi sopravvivenza• Metodi di analisi:

– analisi non parametriche (prod.Lim.Estim o ‘di Kaplan Meier’)

– analisi con modelli parametrici (esponenziale, Weibull, altri)

– Analisi multivariate con modelli di Cox

Metodi come il calcolo della durata media sono scorretti!!

Time To Progression.

Analisi sopravvivenza

• Esempio: CT per la valutazione della chemioterapia adiuvante in pz. di tumore polmonare sottoposti ad intervento chirurgico.

Specificità dell’oncologia

• Gravità • Effetti misurati ad intervalli medio - lunghi• Interesse per gli effetti a lungo termine• Possibilità di valutazione obiettiva dei

risultati• Analisi sopravvivenza

Metaanalisi

• il principio è che studi diversi forniscano differenze nel risultato solo a causa della variazione casuale

• pertanto• tali studi possono essere riuniti con

aumento della precisione

Metaanalisi

• Obiettivo

• Metodi statistici

• Dati -> rassegna esaustiva

• Rassegne disponibili (es. Cochrane)

Bibliografia• Peto R, Pike MC, Armitage P et al. Design and analysis of

randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. I Introduction and design Br. J. Cancer 1976; 34: 585-612. II Analysis and examples Br. J. Cancer 1977; 35: 1-39.

• Marubini E and Valsecchi. Analysing Survival Data from Clinical Trials and Observational Studies, Wiley, 1995.

• Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL Fundamentals of Clinical Trials Springer, 1998

• Piantadosi S. Clinical Trials - A methodologic Perspective. Wiley, 1997

Check-list

• Protocollo • Definizione degli obiettivi

– Chiarezza– Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche– Non replicazione / giustificazione – Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla

• Revisione etica• Consenso informato• Definizione della popolazione in studio• Criteri di ammissione / esclusione• Randomizzazione (nei dettagli)• Somministrazione trattamento• Criteri di valutazione degli effetti• Schede di raccolta dati• Calcolo della potenza statistica• Conduzione dello studio in cieco

– Placebo (solo paziente in cieco)– Somministrazione in cieco– Valutazione effetti in cieco

• Criteri interruzione predefiniti• Criteri di uscita dallo studio predefiniti• Follow-up a lungo termine (se appropriato)• Analisi dati

– Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione– Analisi ‘intention to treat’– Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici– Correzione per i test multipli

• Congruità delle conclusioni con i risultati• Divulgazione risultati