QF numero 1 - novembre 2006

Quadernidi FARMACOECONOMIAQ U A D R I M E S T R A L E D I I N F O R M A Z I O N E FA R M A C O E C O N O M I C A

In questo numeroPOLITICA SANITARIA Considerazioni cliniche e economiche sull’ossigenoterapia a lungo termine (O2LT)

DIBATTITO La farmacoeconomia nei dossier presentati a livello centrale

Quadernidi FARMACOECONOMIAQ U A D R I M E S T R A L E D I I N F O R M A Z I O N E FA R M A C O E C O N O M I C A

Iscrizione al Tribunale di Milano

n. 587 del 22/9/2006

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S t a m p a

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Quadernidi FARMACOECONOMIA

numero 1 novembre 2006

Si ringraziano le seguenti aziende che hanno recepitolo spirito del nostro progetto e reso possibile la realiz-zazione di questa Rivista:

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Ettore Beghi, Maurizio Bonati,

Giulia Candiani, Alessandro Chinellato, Dante Cornago,

Roberto Dall'Aglio,

Erica Daina, Giovanni Fattore,

Loredano Giorni, Luca Li Bassi, Alessandro Nobili,

Antonio Orsini, Francesca Rocchi, Riccardo Roni,

Gisbert Selke, Carlo Signorelli, Francesca To s o l i n i .

3Quaderni di Farmacoeconomia

1 - novembre 2006

SommarioSommario

Editoriale pag. 5di Livio Garattini

POLITICA SANITARIA

Considerazioni cliniche e economichesull’ossigenoterapia a lungo termine(O2LT) pag. 7

di Italo Brambilla, Maria C.Di Proietto, Angelo Naddeo, Davide Chiumello

VALUTAZIONE ECONOMICA

U na revis ione sistematica del levalutazioni economiche complete suiregimi di chemioterapia nel cancro alcolon re t t o

pag. 15di Paola De Compadri, Michela Cerzani, Alberto Zaniboni, Livio Garattini

POLITICA DEL FARMACO

Farmaci in cerca di malattie pag. 25di Riccardo Roni

DIBATTITO

L a farmacoeconomia nei d o s s i e rpresentati a livello centrale pag. 29

Francesca Tosolini e Roberto Girardello


1 - novembre 2006

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1 - novembre 2006

EditorialeEditorialedi Livio Garattini

Caro Lettore,

è prassi comune che all’inizio di una nuova ri-

vista il responsabile scientifico pubblichi un

editoriale per spiegarne in qualche modo la

nascita e, quindi, non posso esimermi da tale

esercizio, spesso non così facile quando si

desideri affrontare seriamente la questione.

La farmacoeconomia, ancorché scienza (o

più semplicemente disciplina) relativamente

giovane sotto il profilo storico, è già “occupa-

ta” da varie riviste nazionali e internazionali; ri-

manendo nell’ambito nazionale, se ne posso-

no contare al momento addirittura una “cin-

quina”, decisamente tante (troppe?) se si

considera la limitatezza dell’argomento e la

conseguente “cerchia ristretta” di esperti e di

possibili contributi scritti. Perché crearne una

nuova, quindi? La “spinta” (non solamente re-

torica) mi è venuta dagli amici, in primo luogo

editore e sponsor (mi ostino a chiamarli così

per convenzione), che mi hanno “spronato” a

non dimenticarmi di tenere viva la “voce” del-

la ricerca indipendente e dell’opportunità di

stimolare lo spirito critico degli operatori sani-

tari del nostro Paese. Si può essere d’accor-

do o in disaccordo su tante questioni nel cam-

po dell’economia, “parente stretta” della poli-

tica come la storia ci insegna. Tuttavia è anche

importante che i tanti operatori del SSN, non

dotati di un robusto background in materia,

non si illudano di ricavarne le “soluzioni magi-

che” ai propri problemi e, allo stesso modo,

non accettino per “oro colato” tutto quanto

viene pubblicato e stampato su carta più o

meno patinata. Il rischio finale è che i contri-

buti positivi che la farmacoeconomia potreb-

be apportare ai processi decisionali vengano

“rigettati” tout court nel lungo periodo dagli

operatori sanitari per “perduta credibilità” del-

la materia.

Questo è uno dei motivi per cui la rivista

conterrà sicuramente molti articoli firmati dal

C E S AV (il centro di ricerca che ho la fortuna

di dirigere da oramai quasi quindici anni) e il

B o a r d della rivista sarà costituito solamente

da “amici miei”. Attenzione però: i veri amici

sono quelli con cui più si discute schietta-

mente e apertamente quando c’è disaccor-

do perché il “tratto comune” è quello del re-

c i p roco rispetto (al di là del ruolo pro f e s s i o-

nale ricoperto), ragion per cui chiederò loro ,

e in un certo senso pre t e n d e rò da loro, an-

che contributi sinceri per alimentare positi-

vamente il dibattito sui temi scottanti dell’e-

conomia e della politica del farmaco, dibat-

tito di cui già, spero, si possano tro v a re

tracce in questo primo numero .


1 - novembre 2006

POLITICA SANITARIA

1 Primario emerito all’ospedale Niguarda-Ca’ Granda, Milano, già coordinatore per la Lombardia del gruppodi studio per l’ossigenoterapia a lungo termine

2 Dirigente medico di 1° livello all’OspedaleNiguarda-Ca’ Granda, Milano

3 Medico di medicina generale, già presidente dell’Associazione A.M.O.R.

4 Presidente dell’Associazione A.M.O.R. edirigente medico di 1° livello all’OspedaleMaggiore Policlinico, Milano

Considerazioni cliniche e economichesull’ossigenoterapia a lungo termine (O2LT)

A cura di Italo Brambilla 1, Maria C.Di Proietto 2, Angelo Naddeo 3, Davide Chiumello 4

Abstract A r r i vata in Italia nel 1982 e subito diffusa attraverso il SSN, l’ossigenoterapia a lun-go termine (O2LT) ha raggiunto in Italia 60.000 persone affette da insufficienza respiratoria cro-nica e ha determinato un aumento di sopravvivenza dei pazienti e una riduzione dell’ o s p e d a l i z-zazione periodica migliorando, nel contempo, la qualità della loro vita. Due indagini, pro m o s s ed a l l’Associazione Milanese di Ossigenoterapia riabilitativa e approvate dall’ASL Città di Mi l a n o ,condotte da una Società di Se rvizio e dall’Assogastecnici, hanno evidenziato la possibilità di ri-d u r re il costo e aumentare il beneficio della terapia, attraverso i seguenti prov ve d i m e n t i :

1. e q u i p a r a re sul piano burocratico i tre dispositivi idonei (ossigeno liquido, concentratore ebombole distribuite dalle Ditte) definendone i costi come semplice comodato d’uso;

2. u n i f i c a re, come in origine, la distribuzione dell’ossigeno liquido per sola convenzione fra ASLe Ditte e adottare il miglior prez zo del comodato d’uso, per paziente e per mese, come crite-rio di assegnazione;

3 . a f f i d a re il controllo di qualità al medico di medicina generale e istituire la valutazione tri-mestrale della c o m p l i a n c e del paziente ad opera delle Società di Se rv i z i o.

Il risparmio potrebbe essere utilizzato per migliorare l’assistenza domiciliare (medica e tecnica)delle persone più gravi e/o meno abbienti e per estendere la mobilità delle persone dotate di si-g n i f i c a t i va capacità riabilitativa .

P A R O L E C H I A V E : O S S I G E N OT E R A PI A

D I S T R I BU Z I O N E

S S N


1 - novembre 2006

Il beneficio recato dall’O2LT

è triplice: sopravvivenza

più lunga, minore frequenza e

durata dell’ospedalizzazione

periodica e miglioramento

della qualità di vita.

POLITICA SANITARIA

A poco più di un anno dalla pubblicazio-ne dei due fondamentali t r i a l s, sull’os-

sigenoterapia a lungo termine (O2LT ) ,1 , 2 q u e s t aterapia esordì formalmente in Italia il 18 dicembre1982, in occasione di un simposio organizzatodall’Associazione Lombarda di Pneumologia sultema: “Ossigenoterapia, dal viatico alla riabilitazio-n e ” .3 M e n t re i criteri di selezione del paziente sonorimasti uguali a quelli proposti dai due t r i a l s, la scel-ta delle appare c c h i a t u re ha subìto un’evoluzione ta-le da indurre, in Italia, una pro g ressiva e forse ec-cessiva pre f e renza per l’ossigeno liquido. Anche lemodalità di distribuzione dell’ossigeno liquido in Italiasono cambiate: alla via “diretta”, aperta dall’ospeda-le Niguarda-Ca’ Granda con la prima convenzionefra USSL e SIO, dal 1991 si è affiancata una via indi-retta, per intermediazione delle farmacie territoriali.

COSTI E BENEFICI

La componente più cara dell’O2LT è data dal-la distribuzione domiciliare, in genere settimanale,del contenitore criogenico fisso; segue il costo delcomodato d’uso dei contenitori d’ossigeno liquido(base+portatile), mentre il costo minore è rappre-sentato dal comodato d’uso del concentratored’ossigeno. Il costo annuo globale è stimato dalleSocietà di Servizio in 144 milioni di euro, pari a 200e u ro al mese per paziente, per 60.000 pazienti(200 euro/paziente/mese rappresenta infatti ilp rezzo medio delle gare d’appalto). A tale costo vaaggiunto quello relativo alla remunerazione del far-macista, limitatamente alle ASL che consentonotale intermediazione.

Tuttavia il costo globale è destinato a crescereper diversi motivi:

1. il progresso tecnologico, che ha messo a di-sposizione nuovi modelli di contenitori crioge-nici, di economizzatori d’ossigeno e di con-centratori d’ossigeno. Questi ultimi sono at-tualmente anche portatili e recentemente laFederal Aviation Administration ne ha permes-so l’utilizzo anche sugli aerei di linea;

2. dopo 24 anni di O2LT, durante i quali la mag-gior parte delle ASL si è limitata ad eseguire ra-ri controlli a campione della qualità del serviziodomiciliare offerto dalle Società di Servizio, siavverte la necessità di estenderlo e soprattut-to di valutare l’adesione del paziente (com -pliance) alla terapia, in termini di flusso mediodi ossigeno e di durata giornaliera della corre-zione del difetto d’ossigenazione ;

3. sta evidenziandosi una crescente domandadi mobilità da parte di pazienti in grado di starfuori casa per diverse ore al giorno e di viag-

g i a re: sono una minoranza, naturalmente, maben motivata. Occorre poi ricord a re che ognianno, specie d’estate, si spostano in Italia al-cune migliaia di pazienti di varia nazionalità, inO2LT. Pertanto le migliori Società di Serviziostanno lavorando per organizzare un’ade-guata rete logistica di assistenza;

4. dopo anni di correzione del proprio difettod’ossigenazione, non pochi pazienti si tro v a-no nella necessità di corre g g e re un secondodifetto: l’ipoventilazione alveolare. Pertantoessi accettano di essere sottoposti per diver-se ore, solitamente in quelle notturne, ancheall’azione meccanica di un dispositivo chee roga nelle cavità nasali un supplemento d’a-ria. Questa seconda dipendenza, denomina-ta “ventiloterapia domiciliare a lungo termi-ne”, implica un incremento dell’assistenzad o m i c i l i a re anche di carattere tecnico.

Con queste prospettive, che si manifestanoin un momento così delicato per l’economia ita-liana, ci domandiamo se l’attuale gestioned e l l ’ O2LT segua criteri assolutamente razionali ose invece in qualche capitolo di spesa sia possi-bile risparmiare, così da sostenere il citato t r e n ddi aumento dei costi senza implicare un aumen-to di finanziamento da parte del Servizio SanitarioNazionale.

Il beneficio recato dall’O2LT è triplice: soprav-vivenza più lunga, minore frequenza e durata del-l’ospedalizzazione periodica e miglioramento dellaqualità di vita.

1 . Il prolungamento della vita è il vantaggio es-senziale. I due citati t r i a l s . hanno dimostratoinfatti che, dopo 5 anni di correzione del di-fetto d’ossigenazione per 15 ore al giorno, lap robabilità di sopravvivenza del malato rad-doppia. Poiché tale risultato viene anticipatoal terzo anno in coloro che riescono a pro-l u n g a re la correzione del difetto a 19-20 oreal giorno, si sta rafforzando l’opinione cheuna correzione continua nelle 24 ore rappre-senti il g o a l della terapia, specie da parte dipazienti che non sono ancora in fase avanza-ta della malattia. E’quanto emerge dall’espe-rienza degli USA, dove l’indicazione per que-sta terapia a lungo termine ha raggiunto il 3per mille della popolazione, mentre in Euro p asupera di poco l’uno per mille. Il divario é do-vuto, sia pure in parte, a una più precoce ap-plicazione della terapia negli USA, ove essacomincia ad essere prescritta quando anco-ra l’ipossiemia è latente: assente in condizio-ni di riposo e/o di veglia, ma pronta a manife-


1 - novembre 2006

A dare la pre f e renza al sistema criogenicocontribuisce la sua totale gratuità...

POLITICA SANITARIA

starsi durante il cammino 4 o nel sonno,5 c o npicchi notturni d’ipertensione polmonare .6

2. Una minore ospedalizzazione del malato croni-co rappresenta indubbiamente un risparmioanche in termini economici, riconosciuto datutti fin dagli anni ’80, che in qualche misuracontrobilancia i costi indotti dall’O2LT.

3. Il miglioramento della qualità di vita, correlato aidue precedenti vantaggi, diventa evidente sealla persona che usufruisce di ossigeno conti-nuo si permette di riprendere una vita di rela-zione sociale, seppur limitata e, soprattutto, diriacquistare nel complesso una certa autono-mia nella propria mobilità. Va tuttavia ricordatoche circa il 15% delle persone ossigeno-dipen-denti accetta, dopo anni di ossigenoterapiacontinua e con l’aggravarsi della malattia di ba-se, una seconda dipendenza, rappresentatadall’aiuto meccanico all’inspirazione, dianzidescritto come “ventiloterapia domiciliare alungo termine”.

SCOPI DELLA RICERCA

Con questa analisi ci siamo proposti i seguentio b i e t t i v i :

1. c e rc a re le ragioni per cui la scelta delle appare c-c h i a t u re idonee all’O2LT in Italia si sia concentra-ta sul sistema di ossigeno liquido, ormai pre s c r i t-to a circa il 90% dei pazienti del Nord-Italia e a piùdel 95% a quelli del Centro-Sud Italia, mentre nelresto d’Europa e negli USA lascia ampio spazioal concentratore d’ossigeno e alle bombole diossigeno gassoso;

2. e s a m i n a re le possibilità d’istituire un contro l l odella terapia, sia in forma di semplice controllo diqualità del Servizio domiciliare, sia come valuta-zione della c o m p l i a n c e del paziente all’ossigeno;

3. p re s e n t a re i risultati di due inchieste chel’Associazione Milanese di OssigenoterapiaRiabilitativa (A . M . O . R .), col permesso dell’ASLCittà di Milano, ha compiuto al fine di valutare: a) l’aderenza dei farmacisti alla deliberazione

dell’ASL Città di Milano n° 2167 del22.10.1999, che affidò loro il compito di con-t ro l l a re a domicilio la qualità del servizio ero-gato dalle Società di Servizio;

b) esaminare lo stato attuale della mobilità dei pa-zienti residenti nella città di Milano e nel suoh i n t e r l a n d;

4. valutare la possibilità di rendere uniforme inItalia la distribuzione delle apparecchiature diO2LT, e di ripristinare le modalità di assegna-zione in vigore fino al 1990: gara d’appalto peril comodato d’uso con attribuzione al migliorprezzo per paziente e per mese.

Scelta delle appare c c h i a t u re in Italia Il medico pre s c r i t t o re dell’O2LT è in genere

uno pneumologo ospedaliero. Egli, oltre a indivi-d u a re in un paziente l’idoneità a questa terapia,p ropone all’ASL il comodato d’uso di una deter-minata apparecchiatura. Attualmente egli è tutta-via fortemente indotto a pre f e r i re il sistema di os-sigeno liquido. E’ certo che sull’entità di questascelta, eccessivamente pre f e renziale, abbia in-fluito la remunerazione che il SSN, a seguito delD.M. De Lorenzo del 1991, concede alle farma-cie territoriali per ogni ordine d’acquisto del si-stema di ossigeno liquido che il singolo farmaci-sta ha la facoltà di trasmettere alle Società distri-butrici. Infatti, mentre per appro v a re il comodatod’uso del concentratore d’ossigeno le ASL abi-tualmente bandiscono una gara d’appalto, perc o n c e d e re l’uso del sistema di ossigeno liquidoesse possono limitarsi a una semplice autorizza-zione della prescrizione effettuata da uno specia-lista ospedaliero .

A dare la pre f e renza al sistema criogenicocontribuisce la sua totale gratuità, mentre per l’u-so del concentratore, il paziente deve sostenere ilcosto dell’energia elettrica; inoltre il sistema crio-genico è assolutamente silenzioso ed estre m a-mente comodo.

L’attuale diminuzione, meno del 5% in certeRegioni, della prescrizione del concentratore ri-spetto al 1990, quando veniva prescritto al25–30% dei pazienti, rimane comunque ingiustifi-cata perché oggi questa apparecchiatura elettricaè molto migliorata: è meno pesante, meno in-gombrante, meno rumorosa e costa assai meno.

P rescindendo dal confronto col concentrato-re, dobbiamo considerare l’effettivo utilizzo del si-stema di ossigeno liquido. L’utilizzo del conteni-t o re fisso avviene in modo generalmente re g o l a-re, ma non raramente se ne osserva un utilizzolimitato a 8-10 ore al giorno e quasi esclusiva-mente nelle ore notturne: una durata, questa, in-s u fficiente a determinare l’aumento di sopravvi-venza del paziente e comunque tale da compor-t a re uno sperpero di denaro. Infatti ,l’evaporazione naturale dell’ossigeno gassosodalla fase liquida continua anche quando il com-m u t a t o re di flusso è azzerato. L’utilizzo del porta-tile di ossigeno liquido appare ancora inadegua-to: troppi pazienti non escono di casa col pro p r i oportatile e non lo utilizzano sui mezzi pubblici. C’èancora molto da fare per convincere i pazienti ac o n s i d e r a re il portatile non come “marchio”di ma-lattia o di dipendenza, ma soltanto come un sem-plice dispositivo, invero non diverso da altri utiliz-zati in pubblico ormai senza problemi da migliaiadi persone. L’ i n s u fficiente consuetudine del pa-ziente a usare il proprio portatile fuori casa nonsembra tuttavia riconducibile soltanto a una scar-

1 0Quaderni di Farmacoeconomia

1 - novembre 2006

POLITICA SANITARIA

sa preparazione, ma sottintende una scelta nons e m p re motivata da un’adeguata capacità riabili-tativa del paziente.

Combinazioni d’uso delle appare c c h i a t u re di O2LT

Negli USA, ove più di 900.000 persone sono inO2LT, i medici prescrivono le appare c c h i a t u re con uncriterio razionale,7 passando dalla combinazione 1a,denominata “standard set up” (idonea a soggetti conminima capacità riabilitativa e quindi composta da unc o n c e n t r a t o re + g rossa bombola di ossigeno gasso-so provvista di riduttore di pressione a flusso s t a n -d a r d) fino alla 6a combinazione, denominata “p e r s o -nal liquid oxygen system”, adatta a persone con ca-pacità riabilitativa massima, ad esempio ancora ingrado di attendere al proprio lavoro, sia pure p a r t - t i -

m e, e di viaggiare. Essa è composta da un conteni-t o re base di notevoli dimensioni, provvisto di disposi-tivo per ridurre la dispersione d’ossigeno,+econo-m i z z a t o re + c o n c e n t r a t o re portatile.

Fra questi due estremi si collocano altre quattrocombinazioni di appare c c h i a t u re (Tabella 1).

Questa scelta è indubbiamente razionale dalpunto di vista economico (invero non ancora re a l i z-zata in altri Paesi), ma alla quale si dovrebbe tendere ,allo scopo di off r i re a ogni paziente un’appare c c h i a-tura il cui costo in comodato d’uso sia pro p o r z i o n a l ealle reali possibilità di riabilitazione di ciascuno.

Istituzione di un controllo della terapia

Le figure professionali che possono contribuire aquesto servizio sono tre :1. lo specialista pneumologo o fisiopatologo re-

TABELLA 1

Combinazioni d’uso delle appare c c h i a t u re per ossigenoterapia a lungo termine usate in USA

N° COMPONENTI CARATTERTISTICHE DENOMINAZIONE

1°

2°

3°

4°

5°

6°

Personal liquid oxygen systemNB. La sostituzione del contenitore fisso avviene

mediamente ogni 4 settimane, data la sua no-tevole capacità

- contenitore fisso d’ossigeno liquido +portati-le di grandi dimensioni

- dispositivo per ridurre la dispersione d’ossi-geno

- economizzatore - concentratore portatile

Il contenitore fisso è tradizionalmente trasportatoanche in autovettura per consentire il rabbocco delportatile anche fuori casa

- sistema di ossigeno liquido: base+portatile - economizzatore

Traditional liquid oxygen set upL’uso del contenitore fisso di ossigeno liquido vie-ne consigliato anche come ero g a t o re d’ossigeno alp a z i e n t e-sistema di ossigeno liquido: base+ portatile

Combo systemL’uso del contenitore fisso di ossigeno liquido vieneconsigliato per rabboccare il portatile, piuttosto cheper l’utilizzo diretto, cioè come erogatore d’ossige-no al paziente

- concentratore- sistema di ossigeno liquido: base+portatile

Le bombole sono in lega leggera e dotate di econo-mizzatore, in modo da raddoppiare o triplicarel’au-tonomia di base

- concentratore- bombola di ossigeno con autonomia di 2

ore, al flusso di 2 litri al minuto, (oppure pic-cola bombola di ossigeno, con autonomia di1 ora, al flusso di 2 litri al minuto)

- economizzatore

Standard oxygen set upE’ la combinazione più frequente, consigliata di so-lito a persone che non sono più in grado di uscire dicasa oppure che risiedono molto lontano da centridi produzione dell’ossigeno liquido. La grandebombola viene bloccata sul carrello

- concentratore- grande bombola di ossigeno, con autonomia

di 4–5 ore, al flusso di 2 litri al minuto - riduttore di pressione a flusso standard


1 - novembre 2006

Il coinvolgimento della Società di Serviziosi rende necessario anche per rimediare aeventuali disattenzioni, trascuratezze o inconvenienti più gravi nell’uso delle apparecchiature

POLITICA SANITARIA

spiratorio, limitatamente all’avvio della tera-pia in ospedale e ai periodici controlli in re g i-me di day hospital. Proponiamo che eglicoinvolga, sia pure in modo informale, il me-dico di medicina generale nella decisione dia v v i a re, dopo mediamente 3 mesi di osser-vazione, una terapia in genere illimitata, pre-via una corretta diagnosi.8 E’ bene che lospecialista ospedaliero, alla dimissione delpaziente, gli consegni una breve relazione dare c a p i t a re all’ASL di appartenenza ed in co-pia al medico di base, allo scopo di coinvol-gerlo anche nel follow up del malato, re l a z i o-ne riassunta in una scheda finalizzata a evi-d e n z i a re tre dati essenziali: a. i risultati dell’emogasanalisi o della saturazio-

ne dell’emoglobina per l’ossigeno, misuratedurante la respirazione d’aria ambiente e incondizioni di riposo;

b . il loro eventuale peggioramento, qualora talidati di base fossero ancora al limite della nor-ma, provocato dall’attività fisica abituale e/odal sonno;

c . i medesimi dati (in particolare il pH arterioso),ottenuti dopo almeno 20 minuti di re s p i r a-zione di un adeguato supplemento d’ossi-geno e infine il flusso di ossigeno necessarioper ottenere tale risultato.

2. il medico di medicina generale col compito di:a. e s p r i m e re un pare re allo specialista ospeda-

l i e ro per decidere in modo unanime di dareavvio a una terapia a lungo termine. Egli co-

nosce a fondo sia il paziente che i suoi fami-liari, nonché l’ambiente in cui essi vivono: èdunque assurdo non utilizzare la sua com-petenza e non richiedere il suo pare re in me-rito alle probabilità di successo di una tera-pia indefinita;

b. s o r v e g l i a re l’andamento clinico del paziente;c . d a re, su richiesta dell’ASL, un pare re sulla

qualità del servizio domiciliare. 3. la Società di Servizio che ha vinto la gara d’ap-

palto, a cui aff i d a re il compito di calcolare e tra-s m e t t e re trimestralmente all’ASL i dati relativi al-la c o m p l i a n c e del paziente in termini di flussod’ossigeno e di durata giornaliera della corre z i o-ne del difetto di ossigenazione, mediante l’utiliz-zo di moderne appare c c h i a t u re organizzate aquesto scopo oppure, più semplicemente, appli-cando la metodica tradizionale.9 Il coinvolgimen-to della Società di Servizio si rende necessarioanche per rimediare a eventuali disattenzioni, tra-scuratezze o inconvenienti più gravi nell’uso del-le appare c c h i a t u re, nonché per segnalare il so-spetto che il paziente non abbia smesso di fu-m a re o che viva in un ambiente, dove è stoccatol’ossigeno liquido, in cui altre persone fumino. Inquesto caso, l’ASL dovrà pro v v e d e re a eseguireil dosaggio della carbossiemoglobina ed even-tualmente sostituire il sistema liquido col con-c e n t r a t o re, facendo compre n d e re al pazienteche ciò non deve considerarsi una “punizione”nei suoi confronti, bensì un atto di protezione perla sua salute.

L’ASL Città di Milano con la delibera n °2167del 22.10.1999 istituì un controllo di qualità, aff i-dato ai farmacisti appartenenti all’AssociazioneChimico Farmaceutica Lombarda fra titolari di far-macia, del servizio erogato dalle varie Ditte ai 1400pazienti residenti in Milano. L’A . M . O . R ., in occa-sione di un convegno organizzato in collaborazio-ne con l’ASL Città di Milano,1 0 non si oppose aquesta iniziativa, nella speranza che tale contro l l orispondesse a una precisa volontà del farmacistadi “uscire dalla farmacia” per trasferire al domiciliodel paziente quella verifica che gli era impossibilec o m p i e re in farmacia. Detta delibera, infatti, stabi-liva che il farmacista si recasse una volta al mesea casa del paziente per compilare una scheda diverifica del servizio prestato dalle varie Ditte e poila trasmettesse all’ASL.

Dopo 5 anni dall’entrata in vigore del re g o-lamento di detta delibera, l’A . M . O . R ., col per-

messo dell’ASL, eseguì un’indagine su un cam-pione di 200 pazienti residenti in Milano.1 1

R i t o rn a rono per posta 147 schede (74%), dalcui spoglio emerse che 37 pazienti su 147(25%) non avevano mai avuto un controllo do-m i c i l i a re da parte del farmacista o di averlo avu-to solo una o due volte in diversi anni. Questaconstatazione fa riflettere in quanto è stata rile-vata dopo 5 anni dall’entrata in vigore del re g o-lamento annesso alla delibera ASL, durante iquali l’Associazione dei farmacisti e l’ASL stes-sa avevano richiamato più volte gl’interessati al-l’adempimento di questo compito.

In sintesi, si conferma quanto ipotizzato da-gli economisti: “L’esperienza intrapresa da alcuneASL di giustificare la remunerazione al farmacista,affidandogli un ruolo attivo di controllo, sembra ri-spondere più a una forzatura di natura politica chea un’esigenza concreta del paziente”.12

RISULTATI DI DUE INCHIESTE:

1. Adesione dei farmacisti alla delibera ASL Città di Milano


1 - novembre 2006

53 persone su 348 (15%) hanno

escluso la possibilità diuscire di casa

POLITICA SANITARIA

Distribuzione domiciliare dell’ossigeno liquido Un decreto legge inopportuno

Dal 1982 fino al 1990 la distribuzione domici-l i a re dell’ossigeno liquido in Italia si svolse perconvenzione diretta fra le ex USSL (in genere leamministrazioni ospedaliere) e le Società diServizio domiciliare. Nel 1992, a seguito del rico-noscimento dell’ossigeno liquido come farmaco,il ministro De Lorenzo decretò che la sua distri-buzione avvenisse tramite le farmacie aperte alpubblico, senza ovviamente sospendere la distri-buzione per convenzione diretta dato che essaormai si era già abbastanza diffusa al Nord - I t a l i a .Venne quindi tollerata una duplice via distributiva.

Il ministro Garavaglia, sollecitato dall’A.M.O.R.a porre rimedio al disordine distributivo che anda-va costituendosi, non ebbe il coraggio di ripristina-re la situazione distributiva di origine; tuttavia stabilìche la dispensazione domiciliare dell’ossigeno li-quido attraverso le farmacie aperte al pubblico sirealizzasse senza oneri aggiuntivi a carico del SSN.Una precisazione, quest’ultima, rimasta inosserva-ta e, anche oggi, disattesa.

Le due vie distributive dell’ossigeno liquido so-

no attive anche oggi, con profonde differenze fra ilNord-Italia, dove la via diretta viene applicata dallamaggioranza delle ASL, e il Centro-Sud Italia, do-ve, viceversa, predomina la via che comporta l’in-termediazione del farmacista, come documentatodagli economisti.12 Di conseguenza, è duplice an-che la modalità di pagamento dell’ossigeno liquidoalla Società di Servizio: direttamente dalle ASL, incaso di convenzione; indirettamente, cioè tramite lefarmacie, se l’ordine alle Società giunge dal farma-cista (in questa evenienza il farmacista trattiene unaquota di intermediazione). La confusione si aggra-va anche perché alcune Società di Servizio sem-brano preferire il pagamento da parte del farmaci-sta piuttosto che dalle ASL, i cui rimborsi non sonosolleciti; la remunerazione del farmacista, infine, èvariabile e in funzione del suo potere contrattualecon le aziende fornitrici del servizio.12

CONFRONTI CON L’ESTERO

Una scelta così altamente pre f e renziale per ilsistema di ossigeno liquido (stimata fra il 90 ed il

Ad un secondo questionario, pre p a r a t od a l l ’A . M . O . R . e distribuito dall’Assogastecnici aun migliaio di pazienti residenti a Milano e nell’hin-terland, hanno risposto 348 pazienti, tutti dotati diossigeno liquido. Questo secondo questionarioc o m p rendeva molte domande, 14 delle quali ela-borate per conoscere la mobilità attuale del singo-lo paziente e quella da lui desiderata.1 3

Lo spoglio delle schede, nell’ambito dellamobilità del paziente, ha dato il seguente risul-tato:

53 persone su 348 (15%) hanno escluso la pos-sibilità di uscire di casa211 persone su 348 (61%) hanno precisato ilseguente tempo di permanenza fuori casa: per meno di 1 ora: 21 pazienti (10%);fino a 2 ore: 95 pazienti (45%); fino a 4 ore: 66 pazienti (31%);oltre 4 ore: 29 pazienti (14%), 15 dei quali per lavoro.

Riguardo alla frequenza della propria mobilità:

121 persone su 211 (57%) hanno indicato diuscir di casa quasi tutti i giorni; 25 su 211 (12%) hanno ammesso di uscir dicasa solo una volta la settimana; 65 su 211 (31%), hanno indicato di uscire so-lo sporadicamente.

Diverse sono risultate le preoccupazioni evi-denziate dai pazienti in ambiente esterno (dedot-te anche da risposte multiple):

paura di sentirsi male per strada(111 pazienti);timore di restare senza ossigeno (88 pazienti);disagio di essere riconosciuti (39 pazienti);difficoltà a superare certi ostacoli(ad esempio le scale) (34 pazienti).

In sintesi, si deduce che la dotazione di con-tenitori criogenici portatili di ossigeno era giusti-ficata solo in poco più della metà dei pazienti, almassimo in 146 su 211 pazienti (compresi an-che coloro che escono una volta sola alla setti-mana), mentre non lo era nei rimanenti 65(31%), vale a dire in circa un terzo dei casi.

2. Mobilità attuale dei pazienti in O2LT, residenti a Milano o nell’hinterland.


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Dal punto di vista clinico, non vi è quindimotivo di distinguerel’ossigeno gassoso generato da un concentratore d’ossigenoda quello evaporato daun contenitore criogenicoo da quello emesso dauna bombola.

POLITICA SANITARIA

95% dei pazienti in O2LT) rende la situazione ita-liana molto peculiare. La combinazione di appa-re c c h i a t u re più usata negli USA (lo standard oxy -gen set up) è composta da un concentratore e dauna grande bombola di ossigeno gassoso (siste-mata per sicurezza su un apposito carrel lo) dota-ta di riduttore a flusso s t a n d a r d. In Tabella 1, do-ve la successione delle combinazioni è corre l a t aalla crescente capacità riabilitativa del paziente,al secondo posto c’è ancora la coppia “concen-t r a t o re+bombola di ossigeno gassoso”, ora in le-ga leggera così da essere portatile (spallabile ing e n e re in uno zainetto); per questo motivo labomboletta é fornita di economizzatore, in mododa aumentarne l’autonomia di 2-3 volte.L’ossigeno liquido compare solo in terza posizio-ne, ma neppure qui come unica appare c c h i a t u r a(come da noi), bensì in combinazione con unc o n c e n t r a t o re (da cui il nome C O M B O). Quindi,quello che da noi costituisce il sistema largamen-te più diffuso, in USA compare come il quarto frale sei combinazioni applicate.

D’altronde neppure nel resto d’Europa la scel-ta del sistema di ossigeno liquido è cosi preferen-ziale come da noi:14 non in Francia, dove fra i31.000 pazienti in O2LT solo 7.000 risultano utiliz-zare l’ossigeno liquido, mentre i rimanenti 24.000usano la combinazione bombola di ossigeno gas-soso+concentratore; non in Germania, dove l’80-90% dei pazienti in O2LT usa la combinazione con-centratore+bombola di ossigeno gassoso; non inGran Bretagna, dove l’ossigeno liquido solo da po-chi anni sta ricomparendo (dopo uno sporadico uti-lizzo a Edimburgo negli anni ’80); non inDanimarca, ove solo circa il 10% delle 2.800 per-sone in O2LT usa il liquido. Solo in Belgio si è ri-scontrata una notevole preferenza per il sistema li-quido, ma l’eccessivo costo e l’inadeguatezza diutilizzo del portatile hanno provocato recentemen-te un significativo ridimensionamento del sistemadistributivo.

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE

Sembra giunto il momento di razionalizzare ,uniformandola, la distribuzione dell’ossigeno li-quido in Italia consentendone solo la distribuzio-ne più conveniente, cioè quella diretta, per con-venzione fra ASL e Società di Servizio domicilia-re, tramite gara d’appalto e aggiudicazione inbase al miglior prezzo per paziente e per mese.Naturalmente occorre dare contemporaneamen-te avvio ad un controllo sia della qualità delServizio, sia soprattutto della c o m p l i a n c e del pa-ziente all’ossigeno. Il primo controllo può esserea ffidato al medico di medicina generale; invece,

la valutazione dell’osservanza del paziente allaterapia non può che essere affidato alla Societàdi Servizio che ha ottenuto l’appalto.

Sembra opportuno togliere il concentratored’ossigeno dall’anacronistica collocazione nell’e-lenco 3 del “Nomenclatore tariffario”: non è infat-ti corretto considerarlo un “presidio protesico”. Ilc o n c e n t r a t o re, infatti, é un generatore d’ossige-no gassoso, come il contenitore d’ossigeno liqui-do (da cui l’ossigeno gassoso evapora) e come labombola d’ossigeno che, appunto, già contieneossigeno gassoso. In breve, i tre apparecchi for-niscono, sia pure con mezzi diff e renti, un’unicasostanza: l’ossigeno gassoso. La sola diff e re n z aconsiste nella concentrazione dell’ossigeno: il100%, per definizione, quando evapora dalla fa-se liquida; il 99.8% quando esce dalle bombole;il 95-93% quando si genera dal concentratore .Queste piccole diff e renze sono peraltro prive disignificato clinico perché la percentuale di ossi-geno che arriva agli alveoli, per effetto della dilui-zione con l’aria inspirata e col volume re s i d u o ,deve ridursi in ogni caso ad un valore assai piùbasso (attorno al 28-30%; solo nei pazienti aff e t-ti da interstiziopatia polmonare, in verità pochi,può arrivare al 35%).

Dal punto di vista clinico, non vi è quindi mo-tivo di distinguere l’ossigeno gassoso generatoda un concentratore d’ossigeno da quello eva-porato da un contenitore criogenico o da quelloemesso da una bombola.

Considerandolo un unico gas, si eliminerebbeun po’ di lavoro burocratico e, quindi, si semplifi-cherebbe la scelta da parte dello specialista ospe-daliero del comodato d’uso che più di addice al sin-golo paziente: un comodato d’uso, per paziente eper mese, di una certa apparecchiatura oppure diuna combinazione di apparecchiature.

La determinazione del prezzo a comodatod’uso è l’applicazione moderna del vecchio con-cetto di prezzo a f o r f a i t: concordiamo con il con-cetto espresso dagli economisti che il comodatod’uso “superi i limiti del calcolo a consumo di os-sigeno (rappresentati sia dalla veridicità delle rile-vazioni trasmesse dall’azienda fornitrice all’ASL,sia dalla dispersione del gas a causa della volati-lità dell’ossigeno liquido) e riconosca in modo piùc o r retto i costi inerenti il servizio di distribuzione”.

Assumendo che il costo aggiuntivo dell’O2LTdistribuita tramite farmacie territoriali sia di circ a50 euro mensili per paziente rispetto a quello di-stribuito per convenzione diretta (200 euro mese-p a z i e n t e )1 2 e proiettando tale cifra ai circa 60.000pazienti trattati in Italia, il diff e renziale di costo frai due sistemi per il SSN è stimabile in 36 milioni die u ro su base annua.


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POLITICA SANITARIA

1. NOTT (Nocturnal Oxygen Therapy Trial) Gro u p .Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxe-mic chronic obstructive lung disease-clinical trial.Ann. Intern. Med. 1980; 93:391-398.

2 . MRC (Medical Research Council ) Working Party.Long-term domiciliary oxygen therapy in chronic hy-poxic cor pulmonale complicating chronic bro n c h i t i sand emphysema. Lancet 1981; i:681-686.

3. Brambilla I, Micallef E et al. Criteri di scelta del pa-ziente ipossiemico da riabilitare mediante ossigeno-terapia a lungo termine e modalità di attuazione.Medicina Toracica 1983; 3:224-245.

4. Woodcock AA, Geddes DM, Gross ER. Oxygen re-lieves breathlessness in pink puffers. Lancet 1981;i:907-909.

5. Douglas NJ, Calverley PMA et al. Transient hypoxe-mia during sleep in patients with cor pulmonale com-plicating chronic bronchitis and emphysema. Clin.Sci. Mol. Med. 1978; 55:31.

6. Coccagna G, Lugaresi E. Arterial blood gases andpulmonary and systemic arterial blood pressure du-ring sleep in chronic obstructive pulmonary disease.Sleep 1978; 1:117-124.

7. Petty L Thomas. Adventures of an Oxy-Phile. USA,Editor AARC, 2004. Avventure in ossigeno. Edizione italiana a cura di ItaloBrambilla. Monza, Midia Editore, 2006.

8. Levi-Valensi P,Weitzemblum E et al. Three monthsfollow up of arterial blood gas determination in can-didates for long-term oxygen therapy. Am.Rev.Resp.Dis. 1986; 133:547.

9. Brambilla I, Arlati S et al. Valutazione dell’osservanza(c o m p l i a n c e) all’ossigenoterapia a lungo termine.Osp. Maggiore 1987; 82:239-244.

10. ASL Città di Milano e Associazione A.M.O.R. Il con-trollo domiciliare di qualità del Servizio di ossigenote-rapia a lungo termine e il rabbocco fuori casa del por-tatile di ossigeno liquido. Atti del convegno.Ospedale di Milano-Niguarda. 16.12.2002.

11. Associazione Milanese di OssigenoterapiaRiabilitativa (A . M . O . R .) Inchiesta sull’adesione deifarmacisti alla delibera 2167 del 22.10 1999. AMOR-Notizie n° 20, 2005.

12. Garattini L, Cornago D. Ossigenoterapia a lungo ter-mine: modalità di acquisto e distribuzione in Italia..Economia politica del farmaco 2004; 2:29-36.

13. Brambilla I. La mobilità della persona in ossigenote-rapia a lungo termine: un problema di carattere me-dico, ma soprattutto etico, sociale ed economico.Pneumorama 2005; 4:12-17.

14. Garattini L, Tediosi F. L’ossigenoterapia domiciliare incinque Paesi europei: un’analisi comparativa. Sanitàe Impresa. Mecosan 2002; 35:137-147.

BIBLIOGRAFIA

RINGRAZIAMENTI

Siamo grati alla Assogastecnici ed all’Associazione A.M.O.R. per aver realizzato due importanti indagini sui pazienti in O2LT ed al Distretto Lions 108 Ib4 per aver ottenuto che la mobilità della persona in ossigenoterapia a lungo termine fosse eletta a tema nazionale di studio per il biennio 2007 e 2008 (Atti del 54° Congresso Nazionale Lions, Verona 25-28 Maggio 2006).


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1 CESAV, Centro di Economia SanitariaIstituto Mario Negri, Ranica (BG)

2 Casa di cura “Poliambulanza”, Reparto di Oncologia, Brescia

Una revisione sistematica delle valutazionieconomiche complete sui regimi dichemioterapia nel cancro al colon retto

A cura di Paola De Compadri 1, Michela Cerzani 1, Alberto Zaniboni 2, Livio Garattini 1

Abstract L’ o b i e t t i vo dello studio è va l u t a re lo “stato dell’ a rt e” della letteratura internazionalere l a t i va ai trattamenti farmacologici del Cancro al Colon Retto (CCR).Le Valutazioni Economiche (VE) sono state individuate attraverso una ricerca nelle banche datiEm b a s e, Me d l i n e e nel database interno del CESAV, utilizzando le seguenti parole chiave: “c a n c roc o l o n - re t t a l e”, “c o s t i”, “valutazione economica” .Da l l’analisi dei Clinical Tr i a l s (C Ts) utilizzati come fonte di efficacia, nove studi sono risultati ran-domizzati e multicentrici, due studi (fase II) sono stati randomizzati. La tecnica di VE più utilizzata è risultata quella dell’Analisi Costo Conseguenze (ACC). Il puntodi vista dell’analisi è stato in modo predominante quello del terzo pagante. In quattro casi, il cam-pione utilizzato per la rilevazione delle risorse è coinciso con quello del C T di riferimento, in tresi è trattato di un campione diverso, solo in uno studio sono state interamente dedotte dalla let-teratura e dall’opinione di esperti. In nessuna VE, le risorse consumate sono state riportate detta-gliatamente. Cinque studi su otto hanno esplicitamente dichiarato di essere stati sponsorizzati dau n’azienda farmaceutica.L’analisi ha permesso di evidenziare come gli studi abbiano pre valentemente basato l’evidenza diefficacia su C Ts condotti con criteri sufficientemente rigorosi, mentre l’analisi economica è ap-parsa lacunosa e poco trasparente nella maggior parte dei casi.

P A R O L E C H I A V E : C C RR E V I E WVA LU TAZIONE ECONOMICA


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Risulta spesso difficile per i non addetti

al settore analizzare criticamente i risultati di

una VEC e valutare l'attendibilità delle

informazioni prodotte


S i definiscono Valutazioni EconomicheComplete (VEC) gli studi che confro n t a-

no due o più tecnologie sanitarie in termini di risul-tati clinici ed economici;1 alla luce del numero cre-scente di studi pubblicati, la loro importanza sem-bra in continuo aumento, nonostante i limitimetodologici che tuttora le caratterizzano.2 , 3 , 4 , 5

Anche in Italia, in base alla legge 326 del novem-b re 2003 (Art. 48 comma 5d),6 le decisioni legisla-tive inerenti prezzo e rimborso di nuovi farmaci do-v re b b e ro tenere conto dei risultati delle VEC. Inp a r t i c o l a re, in caso di immissione di nuovi farmaciche rivendichino un vantaggio terapeutico aggiun-tivo per ottenere un premium price, l'Art. 48 pre-vede la presentazione di una specifica valutazionec o s t o - e fficacia, la quale assuma come termini dic o n f ronto il prezzo di riferimento della relativa ca-tegoria terapeutica e il costo comparativo di far-maci con le stesse indicazioni terapeutiche; peral-t ro, nessun premium price è mai stato uff i c i a l m e n-te riconosciuto ad oggi.

La categoria delle VEC racchiude in realtà va-rie tecniche che si distinguono fra loro per le di-verse modalità con cui viene valutata l'eff i c a c i a .Nel caso in cui venga dimostrata (o spesso sem-plicemente assunta) l'equivalenza tra principi atti-vi, si applica l'Analisi di Minimizzazione dei Costi(AMC), la tecnica più elementare poiché si focaliz-za sui soli costi del le terapie confro n t a t e .A l t rettanto semplice nella sostanza è l'applicazio-ne dell'Analisi Costo Conseguenze (ACC), inquanto l'efficacia viene semplicemente descritta,ma non rapportata ai costi per calcolare un indicequantitativo. Più complessa risulta l'interpre t a z i o-ne di informazioni ottenute tramite l'Analisi CostoE fficacia (ACE) e l'Analisi Costo Utilità (ACU), tec-niche in cui l'efficacia viene valutata, rispettiva-mente, in unità naturali (ad esempio, anni di vitasalvati) e qualità della vita (tipicamente, anni di vitasalvati ponderati per qualità della vita, c.d. Q A LY) .In particolare, non è immediato trarre delle conclu-sioni dai risultati qualora un costo inferiore sia as-sociato a una minore efficacia o viceversa si evi-denzi un costo maggiore a fronte di una maggioree fficacia. L'ultimo tipo di tecnica disponibile,l'Analisi Costo Beneficio (ACB), è al contempo lapiù ambiziosa e la meno frequentemente utilizza-ta, prefiggendosi di quantificare in termini moneta-ri anche l'efficacia oltre ai costi.

La frequente presenza di s p o n s o r s, per defini-zione interessati al raggiungimento di determinateevidenze, sembra spesso influenzare i risultati otte-nuti nelle VEC 7 in cui le alternative sottoposte a con-f ronto sono i farmaci (c.d. studi di farmacoeconomia).Ad esempio, l’applicazione di tecniche di m o d e l l i n gsu orizzonti temporali lunghi, richiedendo numero s iassunti, rende possibile influenzare in vari modi i ri-

sultati; ancora, in assenza di dati sperimentali, il ri-corso a opinioni di professionisti sanitari (il c.d. e x p e r tp a n e l) come fonte di informazioni rende particolar-mente manipolabile qualsiasi analisi, vista la sogget-tività del metodo di rilevazione. Per tutti questi motivi,risulta spesso difficile per i non addetti al settore ana-l i z z a re criticamente i risultati di una VEC e valutarel'attendibilità delle informazioni prodotte, pur essen-do disponibili varie linee-guida e griglie di analisi for-mulate per una migliore comprensione e lettura criti-ca di questi studi. 8, 9, 10, 11

L’obiettivo primario della presente rassegna dellaletteratura è quello di stimolare l'esercizio della criticaanche in questa materia relativamente recente, valu-tando lo “stato dell’arte” della letteratura intern a z i o n a-le riferita a una problematica clinica specifica: i tratta-menti farmacologici del Cancro al Colon Retto (CCR).Con il termine CCR vengono definiti i tumori malignidel colon, della congiunzione recto-sigmoide e del re t-t o ,1 2 i quali rappresentano il quarto tipo di tumore piùd i ffuso al mondo (circa l’8% di tutti i nuovi casi dia-gnosticati di neoplasie).

M ATERIALI E METODI

E’ stata effettuata una ricerca su M e d l i n e, E m b a s e enel data base interno al CESAV per il periodo 2001-2005, usando in combinazione le seguenti paro l echiave: cancro colon-rettale, costi, valutazione eco-nomica. Sono state così individuate e analizzate sot-to il profilo metodologico otto VEC in lingua inglesein relazione alle seguenti variabili:

1. Tipo di valutazione economica 2. Orizzonte temporale3. Applicazione di modelli 4. Punto di vista analisi 5. Dimensione campione6. Fonte risorse consumate 7. Fonte costi unitari8. Risorse consumate rilevate 9. Costi unitari applicati10. Inclusione costi diretti e indire t t i11. Risultati di costo12. Analisi statistica dei costi 13. Applicazione tasso di sconto agli studi di medio-

lungo periodo14. Misura di beneficio considerata15. Rapporto costo eff i c a c i a16. Conduzione analisi di sensibilità 1 7 . Sponsorizzazione studio

Tale griglia di analisi è sostanzialmente derivatada quella utilizzata per descrivere le VEC nel data-base europeo E U R O N H E E D,7 di cui il CESAV è ilc e n t ro di riferimento italiano.


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I Clinical Tr i a l s (C Ts) utilizzati come fonte dei da-ti di efficacia nelle VEC (informazione dedotta dallecitazioni bibliografiche di riferimento) sono stati valu-tati a loro volta separatamente. In particolare, sonostati considerati i seguenti parametri:

1. Scelta c o m p a r a t o r2. Disegno studio3. Dimensione campione4. Comparabilità sottogruppi campione5. Follow up p a z i e n t i6. E n d - p o i n t s di eff i c a c i a7. Tossicità terapie8. Sponsorizzazione studio

In Tabella 1 sono elencate le VEC inserite nellap resente revisione della letteratura, unitamente ai

C Ts a cui le medesime hanno fatto riferimento comefonte di eff i c a c i a .

In Tabella 2 sono elencati i principali risultati, intermini di costi ed efficacia, relativi alle otto VEC esa-minate; tutti i dati di costo sono stati espressi in eu-ro per facilitare i confronti; la conversione, laddovenecessaria, è stata effettuata in base agli attuali tas-si di cambio.

ANALISI C T

I C Ts analizzati fanno riferimento a un arco tem-porale compreso tra il 1997 e il 2005.

Nove studi sono risultati randomizzati e multi-centrici, due studi (fase II) non sono stati randomiz-zati (André, Cvitkovic).

TABELLA 1

Q u a d ro sinottico delle VEC inserite nella re v i e w e rispettivi C T di riferimento

AUTORI PRINCIPI ATTIVI A CONFRONTO CT DI RIFERIMENTO

1) Goldberg RM et al, 2004

Oxaliplatino e infusione fluorouracileversus irinotecan e fiala fluorouracile,come terapia di prima-linea

Hillner BE, Schrag D,Sargent DJ et al, 2005

1) Fuchs CS, Moore MR, Harker G et al,2003

Irinotecan, 350 mg-m2 versus 125 mg-m2

Earle CC, Kowk A,Gazelle GS et al, 2004

1) Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy etal, 2001

2) Hoff PM, Ansari R, Batist et al, 2001Capecitabina versus 5 fluorouracile/leu-covorin

Jansman FGH,Postman MJ, VanHartskamp D et al,2004

1) André T, Bensmaine MA, Louvet C etal, 1999

2) Cvitkovic BA, Jami A, Ithzaki M et al,1996

Oxaliplatino, fluorouracile, acido folini-co (Cronoterapia) versus regime folfox(Infusione Continua)

Tampellini M, Bitossi R,Brizzi et al, 2004

1) Douillard JY, Hoff PM, Skillings et al,2002

2) Carmichael J, Popiela T, Radstone etal, 2002

Fluoro-uracile/Tegafur/Leucovorin ver-sus 5 Fluorouracile/Leucovorin

Maroun JA, Asche C,Romeyer F et al, 2003

1) Maughan T, James RD, Lederman JAet al, 2002

Regime De Gramont versus RegimeLokich versus Raltitrexed

Hale JP, Cohen DR,Maughan TS et al,2002

1) Lévi F, Zidani R, Misset JL, 1997

Chemioterapia con oxaliplatino, fluo-rouracile, acido folinico, in combinazio-ne (Crono-terapia) versus chemiotera-pia standard (Infusione Continua)Focan C, 2002

Medesimo studioRaltitrexed (Tomudex) versus RegimeNordic-FLv

Norum J, Baltescard L,Edna TH et al, 2002

VEC = Valutazione Economica Completa; CT = Clinical Trial


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il costo totale medio paziente trattamento

(includendo i costi deiviaggi oltre a farmaci,

diagnostica, visite e ospedalizzazioni)

è risultato equivalente a€6.881 (Nordik-FLv) e

€6.795 (Raltitrexed).


La dimensione dei campioni è oscillata da un mi-nimo di 25 (Norum) a un massimo di 905 (Maughan)( v a l o re medio 434,7); i sottogruppi di pazienti di ognisingolo C T sono risultati clinicamente confro n t a b i l iall’arruolamento, salvo nel caso delle due VE re l a t i v eal confronto fra modalità di somministrazione: cro n o -terapia (Crt) v e r s u s infusione continua (IC) (Focan eTampellini). Più specificamente, in un caso (Lévi) igruppi di pazienti hanno presentato diff e renze stati-sticamente significative per metastasi ricorrenti do-po precedenti rimozioni chirurgiche e per numero diorgani colpiti da tumore ;1 3 nell’altro caso i due CTs(André e Cvitkovic) utilizzati come fonte di effica-cia,14,15 hanno fatto riscontrare diff e renze non trascu-rabili in termini di pazienti di nuova diagnosi.

Tutti i C Ts indagati hanno presentato i risultati intermini di sopravvivenza, seppure espressa secon-do vari parametri: sopravvivenza globale, media, at re anni, a un anno, da inizio chemioterapia di primalinea. Gli e n d - p o i n t s di efficacia sono risultati vari eplurimi anche nell'ambito dello stesso C T. In setteC Ts (Maughan, Douillard, Lévi, Carmichael, Va nCutsem, Hoff, Goldberg) è stato utilizzato il "tasso dirisposta", in cinque C Ts ( D o u i l l a rd, Carmichael, Va nCutsem, Hoff, Goldberg) il T T P (Time ToP r o g r e s s i o n), in tre C Ts (Lévi, André, Cvitkovic) ilM P F S (Median Progression Free Surv i v a l); ancora, ilT T D (Time to Treatment Discontinuation) è stato usa-to in un singolo C T (Goldberg) e il TTF (Time toTreatment Failure) in un altro caso (Lévi).

Tutti i C Ts hanno analizzato dettagliatamente ilp roblema della tossicità (per paziente e/o per corsoterapeutico) delle terapie; nell'ambito dei vari C Ts,per gli stessi principi attivi sono state registrate an-che le diversità in termini di dosaggi medi, modalitàdi somministrazione e numero di corsi terapeuticisomministrati. Tutti i C Ts analizzati sono stati finan-ziati da aziende farmaceutiche.

ANALISI V E C

Passando all'analisi vera e propria delle VEC, latecnica più utilizzata è risultata la ACC (tre studi)(Norum, Focan Hale), seguite dalla AMC (due studi:M a roun, Tampellini); sono state condotte anche unaACE (Hillner), una ACU (Earle) e una ACB (Jansman);p e r a l t ro, in quest’ultimo caso si è trattato di fatto diun’AMC, al di là della definizione di ACB fornite da-gli autori. L’orizzonte temporale non è stato specifi-cato in due casi (Focan, Tampellini), in altri quattro(Hale, Maroun, Earle, Hillner) i periodi di osservazio-ne sono oscillati da un minimo di 3 mesi a un mas-simo di 60 mesi (valore medio 24,3 mesi); nei due ca-si rimanenti (Norum, Jansman) l’orizzonte tempora-le ha coinciso con l’inizio della terapia e il suo termine(vedi paragrafo 5, dati di sopravvivenza media).

Al m o d e l l i n g ha fatto ricorso solamente lo studio

più recente (Hillner et al), attraverso l'applicazione diun modello di Markov. Il punto di vista dell’analisi,s e m p re espresso dagli autori salvo in un caso(Focan), è stato predominantemente quello del terzopagante (Norum, Focan, Tampellini, Jansman,M a roun, Earle, Hillner), mentre quello della società èstato adottato in un solo caso (Hale).

Per quanto concerne il campione utilizzatoper la rilevazione delle risorse, in quattro casi(Norum, Focan, Earle, Hillner) è coinciso con quel-lo del C T di riferimento, in tre casi (Hale, Maro u n ,Jansman) si è trattato di un campione diverso, so-lamente in uno studio (Tampellini) le risorse con-sumate sono state interamente dedotte dalla let-teratura e dall’opinione di esperti. Ulteriori fonti,quali registri sanitari e amministrativi, sono stateutilizzate solamente in modo complementare ri-spetto alle precedenti. Peraltro, le risorse consu-mate non sono state dettagliatamente riportate innessuna VEC indagata.

La fonte dei costi unitari è risultata sempree s p ressa e, a parte due casi (Maroun, Earle) in cuisono stati stimati dei costi di struttura in ambitoo s p e d a l i e ro, in generale gli autori hanno fatto riferi-mento a prezzi e tariffe ricavati da prontuari e tariff a-ri nazionali.

I costi diretti sanitari sono sempre stati inclusi intutti gli studi; in due studi sono stati quantificati an-che quelli non sanitari (Norum e Hale), mentre in unsolo studio (Hale), cioè quello condotto dal punto divista della società, sono stati considerati i costi indi-retti (in termini di ridotta produttività del c a r e r). Inq u a t t ro studi (Hale, Jansman, Earle, Hillner) è stataapplicata l’analisi di sensibilità, in soli due studi (Hale,Hillner) l’analisi statistica dei costi. In un unico studio(Hillner) è stato applicato il tasso di sconto (3% an-nuo), dato l'orizzonte temporale di medio periodo (5anni), mentre negli altri (tutti di breve periodo) l'attua-lizzazione non si è resa necessaria.

Escludendo ACC e AMC, la misura di beneficioutilizzata nelle VEC è risultata ovviamente corre l a t aanche alle tipologie delle medesime: risparmi unitarinel caso dell’ACB, Q A LY nel caso dell’ACU, anni divita salvati nel caso dell’ACE.

In nessuno studio è stata rilevata una dominan-za di una terapia rispetto al c o m p a r a t o r.

Infine, cinque studi su otto hanno esplicita-mente dichiarato di essere stati sponsorizzati daun’azienda farmaceutica.

Risultati V E CPer ogni studio analizzato vengono ora riassun-

ti i risultati principali in termini di efficacia, costi e rap-porto costo/efficacia laddove calcolato (Tabella 2).

Nello studio di Norum et al(Raltitrexed v s N o rd i k -F L v ) ,1 6 i risultati di efficacia (espressi in termini di so-pravvivenza media) sono risultati equivalenti a 15,4mesi (Nordik-FLv) e 14,7 mesi (Raltitrexed) per le due


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a l t e rnative considerate; il costo totale medio pazien-te trattamento (includendo i costi dei viaggi oltre afarmaci, diagnostica, visite e ospedalizzazioni) è ri-sultato equivalente a €6.881 (Nordik-FLv) e €6.795( R a l t i t re x e d ) .

Nello studio di Focan (CrT v s I C ) ,1 7 i risultati die fficacia (sopravvivenza media), dedotti dal C T di ri-ferimento, sono equivalsi a 15,9 mesi (CrT) e 16,9(IC); il costo totale medio paziente trattamento (in-cludendo chemioterapia, day hospital, visite oncolo-giche e ospedalizzazioni) è risultato equivalente a€26.373 (CrT) e €19.920 (IC) nel caso di utilizzo del-la pompa Intelliject per la somministrazione; nel ca-so di utilizzo della pompa Melodie, i costi sono statistimati pari a €21.658 (CrT) e €16.240 (IC).

Il terzo studio analizzato, quello di Hale et al(re-gime De Gramont v s regime Lokich v s R a l t i t rexed 1 8) ,ha presentato i seguenti risultati in termini di soprav-vivenza media: 9,8 mesi per De Gramont, 10,1 me-si per Lokich e 8,9 mesi per Raltitre x e d .1 9 Il costo me-dio paziente trattamento (includendo farmaci, assi-stenza ambulatoriale, assistenza ospedaliera, spesedi viaggio e ridotta produttività espressa in termini di

g i o rni lavorativi perduti dal c a r e r) è risultato equiva-lente a €7.232 (De Gramont), €3.688 (Lokich) e€3.745 (Raltitrexed).

Nel quarto studio, quello di Maroun et al (UFT/LVv s F U / LV ) ,2 0 basato sull’equivalenza dei principi atti-vi confrontati, la sopravvivenza media nel primo C T(Carmichael et al)2 1 è stata di 12,2 mesi per il grup-po UFT/LV rispetto a 10,3 mesi nel caso di 5-FU/LV;nel secondo C T ( D o u i l l a rd et al)2 2 è risultata di 12,4mesi per il gruppo UFT/LV rispetto a 13,4 mesi nelcaso di 5-FU/LV (p=0,226). Il costo medio pazienteper ciclo è risultato pari a €1.477 nel caso di som-ministrazione di UFT, a €1.121 nel caso di FU; il co-sto medio paziente per trattamento è ammontato, ri-spettivamente, a €4.419 e €2.968.

Nella quinta VEC, quella di Tampellini et al (CrTv s I C ) ,2 3 la sopravvivenza media desunta dal C T di ri-ferimento è risultata di 17,8 mesi per il gruppo CrT e11,1 mesi per il gruppo IC; peraltro, è stata poi di fat-to condotta una AMC, assumendo quindi una so-stanziale equivalenza fra le due opzioni. La stima re-lativa al costo medio paziente (1 ciclo) delle due stra-tegie terapeutiche, esclusi i costi dei farmaci, ma

VEC COSTI CONSEGUENZE RAPPORTO C/E(Costo Medio Paziente) (Sopravvivenza Media)

Norum Nordik-FLv €6.881 Nordik-FLv 15,4 mesi NO, ACCRaltitrexed €6.795 Raltitrexed 14,7 mesi

Focan Pompa Intelliject IC €19.920 IC 16,9 mesi NO, ACCCrT €26.373

Pompa Melodie IC €16.240 CrT 15,9 mesiCrT €21.658

Hale* De Gramont €7.232 De Gramont 9,8 mesi NO, ACCLokich €3.688 Lokich 10,1 mesiRaltitrexed €3.745 Raltitrexed 8,9 mesi

Maroun UFT-LV €4.419 Carmichael UFT-LV 12,2 mesi NO, AMC5-FU/LV 10,3 mesi

5-FU/LV €2.968 Douillard UFT-LV 12,4 mesi5-FU/LV 13,4 mesi

Tampellini CrT €337 CrT 17,8 mesi NO, AMCIC €346 IC 11,1 mesi

Jansman Adiuvante Capecitabina €3.770 Hoff Capecitabina 12,5 mesi ACB (_ Benefici-Costi)5-FU/LV €4.704 5-FU/LV 13,3 mesi Adiuvante=€934

Palliativo Capecitabina €4.004 Van Cutsem Capecitabina 13,2 mesi Palliativo=€1.6105-FU/LV €5.614 5-FU/LV 12,1 mesi

Earle Costo incrementale maggiore €1.124 Irinotecan 350mg/m2 9,9 mesi ACU €60.650/QALYper l’alternativa Irinotecan 350mg/m2 Irinotecan 125mg/m2 9,9 mesi

Hillner Folfox €78.191 Folfox 19,8 mesi ACE €62.023/LYIFL €54.689 IFL 15,4 mesi

*inclusi Costi Indiretti; LY = Life Year; QALY = Quality Adjusted Life Year

TABELLA 2

Risultati in termini di Costi, Conseguenze e Rapporti Costo/Eff i c a c i a


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La stima del costo mediopaziente a 5 anni,

ottenuta tramite l’applicazione del

modello di Markov, è risultata equivalente

a €54.689 per il trattamento IFL e

a €78.191 per il trattamento Folfox;il rapporto incrementalecosto-efficacia è risultatodi €62.023 per anno di

vita salvato


inclusi quelli degli effetti collaterali (€144 per la CrT e€288 per la IC) e della somministrazione (€192,5 perla CrT e €58 per la IC), è risultata di €336,5 per la CrTe €346 per la IC.

Il sesto studio, quello di Jansman et al(Capecitabina v s 5 F U - LV ) ,2 4 è stato basato sui se-guenti dati di sopravvivenza media dedotti da 2C Ts2 5 , 2 6 giudicati sostanzialmente equivalenti dagliautori: 12,5 mesi per Capecitabina v s 13,3 mesi per5 F U - LV (Hoff et al) e 13,2 mesi per Capecitabina v s12,1 mesi per 5FU-LV (Van Cutsem et al). La stimadel costo medio del trattamento2 7 con Capecitabinaè risultata inferiore rispetto a quella con 5FU-LV nelcaso sia di trattamento adiuvante (€3.770 rispetto a€4.704) che di trattamento palliativo (€4.004 rispet-to a €5.614).

Nella settima VEC, quella di Earle et al(Irinotecan 350 mg/m2 somministrato 1 volta ogni3 settimane vs Irinotecan 125 mg/m2 sommini-strato settimanalmente per 4 settimane seguite da2 settimane di non trattamento),27 i dati di soprav-vivenza media globale sono risultati equivalenti a9,9 mesi per entrambi i gruppi di trattamento;28 tut-tavia, la qualità di vita è risultata più elevata per ilprimo dosaggio, con un guadagno stimato in 6,3giorni (QALY); la differenza relativa al declino dell'u-tilità è risultata quindi pari a 0,18% su base annua.Per quanto concerne i costi, l’analisi ha evidenzia-to un costo incrementale (per ciclo terapeutico) pa-ri a € 1.124 per l’alternativa di trattamento basatasulla somministrazione di Irinotecan 350 mg/m2; ilrapporto incrementale costo-utilità (Irinotecan 350mg/m2 somministrato 1 volta ogni 3 settimane) èstato stimato in €60.650 per QALY, comparabilesecondo gli autori a quello di altri trattamenti co-munemente accettati.

Infine, nella VE di Hillner et al (FOLFOX v s I F Lsomministrati come terapie di prima linea),2 9 i dati disopravvivenza media globale sono risultati equiva-lenti a 19,8 mesi v s 15,4 mesi.3 0 La stima del costomedio paziente a 5 anni, ottenuta tramite l’applica-zione del modello di Markov, è risultata equivalentea €54.689 per il trattamento IFL e a €78.191 per iltrattamento Folfox; il rapporto incrementale costo-e fficacia è risultato di €62.023 per anno di vita sal-vato, rientrando secondo gli autori nell'ambito del-l'intervallo dei trattamenti comunemente accettatinegli USA.

ANALISI CRITICA V E C

Nel presente paragrafo viene commentata cri-ticamente, caso per caso, la metodologia appli-cata per la realizzazione delle VEC e quella dei re-lativi C T di riferimento.

Le critiche apportabili alla prima VEC consi-derata (Norum et al) sono relative innanzitutto alla

validità delle stime di efficacia dedotte dal C T d ifase II; data la limitata numerosità del campione(n=25), i risultati ottenuti sono discutibili per defi-nizione, al di là del fatto che i due sottogruppi delcampione siano risultati ben bilanciati e quindic o n f rontabili in termini di età, sesso e localizzazio-ne del tumore. Anche la scelta del c o m p a r a t o r èsembrata giustificata, in quanto il regime terapeu-tico scelto per il confronto rappresentava la tera-pia s t a n d a r d all'epoca dello studio, cioè quella piùutilizzata nella pratica clinica. Per quanto concer-ne l’analisi economica, essa è stata condotta inmodo sufficientemente corretto e trasparente; pe-r a l t ro, i risultati non sono stati sottoposti a analisidi sensibilità e nemmeno i costi ad analisi statisti-ca. Riassumendo, alla luce del basso potere sta-tistico dello studio, è comunque nostra opinioneche questa pubblicazione non fornisca alcuna in-dicazione rilevante, a pre s c i n d e re dal fatto che lasperimentazione relativa all'utilizzo del Raltitre x e dsia poi stata sospesa a causa della tossicità delf a r m a c o .

Le critiche apportabili alla seconda VEC con-siderata (Focan) sono innanzitutto legate alle dif-f e renze significative esistenti fra le caratteristichedei due sottogruppi del campione del C T di riferi-mento (Lévi et al), le quali potre b b e ro influenzarela validità dei risultati di efficacia ottenuti.

Dal punto di vista metodologico, è necessa-rio sottolineare che gli autori dichiarano di con-d u r re una ACE sulla terapia cronomodulata v e r -s u s la IC, ma di fatto poi realizzano una ACC, nonavendo proceduto al calcolo del rapporto co-s t o / e fficacia. Per quanto concerne l’analisi eco-nomica vera e propria, sono stati pre v a l e n t e m e n-te assunti il consumo di risorse (farmaci per eff e t t icollaterali, pompe per infusione, ricoveri ospeda-lieri causati da effetti collaterali) e i costi unitari,rendendo così molto incerti i risultati di costo ot-tenuti; inoltre, i costi non sono stati sottoposti adanalisi statistica.

La terza VEC (Hale et al) si è basata su un C Tconsiderato particolarmente attendibile, data lan u m e rosità dei sottogruppi di pazienti e la loroomogeneità in termini di caratteristiche cliniche.Anche l’utilizzo di un sottocampione per l’analisieconomica (dal quale è stato rilevato in modo pro-spettico il consumo di risorse), la descrizioneesaustiva di variabili quali la fonte dei costi unitari(utilizzando anche i costi di struttura) e la condu-zione di un'analisi di sensibilità rendono cre d i b i l el'analisi dei costi, permettendo di confermare ilgiudizio complessivamente positivo sulla traspa-renza della VEC condotta.

Anche il quarto studio analizzato, quello diM a roun et al, pare essere impostato su fonti di ef-ficacia credibili. I C T utilizzati per sostenere l’equi-valenza dei due principi attivi (entrambi di fase III)


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Peraltro, notevoli margini di incertezza sono stati inseriti nell'analisi economicadall’applicazione di unmodello di Markov a cinque anni.


includevano un elevato numero di pazienti e i duesottogruppi di pazienti sono risultati comparabili inentrambi i C T. La scelta del c o m p a r a t o r è sem-brata appropriata, rappresentando la pratica clini-ca nella maggior parte dei paesi sviluppati al mo-mento dello studio. Per quanto concerne l’analisieconomica, le risorse consumate sono state chia-ramente espresse e sono stati specificati i criteriapplicati per la definizione dei costi unitari (costi distruttura inclusi). Peraltro, la determinazione deicosti non è risultata di immediata compre n s i o n equantomeno per i lettori stranieri che non possie-dano una conoscenza approfondita del sistemasanitario canadese e quindi l’analisi non è sem-brata particolarmente trasparente. Un ulteriore li-mite è costituito dall'assenza di un'analisi di sen-sibilità sui costi, affatto irrilevante, trattandosi diuna AMC.

Il quinto studio analizzato (Tampellini et al)sembra assai discutibile, a partire dalle evidenzedi efficacia: considerando la limitata numero s i t àdei campioni di entrambi i C T p resi a riferimento equindi il basso potere statistico dei risultati otte-nuti, l’assunzione di equivalenza delle due formedi somministrazione non sembra suff i c i e n t e m e n t evalidata. Anche l’analisi dei costi è stata re a l i z z a-ta in modo poco trasparente e appare assai defi-citaria: le risorse consumate non sono state pre-cisamente descritte, i costi unitari sono stati gro s-solanamente espressi e i costi totali sono statisemplicemente stimati. Gli autori stessi concludo-no che la conduzione di un'ulteriore VE inclusivadei costi da loro omessi permetterebbe un con-f ronto più esaustivo dei trattamenti.

Nel sesto studio (Jansman et al) la stima re l a-tiva ai dati di efficacia appare attendibile, in quan-to la numerosità dei campioni è risultata suff i c i e n-te in entrambi i C T; inoltre, i sottogruppi dei dueC T non hanno presentato diff e renze rilevanti intermini di età, localizzazione del tumore, siti meta-statici e regimi chemioterapici precedenti. La scel-ta del c o m p a r a t o r non è stata giustificata dagli au-tori ma, rappresentando la terapia s t a n d a r d a ltempo dello studio, è sembrata appro p r i a t a .

P e r a l t ro, a pre s c i n d e re dall’erronea definizio-ne di ACB, l'analisi economica è stata realizzata inmodo sufficientemente trasparente solo per ilgruppo trattato con 5FU-LV (sebbene su un cam-pione di soli 65 pazienti), mentre il costo del trat-tamento con Capecitabina è stato semplicemen-te stimato attraverso molteplici assunzioni. Nonsono state precisamente descritte le risorse con-sumate, come pure sono stati solo parzialmentee s p ressi i costi unitari (sebbene di essi siano sta-te citate le fonti). Conseguentemente, sembra ra-gionevole aff e r m a re che l’analisi dei costi è statarealizzata in modo poco trasparente e non suff i-cientemente credibile, al di là del fatto che l'anali-

si di sensibilità abbia confermato i risultati basalidello studio.

Nel settimo studio analizzato (Earle et al) la sti-ma di efficacia è sembrata valida, in quanto la nu-m e rosità del campione del C T era suff i c i e n t e m e n-te elevata e i sottogruppi di pazienti sono risultatiben bilanciati in termini di età, sesso e localizza-zione del tumore, anche se numericamente moltodiversi. Sebbene la scelta del c o m p a r a t o r non siastata giustificata dagli autori, tuttavia il confro n t otra i due dosaggi è sembrato clinicamente rile-vante. Il vero limite intrinseco è costituito dalla de-cisione di condurre una ACU basata su una diff e-renza minima (per di più non testata statistica-mente) fra i due trattamenti in termini di qualitàdella vita (solamente 6 giorni). Per quanto concer-ne la stima dei costi, la rilevazione del consumo dirisorse è stata realizzata durante il C T in modos u fficientemente trasparente: le risorse consuma-te sono state descritte e i costi unitari sono statioggetto di stima in un sottocampione di 22 pa-zienti. In generale, efficacia e costi sono stati de-sunti dallo stesso campione di pazienti, determi-nando una ragionevole attendibilità dei risultati.

Per quanto concerne l'ultimo studio analizza-to (Hillner et al) il C T N9741, uno studio re a l i z z a t oda 5 gruppi cooperativi del National Institute ofC a n c e r (N I C), sembra aver costituito una fontec redibile di efficacia e la scelta del c o m p a r a t o r èstata giustificata dagli autori, in quanto terapias t a n d a r d di riferimento negli USA. Peraltro, note-voli margini di incertezza sono stati inseriti nell'analisi economica dall’applicazione di un modellodi Markov a cinque anni. Infatti, nonostante gli as-sunti del medesimo appaiano suff i c i e n t e m e n t erealistici, l’orizzonte temporale considerato èsembrato eccessivamente esteso alla luce delleaspettative di vita dei pazienti affetti da CCR, al dilà del fatto che sia stata poi condotta un'analisi disensibilità sui risultati e la stima dei costi sia sem-brata sufficientemente trasparente (essendo statis u fficientemente descritti i costi unitari, le risorseconsumate e le loro fonti).

Al fine di forn i re un giudizio finale il più possi-bile "oggettivato" della qualità delle VEC analizza-te, abbiamo infine deciso di classificarle secondocriteri clinici ed economici di “buona pratica”.

In particolare, per quanto concerne l’eff i c a c i a ,abbiamo valutato la qualità dei C Ts g i u d i c a n d o l icome “ideali” qualora l’evidenza clinica fosse ri-sultata basata su:a ) campioni di appropriata grandezza e potere ;b) benefici clinici statisticamente dimostrati su

solidi e n d - p o i n t s di efficacia o sicure z z a .Sulla base di queste considerazioni, 4 VEC

sono state classificate come “ideali”.Per quanto concerne gli aspetti economici,


1 - novembre 2006

I limiti principali riguardano

prevalentemente la metodologia utilizzata

per condurre l’analisieconomica


1 . Drummond MF, O'Brien BJ et al. Metodi per la valu-tazione economica dei programmi sanitari. EdizioneItaliana a cura di: Fattore G, Garattini L, Lucioni C.Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2000.

2 . Henry D, Lang D. Published pharmacoeconomicanalyses: science or marketing? Intern Med J 2003;3 3 ( 9 - 1 0 ) : 4 0 3 - 4 0 4 .

3 . Drummond MF. Economic evaluation of pharmaceu-ticals: science or marketing? PharmacoEconomics1992; 1(1):8-13.

4 . Drummond MF, Cooke J, Walley T. Economic eva-luation under managed competition: evidence fro mthe U.K. Soc Sci Med 1997; 45(4):583-595.

BIBLIOGRAFIA

LEGENDA

RALTITREXED raltitrexed 3mg/m2 in infusione della durata di 15min ogni 3 settimane

NORDIC FLV 5-flurouracile 500mg/m2 in infusione della durata di 5min; leucovorin (30min dopo l’infusione di 5-fluorouracile) 100mg in infusione della durata di 5min per 2 giorni ogni 2 settimane per 8 cicli di terapia e poi ogni 3 settimane

FOLFOX 5-fluorouracile 2500mg/m2; oxaliplatino 100mg/m2; acido folinico 300mg/m2 in infusione per 5 giorni ogni 3 settimane

FOLFOX CRONOMODULATO 5-fluorouracile 3500mg/m2 e acido folinico 300mg/m2 in infusione alle 4; oxaliplatino 100mg/m2 in infusione alle 16.00 per 5 giorni ogni 3 settimane

REGIME DE GRAMONT Acido folinico 200mg/m2 in 2h; 5-fluorouracile e 400mg/m2 in bolo in 5min e 5-fluorouracile 600mg/m2 in infusione della durata di 22h; ai giorni 1 e 2 ogni 2 settimane

REGIME LOKICH 5-fluorouracile 300mg/m2 e.v. in 24h; warfarina 1mg/die os

UFT/LV 300mg/m2/die; acido folinico 90mg/die in 3 somministrazioni orali separate ogni 8h per 28 giorni consecutivi ogni 35 giorni

5-FU/LV 5-fluorouracile 425mg/m2/die; acido folinico 20mg/m2/die somministrati in rapida iniezione i.v. per 5 giorni consecutivi ogni 35 giorni

FOLFOX-4 Acido folinico 200mg/m2/die; 5-fluorouracile 400mg/m2/die in bolo e.v., poi 5-fluorouracile 600mg/m2/die in infusione della durata di 22h per 2 giorni consecutivi, oxaliplatino 85mg/m2 al giorno 1 soltanto; ripetere ogni 2 settimane

CAPECITABINA 2,500mg/m2/die per 2 settimane ogni 7 giorni

IRINOTECAN 125mg/m2 una volta alla settimana per 4 settimane ogni 2 settimane oppure350/ 300mg/m2 una volta ogni 3 settimane

IROX Oxaliplatino 85mg/m2; irinotecan 125mg/m2 ogni 3 settimane

abbiamo classificato le VEC come potenzialmen-te “utili per il decision making” qualora: a) il consumo di risorse e i costi unitari non fos-

s e ro prevalentemente basati su assunzioni ef-fettuate dagli autori;

b ) la stima dei costi sanitari avesse incluso le vo-ci più importanti (farmaci e assistenza ospe-d a l i e r a ) ;

c ) il tasso di sconto fosse stato applicato neglistudi di medio/lungo periodo;

d) l’analisi di sensibilità fosse stata condotta perd e t e r m i n a re la robustezza dei risultati.

Sulla base di queste considerazioni due sole VEsono state giudicate potenzialmente “utili per ildecision making” a livello di sistema sanitario.Combinando infine i risultati di queste due analisi,solamente una VE su otto è risultata credibile siasotto il profilo clinico che economico.

CONSIDERAZIONI FINALI

La revisione della letteratura condotta sulle ottoVEC riferite ai trattamenti farmacologici per il CCR hapermesso di evidenziare come, in generale, i limitiprincipali riguardino prevalentemente la metodologiautilizzata per condurre l’analisi economica. Infatti, glistudi analizzati hanno prevalentemente basato l’evi-denza di efficacia su C Ts condotti con criteri suff i-cientemente rigorosi, mentre l’analisi economica èapparsa lacunosa e poco trasparente nella maggiorparte dei casi. Dall’analisi degli studi pare sia pre v a-lente la tendenza a indagare sotto il profilo economi-co potenziali casi di equivalenza, più o meno suff i-cientemente dimostrata. La modalità di somministra-zione e la presenza di maggiore o minore tossicitàsono sembrate le variabili più rilevanti per sottolinea-re diff e renze nei costi dei trattamenti altern a t i v i .


1 - novembre 2006


5 . Drummond MF. A Reappraisal of EconomicEvaluation of Pharmaceuticals: Science orMarketing? PharmacoEconomics 1998; 14(1):1-9.

6 . Legge 24 novembre 2003, n. 326, "Conversione inlegge, con modificazioni, del decreto-legge 30 set-t e m b re 2003, n. 269, recante disposizioni urgentiper favorire lo sviluppo e per la correzione dell'an-damento dei conti pubblici", pubblicata nellaGazzetta Ufficiale n. 274 del 25 novembre 2003 -Supplemento Ordinario n. 181.

7 . De Compadri P, Cornago D, Gonzales N. Il pro g e t t oe u ropeo E U R O N H E E D: un’ulteriore opportunità disviluppo della farmacoeconomia? Economia &Politica del farmaco 2004; 1(3):30-33.

8 . E u r o n h e e d guidelines, York University CRD

( h t t p : / / w w w. y o r k . a c . u k / i n s t / c rd / c rd d a t a b a s e s . h t m ).

9 . Attanasio E, Bruzzi P et al. Raccomandazioni per laconduzione degli studi di farmacoeconomia: la gui-da GISF. Mecosan 1999; 29:65-72.

1 0 . Garattini L, Grilli R et al. A proposal for Italian guide-lines in pharmacoeconomics. PharmacoEconomics1995; 7(1):1-6.

1 1 . Società Italiana di FarmacoEconomia (SIFE). Lineeguida per la conduzione di studi sull'efficacia e sulcosto dei trattamenti farmacologici . Giornale diFarmaco-Economia 1999; 3(12):147-153.

1 2 . Vignot S, Spano JP. Anémie et cancer colore c t a u x .Bulletin du Cancer 2005; 5(5):432-438.

1 3 . Lévi F, Zidani R, Misset J-L. Randomised multicen-t re trial of chronotherapy with oxaliplatin, fluoro u r a-cil, and folinic acid in metastatic colorectal cancer.The Lancet 1997; 350: 681-686.

1 4 . A n d ré T, Bensmaine MA et al. Multicentre phase IIstudy of bimonthly high-dose leucovorin, fluoro u r a-cil infusion, and oxaliplatin for metastatic colore c t a lcancer resistant to the same leucovorin and fluoro u-racil regimen. J Clin Oncol 1999; 17(11):3560-3568.

1 5 . Cvitkovic BF, Jami A et al. Beweekly intensified am-bulatory chronomodulated chemotherapy with oxa-liplatin, fluorouracil, and leucovorin in patients withmetastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;1 4 ( 1 1 ) : 2 9 5 0 - 2 9 5 8 .

1 6 . Norum J, Balteskard L et al. Raltitrexed (To m u d e x )or Nordic-FLv Regimen in metastatic colorectal can-cer: a randomised phase II study focusing on qua-lity of life, patients' pre f e rences and health econo-mics. J Chemother 2002; 14(3):301-308.

1 7 . Focan C. Pharmaco-economic comparative evalua-tion of combination chronotherapy v s. s t a n d a r dchemotherapy for colorectal cancer. Chro n o b i o l o g yI n t e rnational 2002; 19(1):289-297.

18. Hale JP, Cohen DR et al. Costs and consequencesof different chemotherapy regimens in metastatic co-lorectal cancer. Brit J Cancer 2002; 86:1648-1690.

1 9 . Maughan TS, James RD et al. Comparison of survi-val, palliation, and quality of life with three che-motherapy regimens in metastatic colorectal can-cer: a multicenter randomised trial. The Lancet2002; 359:1555-1563.

2 0 . M a roun JA, Asche C et al. A cost comparison of oraltegafur plus uracil/folinic acid and parenteral fluo-rouracil for colorectal cancer in Canada. Pharmaco-economics 2003; 2 (14):1039-1051.

2 1 . Carmichael J, Popiela T et al. Randomised compa-rative study of tegafur/uracil and oral leucovorin inpatients with previously untreated metastatic colo-rectal cancer. J Clin Oncol 2002; 20(17):3617-3627.

2 2 . D o u i l l a rd J-Y, Hoff PM et al. Multicentre phase IIIstudy of uracil/tegafur and oral leucovorin v e r s u sf l u o rouracil and leucovorin in patients with pre v i o u-sly untreated metastatic colorectal cancer. J ClinOncol 2002; 20(17):3605-3616.

2 3 . Tampellini M, Bitossi R et al. Pharmacoeconomiccomparison between chronochemotherapy andfolfox regimen in the treatment of patients with me-tastatic colorectal cancer: a cost minimisation study.Tumori 2004; 90:44-49.

2 4 . Jansman FGA, Postma MJ et al. Cost-benefit analy-sis of capecitabine v e r s u s 5 - f l u o ro u r a c i l / l e u c o v o r i nin the treatment of colorectal cancer in theNetherlands. Clinical Therapeutics 2004; 26(4):579-5 8 9 .

2 5 . Van Cutsem E, Twelves C et al. oral capecitabinec o m p a red with intravenous fluorouracil plusLeucovorin in patients with metastatic colore c t a lcancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol2001; 19:4097-4106.

2 6 . H o ff PM, Ansari R et al. Comparison of oral capeci-tabine v e r s u s intravenous fluorouracil plus leucovo-rin as first-line treatment in 605 patients with meta-static colorectal cancer: results of a randomisedphase III study. J Clin Oncol 2001; 19:2282-2292.

2 7 . Earle CC, Kwok A et al. Two schedules of second li-ne irinotecan for metastatic colon carcinoma, eco-nomic evaluation of a randomized trial. Cancer2004; 101(11):2533-2539.

2 8 . Fuchs CS, Moore MR et al. Phase III comparison oftwo irinotecan dosing regimens in second line the-rapy of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol2003; 21:807-814.

2 9 . Hillner BE, Schrag D et al. Cost-eff e c t i v e n e s sp rojections of oxaliplatin and infusional fluoro u r a c i lv e r s u s irinotecan and bolus fluorouracil in first linetherapy for metastatic colorectal carc i n o m a .American Cancer Society 2005; 104(9):1871-1884.

3 0 . Goldberg RM, Sargent DJ et al. A randomized con-t rolled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan,and oxaliplatin combinations in patients with pre-viously untreated metastatic colorectal cancer. JClin Oncol 2004; 22(1): 23-30.


1 - novembre 2006

POLITICA SANITARIA

Farmaci in cerca di malattie

A cura di Riccardo Roni, 1

1 Responsabile ServizioFarmaceutico Apss, Trento

Abstract L’ i n t e ressata ridefinizione di una patologia e la focalizzazione sugli effetti psicologiciche possono deriva re dal suo mancato trattamento crea una nuova entità clinica, presentata es-senzialmente per estendere l’impiego dei trattamenti farmacologici: il disease mongering ( l e t t e r a l-mente: “c o m m e rcio di malattie”). Focalizzandosi su fenomeni del tutto fisiologici o su disturbi diridotta entità per elevarli a livello di “p a t o l o g i e”, trattabili con farmaci già disponibili ed in cerc adi un mercato (la menopausa, la sindrome del colon irritabile, …), il disease mongering s o s t a n-zialmente trasforma gente sana in pazienti (sfruttando due fenomeni sociali: la perc ezione ansio-gena della propria fragilità e la fede nel pro g resso scientifico), aumenta il rischio di danno iatro-geno e lo spreco d’ i m p o rtanti risorse economiche. Per i professionisti della salute, la sfida a questo processo comincia da una presa di distanza dalleinformazioni sulla natura e sulla pre valenza delle patologie e dal privilegiare fonti di informazio-ne indipendenti (soprattutto dall’industria farmaceutica che investe cifre enormi per un ritornoeconomico) e u n b i a s e d.Una risposta efficace al disease mongering può anche consistere in una politica di rimborso dei far-maci che privilegi il loro impiego in ambiti dotati di un rapporto costo-beneficio favo re vole, al fi-ne di migliorare la salute dei cittadini e quella delle finanze pubbliche.

P A R O L E C H I A V E : DISEASE MONGERING

P R EVA L E N ZA DELLE PATO LO G I E

N U OVA ENTITÀ CLINICA


1 - novembre 2006

La stima della prevalenza di una

malattia viene presentata in modo tale

da ampliare l’entità del problema.

POLITICA SANITARIA

“A lot of money can be made fromhealthy people who believe they

are sick” [Si può ricavare molto denaro da gentesana che pensa di essere ammalata]. Questo èl ’ e fficace i n c i p i t di un articolo apparso sul B r i t i s hM e d i c a l J o u rnal nel 2002 dal titolo “Selling sick -ness: the pharmaceutical industry and diseasem o n g e r i n g ”, dove il concetto di disease monge -r i n g (letteralmente: commercio di malattie) è sta-to proposto come il più adatto a descrivere cer-te forme di medicalizzazione basate sull’aumen-to delle patologie trattabili, al fine di espandere ilm e rcato di chi produce, vende o distribuiscemedicinali.

Lynn Payer, redattrice medica e autrice di “ H o wdoctors, drug companies and insurers are makingyou feel sick”, nel 1992 ha descritto per prima il d i -sease mongering come l’ampliamento senza ne-cessità dei confini delle malattie. Ma già vent’anni pri-ma, nel suo saggio “Limits to medicine”, lvan Illichaveva lanciato l’allarme, sostenendo che l’establish-ment medico stava medicalizzando la vita stessa.

D’altra parte, la realtà d’oggi sembra esserestata prefigurata già nel 1929 da Jules Romains,autore che ha reso celebre il cinico paradosso se-condo il quale i sani sono tali solo perché non san-no di essere malati.

Più recentemente, di disease mongering si èoccupata la Public Library of Science (PLoSMedicine), una rivista a libero accesso sul Webmolto attenta agli aspetti sociali della medicina, chelo scorso aprile ha dedicato a questo tema ben un-dici articoli ed un livello di approfondimento degnodi nota. Nello stesso mese, a Newcastle, inAustralia, si è tenuta la prima conferenza mondialesull’argomento.

Il concetto di disease mongering può contareoggi su quasi ottocentomila citazioni registrate sulWeb e gode di una certa popolarità sui blog pre-senti in rete, particolarmente su quelli frequentatida pazienti e consumatori responsabili.

Ovviamente, tutti ne parlano con toni allarman-ti, talvolta da crociata. D’altronde, mai come in que-sto caso, è difficile resistere alla tentazione populi-stica del tiro al bersaglio su Big Pharma.

Dato il contesto appena descritto, conoscere ilfenomeno, compre n d e rne le conseguenze sul pianosociale ed etico e saperlo fro n t e g g i a re diventa, pergli operatori della salute, quanto mai opportuno.

In questo articolo il disease mongering verràtrattato sinteticamente in relazione alle forme in cuisi presenta, agli effetti sulla popolazione e sui ser-vizi sanitari pubblici, alle possibili strategie di con-tenimento del fenomeno.

Il disease mongering può assumere varie for-me. Ray Moynihan e David Henry, gli autori dell’ar-

ticolo citato in premessa, ne identificano cinque:

aspetti diffusi della vita comune, come la me-nopausa o la calvizie, vengono considerati co-me un problema medico ed ogni personaavrebbe quindi diritto ad un trattamento sani-tario;sintomi modesti vengono rappresentati comepatologie importanti o comunque in grado dipresagire problemi più gravi. E’ ciò che è ac-caduto con la sindrome del colon irritabile;problemi personali o sociali sono inquadrati co-me problemi psichiatrici seri. La medicalizza-zione delle varie forme di malessere e di com-portamento umano pare non avere limiti, percui, ad esempio, alla timidezza può corrispon-dere una diagnosi di fobia sociale, da cui deri-va la necessità di trattamento farmacologico;un fattore di rischio, come l’osteoporosi, l’i-p e rc o l e s t e rolemia o l’ipertensione arteriosaviene concettualizzato come malattia in sé.Questa forma di disease mongering è moltopraticata nel veicolare ai prescrittori informa-zioni sui nuovi prodotti farmaceutici: il veroobiettivo della prevenzione viene messo in se-condo piano e le malattie cardiovascolari ven-gono affrontate dal ristretto angolo visuale del-la lipidemia o della tensione arteriosa. Lo sco-po è, ovviamente, vendere molti farmaci “perridurre il colesterolo”, “per ridurre i trigliceridi”,“per abbassare la pressione arteriosa”, a pre-scindere dalla valutazione del rischio cardiova-scolare complessivamente presentato dal pa-ziente;la stima della prevalenza di una malattia vienepresentata in modo tale da ampliare l’entità delproblema. E’ la tecnica impiegata, ad esempio,per pubblicizzare i farmaci per la disfunzioneerettile.

L’interessata ridefinizione di una patologia edella sua prevalenza e la focalizzazione sugli effettipsicologici che possono derivare dal mancato trat-tamento si accompagna alla generazione di nuoveentità cliniche, presentate in modo da estenderel’impiego dei trattamenti farmacologici.

Oltre a quelle già citate, la stampa medica indi-pendente ha puntato il dito sulla sindrome da ipe-rattività e deficit attentivo, sulla disfunzione sessua-le femminile, sul disturbo disforico premestruale,sulla sindrome delle gambe senza riposo, sul di-sturbo cognitivo lieve-moderato, su varie forme didisturbo bipolare che richiedono stabilizzazionedell’umore.

Nello scorrere questo elenco, gli addetti ai la-vori non potranno fare a meno di associare a que-ste entità cliniche i farmaci conseguentemente pro-


1 - novembre 2006

è opportuno che vengarivisto anche il modo in cui le patologie vengono definite, inquanto non è più sostenibile che tali definizioni provenganoda panel di esperti portatori di interessi che spesso confliggono con quelli della sanità pubblica.

POLITICA SANITARIA

posti per il loro trattamento. Anche perché si trattadi patologie costruite attorno a farmaci già disponi-bili ed in cerca di un mercato.

Prendiamo ad esempio gli inibitori della coline-sterasi. Poiché in fase sperimentale hanno dimo-strato di essere (modestamente) efficaci solo nelsottogruppo di pazienti con lieve disturbo cogniti-vo, per la loro promozione è stato necessario intro-durre una nuova sub-entità clinica: la demenza digrado lieve-moderato. Dal farmaco alla malattia,anziché il contrario: una vera rivoluzione.

La pratica del disease mongering c o m p o r t aconseguenze sia sul piano della salute pubblica chesu quello delle finanze dei sistemi sanitari pubblici.

In sintesi, al disease mongering sono imputa-bili la trasformazione di gente sana in pazienti, l’au-mento del rischio di danno iatrogeno e lo spreco dirisorse economiche preziose. Ma, affinché questieffetti possano manifestarsi, c’è bisogno di un benpreciso substrato sociale, corrispondente a quelloriscontrabile nelle società economicamente piùavanzate.

Da questo punto di vista, infatti, il disease mon -gering può essere descritto come lo sfruttamentoopportunistico di due fenomeni sociali: la percezio-ne ansiogena della propria fragilità e la fede nel pro-gresso scientifico e nell’innovazione, intesa, que-st’ultima, come potente norma economica, scien-tifica e sociale. D’altronde, fin dalle sue origini,l’umanità ha tenuto a bada le paure esistenziali ac-cettando fardelli e sacrifici del presente nella spe-ranza di una salvezza futura. Ma il ruolo di media-tore, svolto per millenni dalla religione, è oggi affi-dato principalmente alla scienza e al progresso.

Eppure, per ironia della sorte, ogni medicinaleassunto con l’obiettivo della longevità o di un mag-giore benessere futuro ci espone al rischio di effet-ti collaterali che potrebbero peggiorare, oggi, la no-stra qualità di vita.

Che lo sfruttamento della paura di soffrire emorire sia funzionale alla vendita di medicinali ap-pare fin troppo ovvio. Per promuovere l’uso di unastatina, in Francia e in Canada si è ricorsi ad un’in-serzione pubblicitaria dove il messaggio diretto aicittadini era: “Preferiresti fare un test per il coleste-rolo o subire un’autopsia?”. Sullo sfondo, l’immagi-ne di due piedi appartenenti ad un cadavere stesosu un lettino... Con buona pace delle evidenze chenon attribuiscono alcun ruolo terapeutico all’usogeneralizzato di statine in prevenzione primaria.

Bisogna ammettere che, in quanto a contromi-sure per contrastare il disease mongering, siamoall’anno zero e chi cerca la scorciatoia si troverà difronte un enorme coagulo di interessi economici,politici e professionali.

I già citati Ray Moynihan e David Henry pon-

gono l’accento sulla necessità di migliorare la qua-lità della conoscenza medica prodotta e suggeri-scono ai ricercatori lo sviluppo di strategie che for-niscano dati sull’impatto del disease mongering.

A loro avviso, di una certa patologia sarebbeopportuno misurare la comune percezione, il tassodi prevalenza e incidenza, i pattern prescrittivi deifarmaci correlati, lo stato di salute dei soggetti cuiquella patologia è stata diagnosticata (e trattata). Iltutto accompagnato dalla definizione di appropria-ti gruppi di controllo e dallo sviluppo di validi indi-catori di inappropriata medicalizzazione.

Fra i progetti di ricerca più utili, indicano lo stu-dio di come variano nel tempo e nelle diverse si-tuazioni geografiche le definizioni delle più comunipatologie/condizioni.

Accanto a questo approccio re t ro s p e t t i v o ,suggeriscono studi prospettici che accompagninoil “lancio” di una entità clinica nuova o recentemen-te ridefinita.

Sul piano farmacoeconomico, è auspicabileche venga calcolato il rapporto costo-beneficio deimedicinali proposti per la nuova patologia/condi-zione e che sia rilevata l’entità delle risorse pubbli-che e private assorbite dal trattamento e dal dan-no iatrogeno che potenzialmente può derivarne.

Per i professionisti della salute, la sfida al di -sease mongering comincia da una netta presa didistanza dalle informazioni sulla natura e sulla pre-valenza delle patologie. Come per i farmaci, ancheper le nuove entità cliniche vanno privilegiate le fon-ti di informazione genuinamente indipendenti e un-biased.

A livello di politiche per la salute, la sfida vacondotta promuovendo in modo attivo l’indipen-denza della professione medica dalle informazionidell’industria farmaceutica, che investe cifre enor-mi nell’attesa di un ritorno economico.

Parallelamente, è opportuno che venga rivistoanche il modo in cui le patologie vengono definite,in quanto non è più sostenibile che tali definizioniprovengano da panel di esperti portatori di interes-si che spesso confliggono con quelli della sanitàpubblica.

Una risposta efficace al disease mongeringpuò consistere anche in una sapiente politica dirimborso dei farmaci. Distinguere e privilegiare, inrelazione alla rimborsabilità di un farmaco, gli ambi-ti di impiego dotati di un rapporto costo-beneficiofavorevole può migliorare la salute dei cittadini maanche quella delle finanze pubbliche.

Ma prima di tutto è necessario che a livello po-litico si comprenda che il fenomeno del diseasemongering, in quanto causa di incrementi espo-nenziali dei consumi e della spesa farmaceutica, èuna minaccia per i sistemi sanitari pubblici e per lasolidarietà sociale che rappresentano.


1 - novembre 2006

Moynihan R, Heath I, Henry D. Selling seckness: The phar-maceutical industry and disease mongering. BMJ 2002;3 2 4 : 8 8 6 - 8 9 1

Payer L. Disease-mongers: How doctors, drug compa-nies, and insurers are making you feel sick. New York: Wi l e yand Sons, 292 p., 1992

Illich I. Limits to medicine. London: Penguin, 294 p., 1976

Moynihan R, Cassels A. Selling sickness: How the worldsbiggest pharmaceutical companies are turning us all intopatients. New York: Nation Books, 254 p., 2005

Moynihan R, Henry D. The fight against DiseaseMongering: Generating Knowledge for Action. PloS Med2006; 3(4):e191

Mintzes B. Disease Mongering in Drug Promotion: DoG o v e rnments Have a Regulatory Role? PloS Med 2006;3 ( 4 ) : e 1 9 8

Woloshin S, Schwartz LM. Giving Legs to Restless Legs: ACase Study of How the Media Helps Make People Sick.PloS Med 2006; 3(4):e170

Maggini M, Va n a c o re N, Raschetti R. CholinesteraseInhibitors: Drugs Looking for a Disease? PLoS Med 2006;3 ( 4 ) : e 1 4 0

Lexchin J. Bigger and Better: How Pfizer Redefined Ere c t i l eDisfunction. PloS Med 2006; 3(4):e132

Phillips CB. Medicine Goes to School: Teachers asSickness Brokers for ADHD. PloS Med 2006; 3(4):e182

Tiefer L. Female Sexual Disfunction: A Case Study ofDisease Mongering and Activist Resistance. PloS Med2006; 3(4):e178

Healy D. The Latest Mania: Selling Bipolar Disord e r. PloSMed 2006; 3(4):e185

Applbaum K. Pharmaceutical Marketing and the Inventionof the Medical Consumer. PloS Med 2006; 3(4):e189

Heath I. Combating Disease Mongering: Daunting butNonetheless Essential. PloS Med 2006; 3(4):e146

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE

POLITICA SANITARIA


1 - novembre 2006

La farmacoeconomia nei dossier presentati a livello centrale

Francesca Tosolini 1 e Roberto Girardello 2

DIBATTITO

In questa rubrica vogliamo pre s e n t a re i punti di vista degli operatori del

s e t t o re rispetto ad argomenti di attualità. Come primo esempio, abbia-

mo scelto quello dell'utilizzo degli studi di farmacoeconomia nei d o s s i e r

registrativi ai fini della determinazione dei prezzi e della rimborsabilità dei

farmaci.

Le risposte ricevute ai quesiti posti da parte dei due autore voli interlocu-

tori prescelti, uno per l'amministrazione pubblica e uno per l'industria

farmaceutica, confermano i dubbi che tuttora sussistono in materia e la

necessità di pre d i s p o r re delle linee guida ufficiali di farmacoeconomia da

p a rte dell’ A I FA.

P A R O L E C H I A V E : FA R M ACOECONOMIA

D O S S I E R R E G I S T R AT I V I

ANALISI DEI COSTI

1 (AIFA-Roma)2 (Abbott SpA-Roma)


1 - novembre 2006

In questo caso, varrebbela pena di cercare di colmare tale carenza

attraverso la stesura di“Guidelines” o di “Good

PharmacoeconomicPractices” a livello

nazionale.

DIBATTITO

Francesca Tosolini Fin dal 1997, quando inItalia è stata avviata la negoziazione dei prezzi, èstata prevista nei dossier registrativi dei medicinaliuna sezione dedicata alle valutazioni farmacoe-conomiche.

Al di là delle aree grigie che ancora caratteriz-zano le valutazioni farmacoeconomiche e su cui ildibattito culturale è tuttora molto aperto, limitandole considerazioni ai dossier registrativi presentati aifini della richiesta della rimborsabilità e del prezzo,emerge che molte delle valutazioni sino ad oggipresentate includono la misurazione di costi indi-retti, a volte ricavati da realtà diverse dalla nostra(ad esempio, dagli Stati Uniti), e non su indicatori ri-levanti di salute (ad esempio, morbilità o mortalitàridotte o evitate).

Accade poi che molte analisi farmacoecono-miche si basino su studi clinici che dimostrano laequivalenza o addirittura la non inferiorità di un far-maco rispetto a un altro, evidenziando caratteristi-che secondarie anziché concentrarsi su un solidoe n d - p o i n t clinico. In questo modo si tendono ada m p l i a re dei vantaggi indiretti (monetizzandoli) ol-t re a quello che è stato realmente dimostrato. Sepoi la valorizzazione dei costi indiretti è dedotta darealtà diverse dalla nostra, è evidente che, al di là

delle valutazioni economiche, ciò che diventa de-cisivo per la determinazione del prezzo è la rile-vanza clinica e l’innovatività che il farmaco appor-ta rispetto alle terapie già disponibili .Considerando che farmaci realmente innovativinon rappresentano la maggior parte delle moleco-le che annualmente vengono immesse sul merc a-to, si può concludere che molti degli studi di far-macoeconomia rientrano nella tipologia sopra de-scritta e quindi non sono rilevanti per la fissazionedel prezzo, pur fornendo degli elementi di riflessio-ne; risulta invece determinante il raff ronto di pre z-zo con le alternative terapeutiche equivalenti (que-sto è anche uno dei criteri fissati dalla normativaattuale in termini di accesso alla rimborsabilità dinuovi farmaci).

Un approfondimento a parte meriterebbero ifarmaci realmente innovativi, per i quali le valuta-zioni farmacoeconomiche sicuramente possonofornire degli elementi utili alla fissazione del prezzodurante la contrattazione nonché alla comprensio-ne di come viene “costruito” un prezzo da partedell’industria. Bisogna poi affermare che frequente-mente tali studi vengono prodotti dopo che in lineadi massima è già stato fissato un prezzo “di lancio”più o meno costante per il mercato europeo.

Ro b e rto Gi r a rdello Da un punto di vista pro-fessionale posso dire, per esperienza, che èmolto difficile misurare l’impatto che gli studi difarmacoeconomia hanno nella fase di determi-nazione dei prezzi a livello nazionale. Potrei an-che aggiungere di non conoscere come tali stu-di vengano considerati e valutati dall’EnteRegolatorio poichè le aziende non ricevono unfeed back sul materiale presentato. Posso inve-ce aff e r m a re che in sede negoziale, visto comeè strutturata la fase di contrattazione, solo rara-mente è stato possibile discutere dei dati far-macoeconomici. Tutto questo considerandoche, a partire dal 2001, con la pubblicazione deld e c reto che individuava i criteri per la contrat-tazione dei prezzi dei farmaci, veniva dettaglia-to in maniera esaustiva come pre s e n t a re tali

studi al fine di un esame della commissione.La sensazione è che vengano privilegiati altri

fattori in sede di valutazione del dossier ( c l a s s iomogenee di farmaci, prezzi di riferimento, im-patto della spesa per il SSN) e che gli studi di far-macoeconomia rivestano un ruolo molto margi-nale in questo contesto.

La possibilità che gli studi di farmacoecono-mia non siano considerati in maniera adeguatapuò essere dovuta a una carenza di normativa alivello nazionale e quindi di regole chiare a cui at-tenersi, diversamente da quanto accade per glistudi clinici.

In questo caso, varrebbe la pena di cerc a redi colmare tale carenza attraverso la stesura di“G u i d e l i n e s” o di “Good PharmacoeconomicP r a c t i c e s” a livello nazionale.

I n base alla Vostra esperienza professionale qual è stato ad oggi il reale impatto nella determinazione dei prezzi degli studi di farmacoeconomia inclusi nei dossier r e g i s t r a t i v i ?


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Sarebbe interessante po-ter verificare nel tempo, e quindi con dati reali, se effettivamente le stimefarmacoeconomiche iniziali trovino in seguitoun riscontro nella praticaclinica.

DIBATTITO

Francesca Tosolini Come sopra riportato, èindispensabile che gli studi di farmacoecono-mia, per poter avere un peso rilevante nella fis-sazione dei prezzi, si basino su studi clinici ben

costruiti e i cui risultati dimostrino dei beneficisignificativi, estendendo la visione al di là dellospecifico settore “farmaco” verso un contestopiù ampio di “Technology assessment ” .

Ro b e rto Gi r a rdello Al fine di determinare in ma-niera coerente il prezzo dei farmaci, è sicuramenteindispensabile una valutazione economica, in quan-to ciò permette di appro c c i a re i costi della malattia el’impatto che questa ha per il SSN. Ogniqualvoltacomincio a interessarmi a un nuovo farmaco, que-sta è la prima cosa che cerco di analizzare e di in-t ro d u r re nel dossier del prezzo. L’ a p p roccio cheadotto è sempre orientato al SSN, con analisi di co-sti diretti (costo dei farmaci, ricoveri, diagnostica,ecc.). Inoltre, una corretta analisi farmacoeconomi-

ca, basata su dati clinici solidi, permette di valutarese l’introduzione di un nuovo farmaco evidenzia, ri-spetto a un’alternativa terapeutica nota, un even-tuale impatto sulla riduzione dei ricoveri ospedalieri(in termini di numero di eventi o durata degli stessi).

L’uso appropriato di tali informazioni può quin-di servire a superare il concetto di eccessiva e rigi-da separazione delle diverse realtà della spesa sa-nitaria (farmaceutica, ospedaliera, diagnostica),creando un importante flusso informativo tra i vari“contenitori di spesa”.

Francesca Tosolini La definizione di alcuni cri-teri generali cui attenersi (come vengono impo-stati, qual è la rilevanza clinica dei farmaci analiz-zati, come vengono approvati, ecc.) potrebbe si-curamente costituire un punto di partenza daconcordarsi tra i molti gruppi che, a livello nazio-nale, si occupano di farmacoeconomia. In altritermini, gli studi di farmacoeconomia inclusi neidossier registrativi non dovrebbero essere “altro”

rispetto agli studi farmacoeconomici in generale efornire le stesse garanzie degli studi clinici.

Inoltre, poiché nel caso di nuove molecole o dinuove indicazioni gli studi di farmacoeconomia im-postati per i dossier registrativi si basano sugli stu-di clinici pre-registrativi, sarebbe interessante poterverificare nel tempo, e quindi con dati reali, se ef-fettivamente le stime farmacoeconomiche inizialitrovino in seguito un riscontro nella pratica c l i n i c a .

Roberto Girardello Ritengo innanzitutto im-portante avere un ritorno valutativo da parte degliorgani regolatori sul contenuto degli studi farma-coeconomici, analogamente a quanto avviene inaltri Paesi europei. La possibilità di conoscere i parametri valutativi, lecritiche all’approccio dell’ analisi dei costi e le even-tuali carenze permettere b b e ro di cre a re un re a l ec o n f ronto, migliorando in tal modo la qualità delp rodotto presentato. Ad esempio, nella pre p a r a z i o-ne del dossier per il prezzo, l’autorità indica che glistudi di farmacoeconomia sono di “utilità nel caso il

farmaco sia proposto per malattie orfane o solo sesia fortemente innovativo rispetto a quanto esisten-te”. E’ una frase che lascia spazio a varie interpre-tazioni da parte dei diversi attori; pertanto, un cor-retto confronto tra le parti sull’analisi del materialefarmacoeconomico presentato farebbe chiare z z asu ciò che le autorità si aspettano nella contratta-zione dei prezzi. La creazione di chiare e condivi-se linee-guida sullo sviluppo dei lavori di farma-coeconomia potrebbe essere il punto di partenzaper tale confronto, analogamente a quanto già datempo avviene per gli studi clinici.

Q uali eventuali suggerimenti Vi sentireste di formulare per rendere più utili questi studi ai fini della determinazione dei prezzi?

Q ual è la Vostra opinione relativamente alla potenziale utilità di questi studi ai fini della determinazione dei prezzi dei farmaci?


1 - novembre 2006

INVIO E PREPARAZIONE DEI MANOSCRITTI

I manoscritti devono essere impostati come segue:a. Prima pagina con il titolo del manoscritto, nome degli autori e loro affiliazione, seguito da

un abstract in lingua italiana (massimo 200 parole) e da tre parole chiave.b. Testo dell’articolo indicativamente suddiviso in:

-Introduzione-Materiali e Metodi-Risultati-Discussione-Conclusioni-Eventuali ringraziamenti-Bibliografia

c. Tabelle (ognuna numerata e compresa di didascalia stampata su una pagina distinta)d. Figure (ognuna numerata e stampata su una pagina distinta)

Le pagine dei manoscritti devono essere numerate. Nel testo devono comparire i riferimenti atutte le tabelle e figure con numerazione progressiva (in numeri arabi) secondo l’ordine di com-parsa nel testo stesso.

I termini in lingua straniera (eccettuati quelli di uso comune) devono essere scritti in corsivo. Non devono comparire note a pie’ di pagina.

BIBLIOGRAFIA

Citazioni nel testo: i d e n t i f i c a re i riferimenti nel testo, nelle tabelle e nelle legende con un nu-m e ro arabo pro g ressivo in apice, scritto dopo l’eventuale punteggiatura. Le eventuali citazionibibliografiche presenti soltanto in tabelle, grafici, ecc. devono seguire la numerazione pro g re s-siva secondo l’ordine di comparsa delle tabelle nel testo.

Voci bibliografiche: devono essere elencate nell’ordine numerico di comparsa nel testo, pos-sibilmente inserite in automatico come “note di chiusura”. Inoltre, se gli Autori sono tre o me-no, devono essere indicati tutti; se sono più di tre, se ne devono indicare due, aggiungendo etal. dopo il secondo Autore. Le iniziali dei nomi non devono essere puntate.

Alcuni esempi Articoli da riviste:Garattini L, Tediosi F. L’ossigenoterapia domiciliare in cinque paesieuropei:un’analisi comparativa. Mecosan 2000; 35:137-148.

Libri o monografie:Libro standard: Drummond MF, O’Brien B et al. Methods for the EconomicEvaluation of Health Care Programme. Oxford: Oxford University Press, 1997.

Capitoli di libri:Arcangeli L, France G. La logica del nuovo sistema di remunerazione dell’as-sistenza ospedaliera. In: Falcitelli N, Langiano T, editors. “Politiche innovativenel Ssn: i primi dieci anni dei Drg in Italia”. Bologna: il Mulino, 2004.

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