Serenella Servidei - Convegno Mitocon 2014

L’uso di antibiotici, antiepilettici, anestesie, ecc. in pazienti mitocondriali adulti

S. Servidei, G. Primiano, D. Sauchelli, C. Cuccagna

Istituto di Neurologia Università Cattolica

• Da chi vado? • A chi chiedo?

• Mancano linee guida condivise per la diagnosi

• Mancano linee guida per la gestione dell’evento acuto e del follow-up

• Mancano terapie specifiche, ma mancano anche linee guida sulle terapie sintomatiche

• Mancano linee guida sulla gestione delle problematiche quotidiane

Epilessia e malattie mitocondriali

• I neuroni sono particolarmente suscettibili alle disfunzioni del metabolismo ossidativo e sintomi di interessamento del SNC sono frequenti nella maggior parte dei fenotipi clinici

• Le crisi epilettiche sono una manifestazione comune delle malattie mitocondriali ed in circa il 45% delle forme infantili rappresentano il sintomo di esordio

• Crisi generalizzate: MERRF (tRNALys), fenotipi MERRF-like (POLG1, tRNAPhe), deficit di CoQ, deficit della catena respiratoria

• Crisi parziali: frequenti soprattutto nella MELAS e nelle encefalopatie associate a mutazioni di POLG1

• I mitocondri sono essenziali per la produzione di ATP e l’omeostasi del Ca2+ intracellulare, essenziali per la modulazione dell’eccitabilità neuronale

• La disfunzione mitocondriale causa ipereccitabilità neuronale riducendo l’attività dell’attività dell’ATPasi sodio/potassio, alterando l’omeostasi del calcio e del glutamato

• Mitocondri e stress sono strettamente coinvolti nelle cascate molecolari che portano a morte cellulare ed apoptosi caratteristiche delle aree di epilettogenesi

• Le crisi epilettiche sono comuni nelle malattie mitocondriali

• Ruolo emergente di stress ossidativo e disfunzione mitocondriale sia come conseguenza che come causa delle crisi epilettiche

Epilessia e mitocondri

• L’epilessia influenza sia la morbilità che la mortalità

• Peggioramento dopo periodi di persistente attività epilettica deprivazione energetica neuronale -> danno e morte neuronale-> altre crisi -> si aggrava il danno neuronale danno neuronale…. neccessità di un rapido ed adeguato controllo delle crisi

Malattie mitocondriali

epilessia

dopo le crisi, la risonanza magnetica, mostra rigonfiamnto ed alterazione di segnale che si modifica con il tempo e può essere seguito da atrofia cerebrale

prima

dopo

• Le crisi nelle malattie mitocondriali rispondono generalmente agli anticonvulsivanti convenzionali

• lorazepam, levetiracetam, lacosamide, lamotrigina, gabapentin, pregabalin, zonisamide sono in genere efficaci e ben tollerati

• il levetiracetam, oltre all’azione antiepilettica, è efficace anche sul mioclono ed ha effeti neuroprotettivi

Malattie mitocondriali epilessia

L’acido valproico, anticonvulsivante efficace per le crisi parziali o generalizzate per il mioclono,

• tuttavia, dovrebbe essere evitato perchè: inibisce la beta-ossidazione e l’uptake della

carnitina, possibilmente aumentando faticabilità, acidosi lattica e iperammoniemia

può innescare insufficienza epatica fulminante e sintomi simili alla sindrome di Reye (soprattutto nella mutazioni di POLG1 e nella deplezione del DNAmt) -> il meccanismo che porta a questa reazione tossica non è completamnte chiarito

è riportato peggioramento di pazienti con MELAS e delle crisi epilettiche in alcuni pazienti mitocondriali

carbamazepina e oxcarbazepina possono favorire l’insorgenza di iposodiemia e leucopenia

Malattie mitocondriali epilessia

evitare … • stress psichici, stress fisici, freddo e caldo

eccessivi, infezioni, nicotina, …. • Le manifestazioni cliniche delle patologie

mitocondriali possono peggiorare durante periodi di stress catabolico spesso legato a malattie, sepsi, digiuno, esposizione a determinati farmaci, anestetici o interventi chirurgici

• Importante l’idratazione, anche e.v. se necessario • Evitare il digiuno (anche somministrando glucosio

e.v. per contrastare i processi catabolici) Adeguato stile di vita: è importante dormire

adeguatamente e svolgere una moderata e regolare attività fisica al di sotto del limite


evitare … • alcuni farmaci: • acido acetil-salicilico (inibisce il trasporto di

elettroni lungo la catena respiratoria; episodi Reye-like),

• acid valproico (inibisce l’uptake di carnitine ed inibisce la catena respiratoria; episodi Reye-like, insufficienza epatica acuta in POLG1)

• barbiturici (inibiscono la catena respiratoria) • statine (riducono il CoQ endogeno), • biguanidi (favoriscono l’acidosi lattica) • antiretrovirali (inibizione della polimerasi gamma) • alcuni antibiotici


•I mitocondri sono organuli con un proprio DNA. Il DNA mitocondriale è frutto di un processo di endosimbiosi -> circa 2 bilioni di anni fa protobatteri aerobi popolarono le cellule eucariotiche primordiali portando il proprio DNA-> le cellule eucariotiche hanno quindi due tipi di DNA. •I mitocondri, e il DNA mitocondriale, hanno quindi perso la propria indipendenza, ma continuano a funzionare sotto il controllo del genoma nucleare della cellulla ospite. •D’altra parte le cellule ospiti hanno delgato una serie di funzioni ai mitocondri: la produzione di energia attraverso la fosforilazione ossidativa, ma anche il controllo di processi catabolici o anabolici e dell’apoptosi

I mitocondri sono quindi indispensabili per la vita delle cellule

• I mitocondri sono nati come batteri: numerose componenti molecolari e strutturali dei sistemi di espressione proteica presentano analogie in batteri e mitocondri

• Numerose classi di antibiotici che inibiscono la sintesi proteica batterica hanno come target l’RNA ribosomiale

• L’RNAr mitocondriale muta di più di quello nucleare -> le mutazioni aumentano la similarità con i batteri e legano gli antibioticici -> inibizione del sistema translazionale mitocondriale -> disfunzione mitocondriale

Malattie mitocondriali -antibiotici

La disfunzione mitocondriale è una causa maggiore degli effetti collaterali degli antibiotici (simili a manifestazioni delle malattie mitocondriali)

Il DNA mitocondriale è più suscettibile alle mutazioni perché costantemente esposto al danno da ROS.

Le mutazioni mitocondriali e la variabilità genetica influenzano sensibilità e risposta agli antibiotici

Gli effetti collaterali degli antibiotici sono tessuto specifici

Neuropatia ottica su base tossica ed ipoacusia sensoriale sono per es. effetti tossici di alcuni antibiotici (macrolidi, aminoglicosidici, cloranfenicolo ) e fenotipi mitocondriali

Malattie mitocondriali antibiotici

• Numerose evidenze, sia in vivo che in vitro, dell’effetto dannoso sui mitocondri (inibizione sintesi proteica, aumento della produzione di ROS) di:

cloranfenicolo (riducono la sintesi proteica mitocondriale ed il numero e la dimensione dei mitocondri) -> mielotossicità, neuropatia ottica e periferica

aminoglicosidici -> sordità (irreversibile), cardiotossicità, nefrotossicità (reversibile)

linezolid (usato sempre di più nel trattamento dello Staphylococcus aureus ed altri batteri resistenti resistente) -> in cronico può indurre acidosi lattica, mioglobinuria, mielosopressione, neuropatia periferica; nei pazienti mitocondriali può essere tossico anche in acuto


NO

• macrolidi effetti simili al cloranfenicolo, ma a dosi sovraterapeutiche

• tetracicline • minociclina (analogo semisintetico delle tetracicline) (inibiscono la beta-ossidazione e/o la citocromo c ossidasi in

vitro) Evidenze contraddittorie: da effetto neuroprotettivo < - > a

esacerbazione di tossicità in vitro ed in vivo In una paziente mitocondrialie la minociclina ha indotto grave

acidosi lattica • ciprofloxacin (fluorochinolone), ampicillina (β-lattamico) - >

riduzione della funzione mitocondriale ed aumento dei ROS nel topo reversibili dopo la sospensione (Kalghatgi et al., 2013)

Non evidenze di tossicità in pazienti mitocondriali Tendinopatia da chinolonici (sospetta disfunzione mitocondriale

localizzata)


NI?

In una paziente mitocondrialie la minociclina ha indotto grava acidosi lattica

• Farmaci antitubercolari (es etambutolo) • In un paziente MNGIE peggioramento (?)

indotto da tubercolostatici • Ethambutol-induced optic neuropathy in

OPA1 • Possono rappresentare un fattore epigenetico

nella LHON, ma G11778A LHON non aumenta la citotossicità dell’etambutolo in un modello di cibridi


NI?

Antibiotici ed antiepilettici •potenzialmemte pericolosi, ma salvavita •non trattare epilessia ed infezioni è più pericoloso •giusta attenzione senza demonizzare •equilibrio nelle scelte

Malattie mitocondriali farmaci

• I mitocondri sono un potenziale sito di azione dell’anestesia generale

problematiche: risposta allo stress

metabolico connesso all’interveno

uso degli agenti anestetici gestione perioperatoria e delle

complicanze

Le miopatie mitocondriali non sono associate ad alto rischio di Ipertermia Maligna

Malattie mitocondriali anestesia generale

E’ necessario un’attenta gestione perioperatoria (prima, durante e dopo l’anestesia) della somministrazione di fluidi (no a disitratazione), dell’apporto calorico (evitare il digiuno prolungato, infusione di soluzioni ricche di destrosio) della glicemia, dell’acido lattico degli elettroliti (attenzione ad iposodiemia e ipokaliemia) I pazienti più a rischio sono quelli con infezioni sistemiche o polmonari già al momento dell’anestesia Attenta valutazione preoperatoria: deficit della ventilazione e/o della tosse, disfagia, cardiopatia, turbe della conduzione cardiaca, alterazione della motilità gastroenterica, disturbi metabolici (iperglicemia, acidosi lattica)


• Quali anestetici? evitare succinilcolina (rabdomiolisi,

arresto cardiaco iperkaliemico soprattutto in presenza di denervazione)

l’anestesia può essere indotta rapidamente con sevoflurane o propofol (x massimo 30-60 min) e va mantenuta con gli agenti alogenati

• attenzione ai farmaci bloccanti neuromusculari (in alcuni pazienti effetto prolungato)

• preferire l’anestesia epidurale quando possibile

• PRIS: propofol infusion syndrome: il Propofol è un agente intravenoso usato per sedazione ed anestesia generale. L’uso prolungato di Propofol può provocare, anche in persone senza difetti metabolici, cardiomiopatia acuta, rabdomiolisi, acidosi lattica.

• L’uso del Propofol deve essere pertanto limitato solo alla breve induzione dell’anestesia con stretto monitoraggio dei lattati


mantenere la normotermia durante l’intervento (la capacità di

produrre calore può essere alterata nei pazienti mitocondriali per la malfunzione della catena repiratoria nel muscolo e nel grasso bruno responsabile della termogenesi; l’ipotermia deprime la funzione mitocondriale e determina ulteriore stress nel riguadagnare la normotermia dopo l’intervento)

stretto controllo perioperatorio dell’acidosi lattica evitare eccessivo stress mantenere normoglicemia adeguata ossigenazione mantenere stabili le funzioni cardiovascolari mantenere adeguato lo scambio di gas usare fluidi ev privi di lattato Nei pazienti critici meglio estubare in TIPO dopo 24-48 h Continuare stretto monitoraggio postoperatorio


• comune • il lattato è neurotossico e cardiotossico; può

determinare ipertensione polmonare • può rappresentare una grave emergenza medica • diversi agenti e metodi che abbassano i livelli di

lattato: riposo metabolico dicloroacetato: abbassa i livelli di lattato, ma non c’è

evidenza di miglioramento clinico; determina neuropatia tossica parzialmente irreversibile (Cochrane report)

bicarbonati: effetto transitorio; discussa l’efficacia -> possono innescare delle reazioni paradosse, possono esarcerbare le disfunzioni cerebrali

Malattie mitocondriali acidosi lattica

• L’uso in cronico dei bicarbonati è inefficace e non supportato da evidenze

• L’uso in acuto dei bicarbonati può essere teoricamnete valido ma al contrario può addirittura peggiorare lo scompenso metabolico determinando

• riduzione del pH intracellulare (-> aumento della CO2 -> la membrana cellulare è più permeabile alla CO2 che al bicarbonato -> il pH intracellulare diminuisce proporzionalmente all’aumento del pH extracellulare)

• riduzione della concentrazione del calcio ionizzato ed aumento del Ca++ intracellulare (affinità all’albumina pH dipendente)

• riduzione dell’estrazione tessutale dell’O2 (pH dipendente) • L’impiego dei bicarbonati deve essere limitato solo alle

condizioni di grave acidosi

• Continuous venovenous hemofiltration: può fornire grandi quantità di basi senza sovraccarico di liquidi, rimuove direttamente il lattato (ma meno del 3% della clearance del lattato), permette di mitigare l’effetto dell’alcalinizzazione sulla concentrazione del calcio ionizzato rifornendo il calcio -> esperienza solo anedottica

Malattie mitocondriali acidosi lattica

Malattie mitocondriali emicrania, dolore, febbre

• Acido aceltisalicilico: vietato!!! • I farmaci antinfiammatori non

steroidei sono mal tollerati e preferenzialmente controindicati (determinano il rilascio del citocromo c nel citoplasma)

Farmaco di scelta: paracetamolo • Nell’emicrania: non ci sono

evidenze contrarie all’uso dei triptani; i corticosteriodi possono essere efficaci nel trattamento degli attachi emicranici farmacoresistenti; profilassi secondaria della cefalea con calcio-antagonisti (flunarizina) in genere ben tollerata

• diabete mellito può rispondere per breve tempo a restrizioni dietetiche ed antidiabetici orali, ma in genere c’è un rapido shift verso l’insulina per l’insufficienza delle cellule pancreatiche; attenzione all’uso di metformina che può evidenziare o precitipitare l’acidosi lattica

• disfagia: dieta adeguata, uso di addensanti; in alcune situazioni di grave disfagia con polmoniti ab ingestis e/o importante cachessia -> gastrostomia endoscopica percutanea (PEG)

• reflusso gastroesofageo, dismotilità cronica con ritardo nello svuotamento gastrico, e pseudo-ostruzioni intestinali -> dieta adeguata, antiacidi, procinetici ed enterocinetici

• cachessia, basso BMI

Malattie mitocondriali - complicanze

• Circa il 15% dei pazienti con malattie mitocondriali presenta disturbi legati all’apparato gastrointestinale

Sintomi comuni: disfagia reflusso gastroesofageo, vomito, diarrea, rallentato svuotamento gastrointestinale, dolori addominali; diarrea cronica è presente nel 65–70% dei pazienti con MELAS

Pseudo-ostruzioni intestinali da ridotta motilità o paralisi gastrointestinale in -> MNGIE, MELAS, POLG1

• I disturbi GI sono il risultato della disfunzione motoria (e non direttamente delle funzioni di digestive, di assorbimento e secretorie) -> la dismotilità GI produce tuttavia scarsa digestione e malassorbimento

• Il trattamento è di supporto: dieta, antiacidi, procinetici ed enterocinetici (domperidone, metoclopramide, levosulpiride, cisapride, eritromicina, neostigmina, pirodostigmina); nei casi più gravi può essere necessario ricorrere ad alimentazione parenterale, gastrotomia o digiunostomia), cocktail mitocondriale


Pseudo-ostruzioni intestinali emergenza medica non vanno operate Paziente di 31 aa già in trattamento con domperidone, debridat, ed antiacidi; acutamente vomito, diarrea, distensione addominale -> ileo paralitico digiuno, sondino nasogastrico, neostigmina, metoclopramide, prucalopride (agonista serotoninergico selettivo del recettore 5-HT4) -> risoluzione dell’ileo

La dieta dovrà • garantire un apporto calorico tale da coprire, ma non

eccedere, il fabbisogno energetico • soddisfare l’extra richiesta energetica connessa ad una

eventuale compromissione della funzione respiratoria • mantenere e/o raggiungere il peso corporeo ideale L’apporto calorico così definito deve essere distribuito

correttamente tra i vari nutrienti e fra i pasti della giornata.

La sintomatologia delle malattie mitocondriali è caratterizzata da un progressivo deficit di forza muscolare -> riduzione del metabolismo basale (legato principalmente alla perdita di massa muscolare) e del fabbisogno energetico (legato alla riduzione del metabolismo basale e dell’attività motoria). Se non viene pianificato un intervento nutrizionale adeguato tutto questo può portare ad un notevole incremento di peso o viceversa cachessia con insufficiente apporto calorico

Malattie mitocondriali - dieta

1. carboidrati 55-60% delle calorie totali 2. grassi 25-30% 3. proteine 12-15%.

Fonti principali di energia sono quindi i carboidrati ed i grassi

(i grassi hanno un potere energetico maggiore, circa doppio 9 Kcal/g contro 4 Kcal/g dei carboidrati)

I carboidrati sono principalmente complessi: vengono assorbiti più lentamente degli zuccheri semplici e quindi non producono brusche variazioni della glicemia e della risposta insulinica. Inoltre gli zuccheri semplici sono più lipidogenici, tendono cioè ad aumentare i livelli di trigliceridi

Per i pazienti disfagici e/o con una funzione respiratoria compromessa, spesso è opportuno modificare la distribuzione delle calorie a favore dei lipidi, riducendo di un 10% circa l’apporto di carboidrati. I lipidi ci consentono infatti di avere un apporto calorico elevato e volumi di cibo più ridotti (importante per pazienti che si affaticano a mangiare e si sentono subito sazi). Inoltre il metabolismo lipidico, rispetto a quello glucidico, determina una minore produzione di anidride carbonica a parità di ossigeno consumato.

Malattie mitocondriali - dieta

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