Giacomo P. ComiCentro Dino FerrariFondazione IRCCS Ca’ GrandaOspedale Maggiore PoliclinicoDipartimento di Scienze NeurologicheUniversità degli Studi di Milano

i

Il follow-up nel paziente mitocondriale in età pediatrica ed adulta

Il Convegno Nazionale sulle Malattie Mitocondriali

Mitocon - Fondazione Tomasello

1. Interessamento multiorgano nelle mitocondriopatie

Interessamento multiorgano nelle mitocondriopatie

Non esistono studi conclusivi sui dati di incidenza e prevalenza delle diverse forme di mitocondriopatia.

Prevalenza della mutazione A3243G in Finlandia: 1 in 6,000 individui (Majamaa et al. AJHG 1998)

Negli stati del sud-est dell’Australia, 86 casi definiti/1 706 694 nati (esordio 0-129 mesi): minima prevalenza alla nascita 5.0/100 000 [95% confidence interval (CI) 4.0-6.2] (Skladal etal. Brain, 2003)

Individui affetti e a rischio in UK per mitocondriopatie da (alcune) mutazioni del mtDNA: 1 in 3,500 (Schaefer et al. BBA 2004).

Varianti del mtDNA a possibile significato patogenetico alla nascita (individui a rischio): fino a 1/200 neonati (Elliott et al., 2008).

Le malattie mitocondriali sono comuni

Ofthalmoplegia Esterna Progressiva (Ofthalmoplegia Esterna Progressiva (PEOPEO))

Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber (Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber (LHONLHON))

Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalo-myopathy (Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalo-myopathy (MNGIEMNGIE))

Mioclono-epilessia con fibre ragged red (Mioclono-epilessia con fibre ragged red (MERRFMERRF))

Neurogenic weakness, ataxia, retinitis pigmentosa (Neurogenic weakness, ataxia, retinitis pigmentosa (NARPNARP ) )

Miopatia Mitocondriale con deplezione parziale del mtDNAMiopatia Mitocondriale con deplezione parziale del mtDNA

Miopatia MitocondrialeMiopatia Mitocondriale

Sindrome di Kearns–Sayre (Sindrome di Kearns–Sayre (KSSKSS))

Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes (episodes (MELASMELAS))

Diabete ed ipoacusiaDiabete ed ipoacusia

Encefalomiopatie mitocondriali in età adulta

Oftalmoplegia Cronica ProgressivaOftalmoplegia Cronica Progressiva

Malattia caratterizzata da progressiva Malattia caratterizzata da progressiva paralisi della muscolatura extraoculare, paralisi della muscolatura extraoculare, spesso associata a miopatia con spesso associata a miopatia con intolleranza all’esercisio.intolleranza all’esercisio.

Eterogeneità genetica: puo’ essere dovuta Eterogeneità genetica: puo’ essere dovuta a delezioni singole/ duplicazioni, mutazioni a delezioni singole/ duplicazioni, mutazioni puntiformi e delezioni multiple del mtDNA, puntiformi e delezioni multiple del mtDNA, a loro volta riconducibili a geni nucleari a loro volta riconducibili a geni nucleari differentidifferenti

Sindrome di Kearns–Sayre (KSS)Sindrome di Kearns–Sayre (KSS)

Prevalentemente sporadicaPrevalentemente sporadicaTriade: (i) PEO; (ii) esordio prima dei 20 anni; Triade: (i) PEO; (ii) esordio prima dei 20 anni; and (iii) retinopatia pigmentaria. and (iii) retinopatia pigmentaria. Una sindrome cerebellare progressiva, difetti Una sindrome cerebellare progressiva, difetti di conduzione cardiaca, aumento delle di conduzione cardiaca, aumento delle proteine liquorali, diabete mellito, ipoacusia proteine liquorali, diabete mellito, ipoacusia neurosensoriale e bassa statura concorrono neurosensoriale e bassa statura concorrono a definire la KSS.a definire la KSS.::

Delezioni singole del mtDNADelezioni singole del mtDNA

• Risultato dell’amplificazione clonale di un evento Risultato dell’amplificazione clonale di un evento mutazionale nell’oocita materno o nelle fasi precoci dello mutazionale nell’oocita materno o nelle fasi precoci dello sviluppo embrionale. sviluppo embrionale.

• Usualmente non trasmesse dai gameti femminili alla Usualmente non trasmesse dai gameti femminili alla progenie. Occasionalmente avviene la trasmissione madre-progenie. Occasionalmente avviene la trasmissione madre-figli con un tasso di ricorrenza del4.11%; Chinnery et al. figli con un tasso di ricorrenza del4.11%; Chinnery et al. Lancet 2004. Lancet 2004.

• Il raggiungimenti di un livello soglia >60% di Il raggiungimenti di un livello soglia >60% di molecole riarrangiate di mtDNA è necessario per il molecole riarrangiate di mtDNA è necessario per il manifestarsi della disfunzione OXPHOS.manifestarsi della disfunzione OXPHOS.• Piu’ elevata la quota di eteroplasmia e diffuso il Piu’ elevata la quota di eteroplasmia e diffuso il numero dei tessuti affetti, piu’ severa la sindrome numero dei tessuti affetti, piu’ severa la sindrome clinica.clinica.•Delezioni confinate al muscolo si riscontrano Delezioni confinate al muscolo si riscontrano nella PEO, mentre sono ubiquitare (anche cellule nella PEO, mentre sono ubiquitare (anche cellule circolanti) in KSS.circolanti) in KSS.

Storia NaturalePEO versus PEO

plus(Delezione

singola)

Prevalenza e storia naturale della cardiopatia nei pazienti mitocondriali adulti

• 32 pazienti (anni: 37.8+12.6) con Mitocondriopatia definita

• 6 differenti fenotipi: Miopatia mitocondriale (MM; n: 8), PEO (2), PEO con Miopatia:12, Kearns–Sayre: 2, MELAS:7NARP:1

Limongelli et al. European Journal of Heart Failure (2010) 12, 114–121

Prevalenza e follow-up

• Alla prima visita 26 pazienti (81%) avevano un coinvolgimento cardiaco: anormalità ECG (69%) e cardiomiopatia (ipertrofica 19%; restrittive 3%).

• Al follow-up di 4.1 (+/- 2.8 anni): 2 pazienti PEO/MM cardiomiopatia ipertrofica; 1 NARP con cardiomiopatia dilatativa peripartum. 4 pazienti (KSS 2; MM 1; MELAS 1) hanno sviluppato aritmie o sincopi che hanno richesto impianti di defibrillatori. Un paziente MM: trapianto cardiaco ortotopico.Un PEO-MM è morto di insufficienza respiratoria.

• Pazienti lìberi da qualunque tipo di evento cardiovascolare a 4.1 anni: 67% (95% CI 47.4–86.6).

Storia naturale della cardiopatiaNetto contrasto con i pazienti pediatrici (a differente eziologia), in cui l’incidenza di complicazioni cardiovascolari gravi è relativamente più elevata e la prognosi è generalmente meno favorevole.

Eur J Heart Fail. 2010 Feb;12(2):114-21. Prevalence and natural history of heart disease in adults with primary mitochondrial respiratory chain disease. Limongelli G, Tome-Esteban M, Dejthevaporn C, Rahman S, Hanna MG, Elliott PM.

FOLLOW UP• Il coinvolgimento cardiaco nelle patologie del mitocondrio è comune e può

includere sia anomalie nella conduzione che cardiomiopatie. Tale coinvolgimento è spesso trattabile anche se ad oggi non esistono linee guida. Prima si inizia il trattamento, più alta è la probabilità che sia efficace.

• Tutti i pazienti con la diagnosi di una patologia mitocondriale dovrebbero essere sottoposti ad un iniziale valutazione cardiologica che comprenda: una visita specialistica, un ECG, un ecocardiogramma transtoratico con le seguenti modalità:

– Tutti i pazienti, al momento della diagnosi.– Successivamente ogni 12 mesi (o prima se vi sono cambiamenti nel quadro clinico che

suggeriscano un coinvolgimento cardiaco).– L’estensione dell’intervallo di 12 mesi dovrebbe essere considerata solo dopo consultazione

con specialista cardiologo.

• Le ulteriori indagini ed il successivo follow-up devono poi essere impostati sulla base della valutazione iniziale, e della probabilità di coinvolgimento cardiologico, se nota, del sottotipo genetico specifico.

ESAMI STRUMENTALI AGGIUNTIVI

• ECG Holter delle 24 ore con le seguenti raccomandazioni:– Tutti i pazienti ad alto rischio di sindrome da pre-eccitamento/ malattia di conduzione,

anche se asintomatici (es: blocco atrio-ventricolare in pazienti con delezione singola su larga scala).

– Tutti i pazienti con severo deficit delle funzione sistolica del ventricolo sinistro (LVEF<35%) per identificare aritmie ventricolari asintomatiche di importanza prognostica.

– Come esame di primo livello in tutti i pazienti con frequenti sintomi parossistici suggestivi di coinvolgimento cardiaco; in questo caso si potrebbe considerare un monitoraggio a lungo termine che includa loop recorders impiantabili.

• Risonanza magnetica cardiaca con le seguenti raccomandazioni:– Pazienti con immagini dubbie all’ecocardiogramma per indagare il rimodellamento

strutturale o quantificare in modo più preciso le anomalie prima di instaurare o verificare la risposta ad una terapia cardio-attiva.

FOLLOW UP-ALGORITMO

ECG annualeEcocardiogramma annuale

ECG annualeEcocardiogramma ogni 3 anni.

Stabile per 3 anni

Anormale Difetti di conduzione, alto rischio o sintomi parossistici Ipertofia ventricolare sinistra, cardiomiopatia

dilatativa o ipertrofica

Visita cardiologica.ECG holter delle 24 ore.

Visita cardiologica. Instaurare una terapia con ACE inibitori/ ARB e beta bloccanti.

Evidenza di CHB o TFB

Evidenza di SVT o WPW Progressione

Pacemaker permanente

Considerare l’ablazione

Considerare l’aumento o il cambiamento del regime terapeutico

Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS)

• Encefalopatia epilettogena e dementigena, caratterizzata dal ricorrere di episodi Encefalopatia epilettogena e dementigena, caratterizzata dal ricorrere di episodi simil ictus ischemico cerebrale, dovute a lesioni focali spesso localizzate nei lobi simil ictus ischemico cerebrale, dovute a lesioni focali spesso localizzate nei lobi parieto-occipitali in giovane età (Pavlakis et al. Ann Neurol 1984)parieto-occipitali in giovane età (Pavlakis et al. Ann Neurol 1984)

• Acidosi lattica plasmatica, liquorale, tissutale (MRS)Acidosi lattica plasmatica, liquorale, tissutale (MRS)

• MELAS: spesso causata dalla mutazione nA3243G eteroplasmica del mtDNA nel MELAS: spesso causata dalla mutazione nA3243G eteroplasmica del mtDNA nel gene codificante il tRNALeu(UUR). Altre mutazioni MELAS includono altre mutazioni gene codificante il tRNALeu(UUR). Altre mutazioni MELAS includono altre mutazioni punto del mtDNA nel tRNALeu(UUR), in altri tRNA e nei geni codificanti subunità ND, punto del mtDNA nel tRNALeu(UUR), in altri tRNA e nei geni codificanti subunità ND, oltre a rari geni nucleari.oltre a rari geni nucleari.

• Trasmissione matrilineareTrasmissione matrilineare

• Evidenza biochimica (difetto di complex I) e morfologica di difetto OXPHOS Evidenza biochimica (difetto di complex I) e morfologica di difetto OXPHOS (COX+/RRF, COX –/ RFF, SDH-strongly reactive vessels, etc ) nel muscolo(COX+/RRF, COX –/ RFF, SDH-strongly reactive vessels, etc ) nel muscolo

ND6: 13084 A>T

Kaufmann et al. Neurology 2004

Kaplan-Meier survival plot The solid black line represents the 55 fully symptomatic participants with mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like

episodes.

Kaufmann P et al. Neurology 2011;77:1965-1971

©2011 by Lippincott Williams & Wilkins

Mioclono-epilessia con fibre ragged red (MERRF)

• Epilessia mioclonica, ipostenia ed ipotrofia Epilessia mioclonica, ipostenia ed ipotrofia muscolare, atassia cerebellar ataxia, ipoacusia muscolare, atassia cerebellar ataxia, ipoacusia neurosensoriale e demenza (lipomatosi simmetrica)neurosensoriale e demenza (lipomatosi simmetrica)

• mtDNA: transizione A>G al nt 8344 nel gene mtDNA: transizione A>G al nt 8344 nel gene tRNALys. Altre mutazioni mtDNA. MatrilinearetRNALys. Altre mutazioni mtDNA. Matrilineare

-esordio improvviso precoce di crisi focali

-epilessia parziale continua

-SE con prevalenti scariche occipitali (Alpers Syndrome)

Crisi epilettiche presenti nel 35-60% dei pazienti affetti da malattia mitocondriale

sospettare malattia mitocondriale se

Warning !!!

EPILESSIA e MITOCONDRIOPATIE

deficit deficit dei complessi della catena respiratoria:omplessi della catena respiratoria: • complesso I : epilessia mioclonica, responsiva a farmaci anticonvulsivi • complesso IV : crisi associate a mutazioni fattori di assemblaggio SCO2 >SURF1.• complesso V: in MILS > NARP crisi T-C, miocloniche, spasmi infantili

sindromi da deplezione del DNA mitocondrialesindromi da deplezione del DNA mitocondriale• POLG (Alpers)/ epilessia parziale continua con scariche epilettiformi occipitali, crisi focali

complesse e cloniePEO1

• RRM2B, SUCLA2

disordini di traduzione mitocondriale (mt-tRNA)disordini di traduzione mitocondriale (mt-tRNA)• Mutazioni puntiformi mtDNA: MERRF (epilessia mioclonica progressiva)

MELAS (crisi focali o generalizzate)• Macrodelezioni mt-DNA Malattia di Pearson

KSS

deficit CoQ10deficit CoQ10

Sintomo d’esordio nel 53% (preceduto da ritardo P/M, atassia)Spesso refrattaria alla terapia antiepilettica (eccetto spasmi infantili)Segno prognostico infausto sull’evoluzione del quadro clinico

Studio condotto in Francia su 56 pz affetti da disordini della catena respiratoria: 45% esito fatale, di cui la metà deceduti entro 9 mesi dalla comparsa delle crisi epilettiche

Management epilessia nelle mitocondriopatie

Epilessia e mitocondriopatia

• Raccomandazioni:

-evitare Acido Valproico in POLG1(trigger di insufficienza epatica acuta fatale)

-Levetiracetam: farmaco di I scelta per mioclono in MERRF

-Lamotrigina: effetto neuroprotettivo

• Prospettive terapeutiche

-arginina in MELAS ? (Koga et al., Mitochondrion 2010)

-acido folico in KSS ? (Pineda M et a., Ann Neurol 2006)

-dieta chetogenica (rapporto grasso/carboidrati = 3/1) riduce frequenza di crisi

Follow up neurologico• Emicrania (MELAS) sintomatici, profilassi

• Stroke like episodes (MELAS) Antiaggreganti, RMN encefalo

• Epilessia (MELAS; MERRF) EEG, tp anticomiziale

• Miopatia CoQ10, antiossidanti, es. Fisico aerobico

• Neuropatia (MFN2, OPA-plus, EMG/ENG

NARP)

• Disturbi psichiatrici

PAZIENTI8 donne portatrici delezioni sporadiche, eteroplasmiche, singole o estese del mtDNA

PARAMETRI VALUTATI• Consumo di ossigeno• CK• Biopsia ad ago del quadricipite pre e post 12 settimane di allenamento

STUDIOEsercizio aerobico agli arti inferiori serie di esercizi x 6-8/die

intensità dell’80-85% della forza massimale 3 vv/settimana per 12 settimane

RISULTATI

• Incremento della forza massimale• L’esercizio di resistenza induce danno e rigenerazione

3) Incremento del numero di cellule satelliti (NCAM-positive) nel tessuto muscolare4) Riduzione delle fibre COX negative e aumento delle fibre COX intermedie

aumento della capacità ossidativa5) Non alterazioni del volume mitocondriale aumento dell’attività dei complesso II e IV

IPOTESI CONCLUSIVA

L’esercizio fisico di resistenza induce shifting genetico mitocondriale per cui viene ridotto il livello di mtDNA deleto espresso

FOLLOW-UP PNEUOMOLOGICO

• Rischio aumentato di sviluppare problemi respiratori. È importante riconoscerli prontamente per offrire un supporto adeguato, impostare un programma di screening ed un precoce approccio terapeutico.

• E’ necessario considerare diverse problematiche: – la debolezza diaframmatica che potrebbe contribuire all’ipoventilazione notturna, – la disfunzione bulbare per l’apnea ostruttiva notturna, – le possibili polmoniti ab ingestis – il riflesso della tosse indebolito che può predisporre alle infezioni polmonari.

• Un approccio sistematico alle problematiche respiratorie e cardiache si è già dimostrato di grande beneficio in termini di morbidità, mortalità e qualità della vita in altre condizioni genetiche progressive (distrofia muscolare di Duchenne, e di Becker) ed è molto probabile che gli stessi obiettivi possano essere ottenuti per i pazienti con patologie mitocondriali.

SCREENING RESPIRATORIO • Capacità vitale forzata (FVC) e volume espiratorio forzato (FEV1).

– Tutti i pazienti al momento della diagnosi.– Parte essenziale delle valutazioni pre-operatorie.– Quotidianamente nei pazienti con segni o sintomi di sofferenza respiratoria in ambiente ospedaliero.– Nei pazienti con una miopatia clinicamente conclamata, si consiglia di ripetere la spirometria a

intervalli di 12 mesi o prima se vi sono cambiamenti nel quadro clinico suggestivi di sofferenza respiratoria.

– Ogni 12 mesi nei pazienti con documentata debolezza muscolare respiratoria (o prima se vi sono cambiamenti nel quadro clinico).

• Radiografia toracica– Tutti i pazienti con sintomi respiratori, al momento della diagnosi.– Tutti i pazienti con un documentato decremento della FVC, al momento della diagnosi.– In ogni momento, in causa di comparsa di sintomi o segni suggestivi di interessamento respiratorio.

• Fluoroscopia del diaframma– Da considerare in caso di segni di debolezza diaframmatica (es: dispnea da sforzo o posturale,

elevazione dell’emidiaframma).

• TAC torace– Non è indicata come esame di routine per la valutazione respiratoria, utile in caso di patologie

polmonari che vadano a sovrapporsi al quadro.

MANAGEMENT DEL PAZIENTE• Infezioni delle basse vie respiratorie: l’intervento deve essere precoce, utilizzo di

antibiotici ad ampio spettro evitando Linezolid che può precipitare o peggiorare l’acidosi lattica e gli aminoglicosidi che potrebbero causare sordità nei portatori di mutazioni dei geni MT-RNR1 e MT-TS1.

• Patologie respiratorie concomitanti (es. COPD): da trattare nel modo usuale, cercando di agire il più prontamente possibile.

• Postura: decrementi significativi della FVC in posizione supina potrebbero indicare debolezza diaframmatica. Ove possibile, la posizione supina dovrebbe essere evitata ed in caso di caduta del capo, che contribuisce all’ostruzione delle alte vie aeree, fornire un collare.

• Fisioterapia: raccomandata tanto più precocemente in caso di debolezza dei muscoli respiratori o frequenti infezioni polmonari.

• Rieducazione alle deglutizione.

• Logoterapia.

OFTALMOLOGIASINTOMI ESAMI STRUMENTALI

(da effettuare alla diagnosi +visite di follow up (ogni 12 mm), da anticipare se variazione del

quadro clinicocalo del visus

neuropatia ottica (LHON;ADOA) esame del fundus oculiretionopatia pigmentaria (KSS, NARP) CV periferico,PEV, OCTcataratta precoceictus vie visive (MELAS/MERRF)

Oftalmoparesi, 50% test di Lancaster (schermo di Hess)(PEO)

•Ptosi

Oftalmologia

• Ptosi

• Oftalmoparesi

Lifting palpebrale indicato se

-deficit funzionale (CV compromesso da severa ptosi)

-deficit estetico

-Lenti correttive prismatiche

-Chirurgia su Muscolatura oculare estrinseca (ricorso raro)

Ulcere corneali per esposizione e fenomeno di Bell

OFTALMOLOGIA• Ipovisus astensione da alcol e fumo di sigarette,

Tp: Idebenone, EPI-743 (LHON).

DIABETE MELLITOSeconda complicanza extraneurologica per frequenza (associato > a mutazione puntiformi

mtDNA, raro nei disordini mitocondriali da mutazioni del DNA nucleare)

A3243G in tRNALeu: principale causa di mt DM, 1% pazienti diabetici (Alcolado et al. 2002)

Variazioni mtDNA in DM giovanile (Mazzazzara et al, PloS, 2012

-Controlli glicemici (incluso emoglobina glicata), funzionalità renale.

-Fundus oculi (retinopatia diabetica)

-Tp ipoglicemizzanti (biguanidi inibiscono Complesso I catena respiratoria, lattacidemia)

Di Donato S, J Neurol 2009)Di Donato S, J Neurol 2009)

Ipoacusia• 1% 20% da mutazioni del DNA mitocondriale• Presente sia isolatamente che in forma sindromica• Neurosensoriale bilaterale progressiva, per alte frequenze o per tutte le frequenze, ad esordio

nell’infanzia, >dopo acquisizione del linguaggio • Degenerazione cocleare

Maschi e femmine ugualmente affetti

Età di esordio sovrapponibile.

Scarpelli et al.,Genet ResInt;2012

Management sordità neurosensoriale• Evitare farmaci ototossici (aminoglicosidi)• Monitoraggio

-audiometria tonale pura (conduzione ossea e aerea) e “speech”audiometria-timpanimetria (da eseguire sole se significativo gap tra via aerea-via ossea)-emissione otoacustica (indice sensibile di disfunzione cocleare)-BAERs (potenziali evocati uditivi per vie acustiche centrali)-RMN encefalo con studio mirato vie acustiche

P. F Chinnery et al., Brain 2000P. F Chinnery et al., Brain 2000

23 pazienti con mutazione mtDNA, 13 con severa ipoacusia (>41 DB ), esordio <45 aa

•pz con delezioni mtDNA (KSS):

-ipoacusia lentamente progressiva, degenerazione stria vascolare

•pz con mutazioni puntiformi del mtDNA (MELAS):

-severità ipoacusia correla col carico mutazionale

-improvvisa severa ipoacusia (in concomitanza stroke-lke episode)

Impianto cocleare

Good outcome in pz con preservata funzione retrococleareGood outcome in pz con preservata funzione retrococleare pazienti mitocondriali ideali riceventi in quanto sviluppano ipoacusia dopo apprendimento del linguaggio

Sinnathuray AR, Raut V, Awa A, Magee A, Toner JG. A review of cochlear implantation in mitochondrial sensorineural hearing loss. Otology and Neurotology. 2003 -12 casi di ipoacusia neurosensoriale sottoposti a procedura di Impianto cocleare, tutti con outcome positivo

-anestesia generale

-intervento lungo

-considera storia naturale malattia

NMDAS Newcastle Mitochondrial Disease Adult Scale

• Sezione I: funzione attuale(vista, udito, linguaggio, deglutizione, calligrafia, tagliare il cibo e maneggiare utensili, vestirsi, igiene, tolleranza all’esercizio fisico, equilibrio)

• Sezione II: coinvolgimento sistema specifico (psichiatrico, emicrania, epilessia, stroke-like episodes, encefalopatia, sintomi gastrointestinali, DM, FVC, sistema cardiovascolare)

• Sezione III: assessment clinico attuale(acuità visiva, ptosi, CPEO, disfonia/disartria, miopatia, atassia cerebellare, neuropatia, coinvolgimento piramidale ,extrapiramidale)

• Sezione IV: qualità di vita

Gravidanza1/4000 donne affette o a rischio di sviluppare mutazioni mitocondriali

(Annals of Neurology , 2008 Jan)

CONSELENZA GENETICA PRENATALE

L’ aumentata richiesta metabolica durante la gravidanza determina:-severe complicanze materne e fetali-la manifestazione di malattie mitocondriali fino ad allora latenti-aumentato rischio di DM, pre-eclampsia, e parto pretermine

Raccomandato:-iniziale assessment ostetrico-stretto monitoraggio multidisciplinare in gravidanza-collegamento con la neonatologia per le possibili complicanze precoci del

nascituro

GRAVIDANZA e…....epilessia: supplementazione con acido folico (5 mg/die),

specie in chi assume farmaci antiepilettici

…diabete gestazionale:aumentato R di svilupparlo

…pre-eclampsia: aumentato R di svilupparla, controlli ricorrenti di PA e proteinuria alle settimane 16, 25, 28, 31, 34, 36, 38, 40

…sviluppo fetale: eseguire ecografia di accrescimento tra 28-30 e tra 32-34 settimana (aumentato R di ridotto accrescimento)

….complicanze resp: stretto monitoraggio (utero gravido sospinge il diaframma verso l’alto, compromettendo ulteriormente dinamica

respiratoria)

Gravidanza e…

...complicanze cardiologiche:R > per cardiomiopatie dilatative. Se aritmie preferibile trattamento conservativo fino al post partum.Non controindicati Beta-bloccanti. Cordarone antiaritmico di classe III di scelta Controindicati ACE-inibitori e antagonisti del Recettore per l’angiotensina II

…parto: non controindicato parto eutocico. Se necessario parto distocico preferibile anestesia spinale. Se necessaria anestesia generale non cointoindicazioni per Propofol o Tiopentone.

Epidemiologia e genetica mitocondriopatie infantili

MitocondriopatieInfantili

70-75% mutazioni nel nDNA (spesso ereditarietà autosomica recessiva)20-25% mutazioni nel mtDNA (macrodelezioni, riarrangiamenti, mutazioni puntiformi)

1:7634 nati vivi (Mc Farland 2011)

Diagnosi da sospettare in tutti i bambini con regressione psico-motoria o esordio acuto/subacuto di segni neurologici (encefalopatia, epilessia, eventi ischemici cerebrali) associati ad altri disturbi sistemici (cardiologici, oculistici o gastrointestinali).

Miopatia mitocondriale fatale infantile con deficit di CI

Deficit fatali infantili di citocromo c ossidasi, da mutazioni nei geni di assemblaggio della COX

Miopatia mitocondriale benigna infantile con deficit reversibile di COX Sindromi da deplezione del mtDNA 

Sindrome di Pearson

Leuconcefalopatie isolate o con acidosi lattica ed interessamento troncoencefalico e del midollo spinale

Poliodistrofia sclerosante subacuta (Malattia di Alpers- Huttenlocher) 

Encefalomielopatia necrotizzante subacuta (Sindrome di Leigh)

Encefalomiopatie mitocondriali ad esordio precoce

Long-term Follow-up of Neonatal Mitochondrial Cytopathies:A Study of 57 Patients Garcia-Cazorla, Pediatrics 2005

57 neonatiSopravvivenza a 1 anno: 21% (12 pazienti) (12 pazienti persi al follow-up) 6 pazienti con età maggiore ai 4 anni. 64.8% interessamento multiorgano I bambini che sopravvivono dopo i 3 anni hanno maggiore probabilità di sopravvivere per lungo periodoPazienti con sintomi solo muscolari hanno migliore prognosi (2 pt hanno età > 2 aa)

Long-term Follow-up of Neonatal Mitochondrial Cytopathies:A Study of 57 Patients Garcia-Cazorla, Pediatrics 2005

Probabilità di sopravvivere con e senza iniziale interessamento epatico

Probabilità di sopravvivere con e senza iniziale ritardo di accrescimento

Long-term outcome of surviving Neonatal Mitochondrial Encephalomyopathies

Long-term Follow-up of Neonatal Mitochondrial Cytopathies:A Study of 57 Patients Garcia-Cazorla, Pediatrics 2005

Acidosi lattica

Biochimica

Funz. epaticaDecorso lattato

Storia naturale delle mitocondriopatie ad esordio infantileAmpia variabilità fenotipica

113 pazienti pediatrici 40% Interessamento cardiaco; fattore prognostico negativo 60% Interessamento prevalentemente neuromuscolareEtà esordio 40 mesiNessuna correlazione tra clinica e difetto catena respiratoria

Tipologia interessamento cardiaco:-Cardiomiopatia ipertrofica 58%-Cardiomiopatia dilatativa 29%

Gestione clinica

Complicanze acute

Encefalopatia

Complicanze croniche

Crisi epilettiche

Episodi ischemici cerebrali

Interessamento muscolare

Crisi epilettiche

Compromissione uditiva

Compromissione visiva

Complicanze cardiologiche

The Newcastle Paediatric Mitochondrial Disease Scale (NPMDS)

Bambini di età da 0 a 24 mesi; 2-11 anni; ed adolescenti-giovani12-184 differenti sezioni

SEZIONE IV: QUALITY OF LIFE Punteggio 1-5

SEZIONE I: ACTUAL FUNCTION Punteggio Visione 0-3Udito 0-3Comunicazione 0-3Alimentazione 0-3Mobilità 0-3

SEZIONE II: SYSTEM SPECIFIC INVOLVEMENTCrisi epilettiche 0-3Encefalopatia 0-3Interessamento gastrointestinale 0-3Sistema endocrino 0-3Respiro 0-3Sistema cardiovascolare 0-3Funzionalità renale 0-3Funzionalità epatica 0-3Sistema emopoietico 0-3

SEZIONE III: CURRENT CLINICAL ASSESSMENTCrescita 0-3Sviluppo 0-3Vista 0-3Ptosi e Movimenti Oculari 0-3Miopatia 0-3Sistema Piramidale 0-3Sistema Extrapiramidale 0-3Neuropatia 0-3

McFarland 2010

Giacomo P. ComiGiacomo P. Comi

Roberto del Bo

Dario RonchiDario Ronchi

Andreina BordoniAndreina Bordoni

Francesco FortunatoFrancesco Fortunato

Serena PagliaraniSerena Pagliarani

Daniela PigaDaniela Piga

Domenica SaccomannoDomenica Saccomanno

Sabrina LucchiariSabrina Lucchiari

Mafalda RizzutiMafalda Rizzuti

Gianna UlziGianna Ulzi

Alessandra GovoniAlessandra Govoni

Stefania CortiStefania Corti

Sabrina SalaniSabrina Salani

Monica NizzardoMonica Nizzardo

Giulietta RiboldiGiulietta Riboldi

Michela RanieriMichela Ranieri

Maurizio MoggioMaurizio Moggio

Monica SciaccoMonica Sciacco

Laura NapoliLaura Napoli

Gigliola FagiolariGigliola Fagiolari

Patrizia CiscatoPatrizia Ciscato

Michela RipoloneMichela Ripolone

Valeria LucchiniValeria Lucchini

Maura ServidaMaura Servida

Irene ColomboIrene Colombo

Lorenzo PeverelliLorenzo Peverelli

Dip. di Scienze Neurologiche – Università degli Studi di MilanoCentro Dino Ferrari – Padiglione Ponti

Fondazione I.R.C.C.S. Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena Prof. Nereo Bresolin

Laboratorio di Biochimica e Genetica U.O.D. Diagnostica delle Malattie

Neuromuscolari

Ist. E. Medea BosisioParini

Grazia D’AngeloGrazia D’Angelo

Sandra GandossiniSandra GandossiniErika BrighinaErika Brighina