QF numero 12 - giugno 2010

QuadernidiFARMACOECONOMIAQUADRIMESTRALE D I INFORMAZ IONE FARMACOECONOMICA

In questo numeroVALUTAZIONE ECONOMICA

Modelli applicati nella farmacoeconomia: risultati prevedibili?

POLITICA SANITARIA

Indagine sulla gestione regionale della prevenzione vaccinale

Quadernidi FARMACOECONOMIAQUADRIMESTRALE DI INFORMAZIONE FARMACOECONOMICA

Iscrizione al Tribunale di Milano

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FARMACOECONOMIA

Si ringraziano le seguenti aziende che hanno recepito

lo spirito del nostro progetto e reso possibile la realiz-

zazione di questa Rivista:

Abbott S.r.l.

Astra Zeneca

Fresenius Biotech

Grunenthal Prodotti Formenti

Novartis Farma S.p.A.

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Sanofi Aventis S.p.A.

Sanofi Pasteur MSD

Vivisol Group S.r.l.

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Gianluigi Casadei, Erica Daina,

Roberto Dall'Aglio, Giovanni Fattore,

Ida Fortino, Loredano Giorni,

Roberto Grilli, Luigi Mezzalira,

Fulvio Moirano, Alessandro Nobili,

Luigi Patregnani, Anna Pavan,

Rosa Prato, Riccardo Roni,

Francesca Tosolini, Mara Vezzani.

numero 12 giugno 2010

2Quaderni di Farmacoeconomia

12 - giugno 2010

Editoriale pag. 4di Gianluigi Casadei

VALUTAZIONE ECONOMICA

L’applicazione dei modelli di Markovin farmacoeconomia pag. 7

Livio Garattini, Daniela Koleva, Gianluigi Casadei

POLITICA SANITARIA

Indagine sulla gestione regionale della prevenzione vaccinale pag. 13

Gritti Sara, Padula Anna, Casadei Gianluigi

LETTERE IN REDAZIONE

“Quaderni di Farmacoeconomia”

risponde ai lettori pag. 24Silvano Gallus, Giovanni Apolone

Rispondono: Anna Padula, Gianluigi Casadei, Nicola Motterlini, Livio Garattini

Sommario


12 - giugno 2010


12 - giugno 2010

Il 2009 si è chiuso con un “buco” di€ 1,297 miliardi o, se preferite, mil-leduecentonovantasette milioni di

euro perché, ancora abituati ai miliardi dilire, un miliardo solo sembra poco…Confrontando i dati di spesa rispetto al-l’anno precedente, scopriamo che nel2009 il deficit (1,26%) è lievemente peg-giorato (2008: 1,20%). I dati regionalimostrano che, nonostante ci siano stateregioni che hanno speso meno dell’atteso(ad esempio, Valle d’Aosta, Lombardia,Molise e province di Trento e Bolzano) ealcune regioni come Piemonte, Emilia-Romagna e Toscana siano scese sotto l’1%di disavanzo, il risultato globale è penaliz-zato dal decollo del deficit in Lazio(3,34%), Sicilia (2,84%) e Calabria(2,36%), tutte regioni già sottoposte apiani di rientro; queste tre regioni, insie-me a Puglia (rimasta stabile al 3,7%),Campania e Sardegna, spiegano il 74%del disavanzo 2009 per la farmaceutica. Ildato aggregato per area geografica è digrande impatto per comprendere quantosarà difficile sviluppare il federalismo sa-nitario: le regioni del nord hanno rispet-tato il tetto di spesa, mentre quellecentrali e meridionali hanno superato lasoglia del 2% di disavanzo.

Tutti gli analisti e i commentatori paionoconcordi nell’attribuire alla spesa ospeda-liera la responsabilità dello sforamento.Prima di allinearci, riteniamo comunqueopportuno soffermarci sui dati regionalidella spesa territoriale che indicano in mo-do chiaro come nel 2009 le regioni setten-trionali e centrali ( Abruzzo e Lazio escluse)siano state in grado di tenere sotto control-lo la spesa di classe A, confermando il ri-sultato del 2008. Al contrario, tutte leregioni meridionali, con l’eccezione dellaBasilicata, non sembrano avere ancora ac-quisito questa capacità gestionale e hannosuperato il tetto di spesa in media dello0,9%, con la Sicilia all’1,6% e la Pugliaall’1,7%, sebbene la compartecipazione al-la spesa (ticket) in queste regioni sia stata inlinea con la media nazionale. È opportunosottolineare come una gestione efficientedella spesa territoriale abbia rappresentatol’elemento vincente per ammortizzare ildeficit farmaceutico ospedaliero, addirittu-ra rispettando il tetto di spesa globale. InLombardia la spesa farmaceutica ospedalie-ra ha sforato dello 0,94% nel 2009, ma laregione ha chiuso globalmente con un ri-sparmio dello 0,9% grazie a una significa-tiva riduzione (-1,86%) della spesaterritoriale. All’esempio lombardo si ag-

Editorialedi Gianluigi Casadei

Spesa, federalismo e varie


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EDITORIALE

giungono la Valle d’Aosta e la provincia diBolzano (Trento ha risparmiato anche sul-l’ospedaliera), mentre Friuli VeneziaGiulia, Veneto, Piemonte, Liguria edEmilia Romagna hanno contenuto il defi-cit globale regionale al di sotto dello 0,7%. Perché la spesa farmaceutica ospedaliera hasuperato anche quest’anno il tetto? La pri-ma risposta è già stata data, ma è rimastainascoltata: il budget di spesa, fissato (subasi storiche alquanto incerte) dalla fi-nanziaria 2008 al 2,4% del FSN, è in-sufficiente a coprire i fabbisogni. Questatesi è avvalorata da due considerazioni.Innanzitutto, i dati regionali indicano co-me quasi tutte le regioni abbiano registratoun deficit nel 2008 e nel 2009, e fra loro cisono anche le più virtuose. In secondo luo-go, mentre la spesa territoriale ha benefi-ciato della perdita della coperturabrevettuale di molti principi attivi impor-tanti (a cui nel 2009 si è aggiunto il tagliodei prezzi dei generici del 12%), al contra-rio la spesa ospedaliera ha dovuto assorbiremolti farmaci ad alto costo come i biologi-ci e i biotecnologici . Nel 2009 la spesa pergli anticorpi monoclonali è stata di € 513milioni, pari al 12% della spesa ospedalie-ra totale, con un incremento dell’8,2% ri-spetto all’anno precedente. Seguono gliinibitori TNF� (€ 407 milioni; +6,5%), ifarmaci antianemici, gli interferoni, gli ini-bitori delle protein-chinasi e gli antivirali.Tuttavia esiste almeno un terzo fattore daconsiderare: l’efficienza del monitoraggiodella spesa. La legge n. 222/2007 ha limi-tato la responsabilità dell’AIFA al control-lo della spesa farmaceutica territoriale,attribuendo la piena responsabilità dellaspesa ospedaliera alle regioni che, in casodi sforamento, devono aumentare l’addi-zionale IRPEF e il ticket. I prezzi di tutti ifarmaci (ospedalieri inclusi) restano co-munque di responsabilità centrale; in par-ticolare per i farmaci oncologici ad altoprezzo da qualche anno l’AIFA stipula coni produttori dei contratti di esito, noti co-me payment-by-results, in cui i farmaci so-no inizialmente fatturati a prezzo pieno alSSN che ha però il diritto di richiedere unanota di accredito per i pazienti che non ab-biano ottenuto il risultato terapeutico at-teso sulla base delle schede di follow-up

inserite nel registro dei farmaci oncologici(RFOM). Il meccanismo è elegante, ma il“rovescio della medaglia” è l’onere del con-trollo attribuito all’acquirente SSN: inmancanza di esito, ogni trattamento è re-tribuito come un successo (per il produt-tore). Non è noto quanto le regioniriescano a svolgere la propria funzione dicontrollo. Spesso, parlando con gli addet-ti ai lavori, questa domanda ottiene comerisposta un “allargamento di braccia”.L’unico rapporto pubblico disponibile sulsito dell’AIFA risale al periodo aprile2006-settembre 2007; quindi, non ci è da-to sapere quanti fossero i pazienti registra-ti nel 2008 e nel 2009, quanti i follow-upcompletati, se i risultati fossero in linea omeno con le ipotesi negoziali di efficacia,ecc. ecc. In mancanza di informazioni, ri-mane aperta la domanda se le regioni re-cuperino in pratica risorse economiche daicasi di fallimento terapeutico, come stabi-lito contrattualmente. È chiaro che ognimancata applicazione si traduce in un ag-gravio di spesa non previsto per farmaci adalto costo.Archiviato il passato, la domanda attualeè ovviamente come gestire il 2010. Daosservatori ci piace iniziare con una buo-na notizia, in controtendenza rispetto al-le usuali previsioni pessimistiche: numerialla mano, la riduzione per il 2010 deltetto della spesa territoriale al 13,3%sembra fattibile, a patto che si mantengae si estenda la capacità di gestire questavoce di spesa. Diverso il discorso per l’o-spedaliera: la stima del disavanzo 2010 èdi circa 2 miliardi di euro. I tecnici re-gionali hanno proposto di riunificare itetti di spesa, una proposta a nostro avvi-so di buon senso, anche perché in questomodo chi negozia i prezzi torna ad esserepienamente responsabile del rispetto deicontratti stipulati. Questa modifica po-trebbe portare a rivedere i contratti di esi-to, “bilanciando i rischi” dell’onere dellaverifica d’esito fra SSN e produttore. Adesempio, il farmaco potrebbe essere ini-zialmente fatturato a metà prezzo, consuccessivo conguaglio su base semestrale,suddividendo fra SSN e industria il ri-schio finanziario dei casi di mancato fol-low-up in base ad accordi specifici.

Inoltre, in generale, un tetto unico am-plia le possibilità di gestione della spesa,come già si è evidenziato nel 2009, senzaricorrere necessariamente a fondi inte-grativi centrali.Un’alternativa all’accorpamento dei tettidi spesa potrebbe essere la conduzione digare d’acquisto regionali. In un articolopubblicato all’inizio di quest’anno, par-tendo dal caso del vaccino anti-HPV, ilcui prezzo si è più che dimezzato grazie al-le gare regionali, avevamo proposto che leregioni, superando le comprensibili ritro-sie di ordine legale-amministrativo, pren-dessero in considerazione la possibilità disviluppare lo strumento delle gare in fun-zione del rispetto della spesa ospedaliera.La proposta dei tecnici regionali di bandi-re gare biennali per i farmaci fuori brevet-to va sostanzialmente in questa direzione.

Ovviamente, tutti i ragionamenti fin quifatti e le considerazioni proposte possonoessere più o meno condivisibili. È invecepiù difficile rispondere alla seguente do-manda finale, dopo quanto un qualificatorevisore dei conti (www.ilrevisoreweb.it)ci ha recentemente mostrato: dal 2003 al2008 lo Stato ha erogato fondi aggiuntivi(anzi “fondini”) pari a circa € 6,5 miliardiper coprire sette anni di disavanzi dellaspesa sanitaria, al cui interno ricade anchequella farmaceutica.L’attuale crisi economica ci permetteràancora di mantenere simili abitudini (vol-garmente riassunte nella nota esclamazio-ne “tanto paga Pantalone”) anche neiprossimi sette anni o dovremo comincia-re a rinunciare a parte dei servizi di cui og-gi, seppur criticamente, godiamo?Al federalismo fiscale l’ardua risposta …

EDITORIALE


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P A R O L E C H I A V E : CATENE DI MARKOV, TERAPIA FARMACOLOGICA, COSTI E ANALISI DEI COSTI

Abstract

Obiettivo L’obiettivo primario di questo studio è stato verificare se la sponsorizza-zione delle aziende farmaceutiche influenzi i risultati delle valutazioni economichecomplete (VEC) basate sul modelling. In particolare, ci siamo focalizzati sulla cre-scente letteratura basata su modelli di Markov, la tecnica più usata per stimare costie benefici tempo-vita.

Metodi Abbiamo effettuato una ricerca della letteratura presente nel data-base in-ternazionale Pub–Med, al fine di trovare tutti gli studi sui trattamenti farmacologi-ci nei quali fossero stati applicati modelli di Markov, pubblicati in inglese, nel pe-riodo 1 gennaio 2004–30 giugno 2009. Abbiamo selezionato le VEC che si eranofocalizzate solo su singoli farmaci, specificamente Analisi Costo-Efficacia e AnalisiCosto-Utilità. Sono stati considerati eleggibili 200 articoli, includenti VEC co-struite applicando modelli di Markov. Per l’analisi, abbiamo classificato le VEC indue gruppi, in relazione a se avessero o meno ottenuto un supporto finanziario dal-l’industria farmaceutica. Quindi, abbiamo valutato le principali conclusioni che so-no state classificate come: 1) favorevoli 2) incerte 3) non favorevoli.

Risultati Dei 200 articoli selezionati, 138 (69%) sono stati sponsorizzati e 162(81%) hanno espresso conclusioni favorevoli. Gli studi sponsorizzati hanno riporta-to conclusioni favorevoli in modo significativamente superiore a quelli non spon-sorizzati (95% vs 50%, p<0,001), non giungendo mai a conclusioni sfavorevoli.

Conclusioni La revisione ha riscontrato che una quota sostanziale di studi è stata so-stenuta dall’industria farmaceutica, concludendo quasi sempre a favore del farmacostudiato e senza alcuna conclusione sfavorevole. Questi risultati confermano che, an-che nell’ambito degli studi farmacoeconomici, il modo migliore di limitare “fattoriconfondenti” è distinguere chiaramente il soggetto chiamato a valutare una nuovatecnologia da chi la produce e/o la commercializza.

Livio Garattini 1, Daniela Koleva 1, Gianluigi Casadei 1

L’applicazione dei modelli di Markov in farmacoeconomia

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria“Angelo e Angela Valenti”


INTRODUZIONEL’attuale crisi economica sta costringendotutti i Paesi OCSE a cercare di calmierarela spesa sanitaria, progressivamente au-mentata nel corso dei decenni preceden-ti.1 D’altro canto, ogni contrazione gene-ralizzata nella spesa sanitaria non è social-mente desiderabile e tutti i governi sonoimpegnati a ridurre gli sprechi di risorse,incoraggiando contemporaneamente l’in-troduzione di terapie costo-efficaci. È auspicabile che l’ HTA (la “Valutazionedi una Tecnologia Sanitaria”) fornisca aipolitici informazioni attendibili e docu-mentate sull’efficacia e i costi delle tera-pie sanitarie.2 Ad esempio, il piano finan-ziario recentemente approvato dalCongresso Americano (780 milioni dieuro per studi sull’efficacia comparativanell’ambito di 100 aree primarie di ricer-ca)3 dovrebbe rinforzare il ruolo dell’HTAquale strumento cruciale per razionaliz-zare il processo decisionale nella gestionedell’assistenza sanitaria.4,5 Tuttavia, conte-stualmente, i conflitti di interesse dovutiall’influenza dell’industria farmaceuticastanno emergendo come problema criti-co in molti ambiti della ricerca, della for-mazione e della pratica medica.Numerose proposte sono state avanzateper aumentare la trasparenza, tutte mira-te a proteggere l’integrità della ricerca e lasalute dei pazienti.6

Questa problematica può influenzare an-che le VEC:7 è probabile che l’industriaaumenti i propri sforzi nel campodell’HTA, al fine di influenzare le decisio-ni dei “terzi paganti”; ciò potrebbe dive-nire un problema importante nel prossi-mo futuro, a meno che i decisori pubblicinon affinino le proprie capacità critichenell’interpretare i risultati delle VEC. Ispirati da eventi verificatisi in passatonella ricerca farmacologica, dove la mag-gior parte degli articoli pubblicati eranostudi clinici sponsorizzati dagli esiti posi-tivi, abbiamo revisionato gli studi farma-coeconomici tratti dalla letteratura inter-nazionale.8 L’obiettivo primario è statoquello di verificare se la sponsorizzazioneda parte dell’industria farmaceutica possainfluenzare i risultati di VEC basate sumodelli. In particolare, ci siamo focalizza-ti sulla fiorente letteratura basata sui mo-delli di Markov, la tecnica più diffusa-mente utilizzata per stimare costi e bene-fici in tempo-vita.9

METODIAbbiamo effettuato una ricerca della let-teratura internazionale nel data-base Pub-Med, al fine di reperire tutti gli studi far-macoeconomici basati sui modelli diMarkov e pubblicati in inglese nel perio-do gennaio 2004-giugno 2009. Sono sta-



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Sponsorizzato (n = 138) Non Sponsorizzato (n = 62) p

valore % valore %

Conclusioni <0,001

favorevoli 131 94,9 31 50,0

incerte 7 5,1 20 32,3

sfavorevoli 0 0,0 11 17,7

Almeno un co-autore affiliato

a una Società di Consulenza<0,001

Si 82 59,4 6 9,7

No 56 40,6 56 90,3

TABELLA 1

Finanziamenti e conclusioni negli studi revisionati

N = numero

te selezionate solamente le VEC focalizza-te su farmaci, in particolare ACE e ACU.Abbiamo condotto due ricerche, la primacon le parole chiave “catene di Markov“,“terapia farmacologica” e “costi/analisi deicosti”, la seconda sostituendo il termine“catene di Markov“ con “modelli econo-mici”. La figura 1 riassume la strategia diricerca e i suoi risultati: 200 articoli inclu-denti VEC basate sui modelli di Markovsono state considerate eleggibili. Ai fini dell’analisi abbiamo classificato leVEC in due gruppi, in relazione al fatto

che avessero ottenuto o meno un suppor-to finanziario dall’industria farmaceutica(figura 2); di conseguenza, sono state at-tentamente esaminate le affiliazioni degliAutori e i ringraziamenti. Studi co-firma-ti da almeno un Autore dipendente diazienda farmaceutica e/o studi che dichia-rassero un qualunque tipo di finanzia-mento aziendale sono stati consideratisponsorizzati, mentre tutti gli altri studisono stati classificati come non sponsoriz-zati. Gli articoli sono stati ulteriormenteanalizzati per capire se almeno un co-au-

Figura 1. Strategie di ricerca della letteratura da revisionare

* Analisi dei Costi, VEC diverse da ACE o ACU, VEC focalizzate su alternative non farmacologiche (ad esempio, screening,radioterapia, chirurgia).** VEC condotte su interi gruppi terapeutici o regimi terapeutici.ACE = Analisi Costo-Efficacia; CUA = Analisi Costo-Utilità; VE = Valutazione Economica; VEC = Valutazione EconomicaCompleta; MeSH = Termini Medici ( Medical subject heading )


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tore fosse affiliato a una società di consu-lenza. Infine, abbiamo valutato le conclu-sioni principali, classificandole come: 1)“favorevoli” se il farmaco studiato erachiaramente indicato come la scelta mi-gliore (cioè citato come “costo-efficace” ocon un “accettabile rapporto incrementa-le costo efficacia”); 2) “incerte” quandoera espressa una certa incertezza nei com-menti finali (ad esempio, “i risultati do-vrebbero essere interpretati con pruden-za”, “il farmaco potrebbe essere considera-to costo-efficace in base a determinateassunzioni”); 3) “non favorevoli” quandoi commenti finali erano più chiaramentenegativi (ad esempio, “è improbabile chela strategia sia costo-efficace” o “sia eco-nomicamente conveniente”). Le variabili sono state espresse in frequen-ze assolute e relative, statisticamente ana-lizzate con il test2 di Pearson al livello disignificatività del 5% (p≤0,05).Dal momento che ogni valutazione criti-ca è soggettiva per definizione, due revi-sori hanno valutato separatamente i 200articoli al fine di minimizzare la discrezio-nalità. Infine, è stato organizzato un in-contro per raggiungere un consenso e unterzo revisore ha preso la decisione finaleper le dieci variabili (1,6% del totale) cheerano state diversamente giudicate (test diconcordanza, K = 0,9).

RISULTATILa tecnica più frequentemente utilizzata èstata l’ACU (più del 70%), seguitadall’ACE (15%); nei rimanenti articolil’ACE e l’ACU sono state condotte con-testualmente. Dei 200 articoli, 138(69%) sono risultati sponsorizzati, 162(81%) sono pervenuti a conclusioni favo-revoli, 88 (44%) sono stati condotti da so-cietà di consulenza. I sottogruppi sono ri-sultati significativamente diversi, sia a li-vello di conclusioni che di collaborazionecon società di consulenza (Tabella 1). E’risultato decisamente più probabile chegli studi sponsorizzati riportassero con-clusioni favorevoli rispetto a quelli nonsponsorizzati (95% versus 50%,p<0,001), mai riportando conclusionisfavorevoli. Le società di consulenza sonorisultate prevalentemente coinvolte nellarealizzazione degli studi sponsorizzati(59% vs. 10%, p<0,001).

DISCUSSIONEQuesta revisione della letteratura si è fo-calizzata sulla sponsorizzazione degli stu-di farmacoeconomici basati sull’applica-zione di modelli di Markov. L’obiettivoprincipale è stato quello di valutare se e inquale misura le conclusioni siano state in-fluenzate dalla sponsorizzazione dell’in-

Figura 2. Classificazione delle VEC in ragione del finanziamento


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dustria farmaceutica. Come in tutte le re-visioni le cui referenze bibliografiche sonoestratte da un singolo data-base interna-zionale, potremmo avere involontaria-mente escluso qualche studio, sebbene letecniche sistematiche di ricerca bibliogra-fica dovrebbero avere minimizzato questaeventualità, oltre al fatto che la numero-sità del campione e la chiarezza dei risul-tati dovrebbero rendere ininfluente que-sto limite potenziale. La revisione ha riscontrato una quota no-tevole di studi supportati dall’industriafarmaceutica, quasi tutti con esiti favore-voli al farmaco oggetto dello studio e, ad-dirittura, nessuna conclusione sfavorevo-le. Gli studi sponsorizzati si sono spessoavvalsi di società di consulenza, plausibil-mente in competizione tra loro per otte-nere finanziamenti, la cui presenza sollevaulteriori dubbi sulla credibilità delle con-clusioni. I modelli di Markov hanno di-mostrato di essere strumenti particolar-mente duttili per ottenere risultati attesi“a tavolino”, essendo molto flessibili eaperti a vari assunti. I valori soglia fissatida agenzie pubbliche come il NICE in-glese potrebbero addirittura agevolare leaziende e le società di consulenza a orien-tare i propri modelli, essendo il risultatofavorevole da raggiungere noto a prio-ri.10,11 Questo aspetto incoraggia probabil-mente le aziende a sviluppare modelli sto-castici “pre-confezionati” adattabili a piùdi un Paese semplicemente modificandodati epidemiologici e di costo. La presen-za della sponsorizzazione è altamente pre-dittiva di una conclusione positiva, conun margine di errore inferiore all’1%. È obiettivamente difficile identificare unaqualsiasi strategia efficace ai fini di limita-re la manipolazione potenziale dei risulta-ti di un modello, in contrasto con l’im-portanza cruciale nell’ambito dell’HTA,più ancora che in altre discipline, di salva-guardare competenza e trasparenza.Pienamente consci di questo limite insor-montabile, almeno alcune precauzionipossono essere comunque suggerite alleriviste internazionali, per aiutare i lettorimeno esperti a prendere coscienza dellapotenziale manipolazione dei risultati.Un primo ovvio suggerimento riguarda lapiena dichiarazione del conflitto di inte-

resse degli Autori nei ringraziamenti degliarticoli, un problema che è già stato am-piamente dibattuto in letteratura.7,10,12

Ciononostante, abbiamo trovato esempiin tal senso preoccupanti nella nostra re-visione: tredici articoli non hanno ripor-tato alcuna dichiarazione e due, co-firma-ti da dipendenti di aziende farmaceutiche,hanno addirittura negato esplicitamentequalsiasi conflitto di interesse.13,14

È auspicabile, inoltre, che le riviste inter-nazionali rafforzino le proprie capacità dicontrollo sui conflitti di interesse riguar-danti le valutazioni economiche basate suimodelli, atteso che questi esercizi di stimasono così aperti ad assunti discrezionali.Ciò implica un’accurata politica di revi-sione critica degli articoli, da rafforzare at-traverso maggiori competenze di carattereeconomico nelle riviste mediche (sola-mente il 28% degli articoli revisionati èstato pubblicato in riviste non mediche).Un’ulteriore evidenza nettamente emersaè che ben due terzi degli articoli pubblica-ti sono sponsorizzati dalle aziende farma-ceutiche, essendo il terzo rimanente appa-rentemente non sponsorizzato (66%) op-pure finanziato da agenzie pubblichecome il NICE (34%). Sembrano quindiesserci tutte le condizioni per una mag-giore produzione di studi indipendenti inquesto campo e le autorità pubbliche del-le varie nazioni dovrebbero incoraggiarlise realmente vogliono che l’HTA diventiuno strumento credibile di supporto delprocesso decisionale in sanità. L’attuale si-tuazione ambigua dell’HTA nel nostroPaese può aiutare a comprendere gli in-convenienti indotti dall’assenza di unachiara e netta strategia. Sia le AutoritàCentrali che Regionali hanno recente-mente istituito Agenzie di HTA, parten-do dal convincimento che si tratti dellostrumento più appropriato per valutare lenuove tecnologie emergenti da inserirenel SSN. Il punto di debolezza principalein fase applicativa è però l’esiguità di ri-sorse finanziarie pubbliche messe a dispo-sizione, tale per cui molte agenzie stannogià rivolgendosi all’industria per ottenereulteriori finanziamenti.15 Da parte nostra,continuiamo a rimanere convinti che latrasparenza possa essere raggiunta sola-mente se l’HTA verrà gestito e finanziato


da autorità pubbliche o da istituti senza fi-ni di lucro e in loro rappresentanza.In conclusione, i risultati di questa revisio-ne confermano che, anche nel campo del-la farmacoeconomia, il modo migliore di

limitare i cosiddetti “fattori confondenti”è quello di distinguere chiaramente il ruo-lo del soggetto chiamato a valutare unaqualsiasi tecnologia da quelli di coloro chele producono e/o le commercializzano.

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BIBLIOGRAFIA



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POLITICA SANITARIA


Indagine sulla gestione regionale della prevenzione vaccinale

Gritti Sara,1 Padula Anna,1 Casadei Gianluigi 1

Abstract Le vaccinazioni rappresentano uno strumento di fondamentaleimportanza per garantire il diritto costituzionale alla salute, ivi compreso ildiritto/dovere di “non ammalarsi” di una malattia per la quale esiste una pre-venzione efficace e sicura. Il Ministero della Salute ha il compito di elabora-re su base triennale il Piano Nazionale Vaccini (PNV), un documento tecni-co che rientra nell’ambito dei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) per la pre-venzione. Alle Regioni è affidato il compito di organizzare e attuare l’offertavaccinale sul territorio avendo come riferimento il PNV, così da garantire l’u-niformità del diritto alla prevenzione vaccinale per i cittadini italiani. Lo scopo di questa indagine è stato quello di descrivere quali siano i criterie le modalità organizzative adottati dalle Regioni per ottimizzare la loro of-ferta vaccinale, nonché il grado di adesione e applicazione delle linee guidanazionali. L’indagine, a cui hanno partecipato 13 regioni e una Provincia Autonoma,ha preso in considerazione quattro vaccinazioni incluse nei LEA, ritenuteparadigmatiche per descrivere l’organizzazione e l’offerta preventiva nellapopolazione infantile (antivaricella e trivalente MRP contro morbillo, roso-lia e parotite) e in quella adulta (antinfluenzale e anti-pneumococcica 23).Inizialmente sono stati intervistati i responsabili dell’area prevenzione di cia-scuna Regione, successivamente è stato inviato loro un questionario miratoa raccogliere informazioni omogenee e confrontabili sull’organizzazione deiservizi di prevenzione a livello regionale e sulle modalità di offerta territo-riale delle quattro vaccinazioni individuate come indicatori.Questa indagine ha evidenziato un quadro regionale ampiamente eteroge-neo sotto il profilo organizzativo, suggerendo auspicabilmente una maggio-re attenzione al coordinamento intra ed interregionale, al fine di aumenta-re l’efficienza e l’appropriatezza dei servizi compatibilmente con la semprecrescente necessità di tenere sotto controllo la spesa.

P A R O L E C H I A V E : VACCINI, REGIONI


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INTRODUZIONELe vaccinazioni rappresentano unostrumento di fondamentale importanzaper garantire il diritto costituzionale al-la salute, ivi compreso il diritto/doveredi “non ammalarsi” di una malattia perla quale esiste una prevenzione efficacee sicura. A livello individuale la vacci-nazione protegge i singoli (cittadini),inducendo una risposta immunitariasimile a quella provocata dall’infezionenaturale; a livello collettivo riduce il ri-schio di trasmissione della malattia(“effetto gregge”), limitando la diffu-sione dell’agente patogeno e il suo im-patto sociale. Nel 1979 l’Organizzazione Mondialedella Sanità (OMS) ha dichiarato uffi-cialmente l’eradicazione mondiale delvaiolo, in Europa la poliomelite è scom-parsa dal 2002; in Italia le vaccinazionidi massa hanno drammaticamente ridot-to l’incidenza di malattie come la difteri-te, il tetano, l’epatite B e alcune “malat-tie dei bambini” come pertosse, morbil-lo, rosolia e parotite.Il Ministero della Salute ha il compito dielaborare su base triennale il PianoNazionale Vaccini (PNV), un documentotecnico che rientra nell’ambito dei LivelliEssenziali di Assistenza (LEA) per la pre-venzione. Alle Regioni è affidato il com-pito di organizzare e attuare l’offerta vac-cinale sul territorio avendo come riferi-mento il PNV, così da garantirel’uniformità del diritto alla prevenzionevaccinale per i cittadini italiani.La recente disponibilità di un vaccinocontro il papilloma virus (HPV) per laprevenzione del cancro della cervice e lasensibilizzazione sulla prevenzione delleinfezioni da virus influenzali hanno ravvi-vato l’attenzione sulle problematiche con-nesse alla necessità di garantire un’effi-ciente copertura vaccinale, anche in situa-zioni di apparente emergenza come nelcaso della pandemia da virus H1N1.In questo contesto, abbiamo ritenutointeressante documentare quali siano icriteri e le modalità organizzative adot-tati dalle Regioni per ottimizzare la loroofferta vaccinale, nonché il grado diadesione e applicazione delle linee gui-da nazionali.

MATERIALI E METODIL’indagine è stata condotta nel periodoMarzo 2008 - Novembre 2009.Inizialmente sono stati intervistati i re-sponsabili dell’area prevenzione di 14 re-gioni (Valle d’Aosta, Piemonte,Lombardia, Veneto, Friuli Venezia Giulia,Liguria, Lazio, Emilia Romagna, Toscana,Marche, Abruzzo, Puglia, Basilicata eSicilia) e delle province autonome diTrento e Bolzano. Le interviste sono statemirate alla raccolta di informazioni sulcoinvolgimento regionale nella gestionedi quattro vaccinazioni incluse nei LEA,ritenute paradigmatiche per descriverel’organizzazione e l’offerta preventiva nel-la popolazione infantile (antivaricella etrivalente MRP contro morbillo, rosolia eparotite) e in quella adulta (antinfluenza-le e anti-pneumococcica 23). Successivamente è stato inviato un que-stionario agli stessi interlocutori, con do-mande aperte e chiuse, mirato a racco-gliere informazioni omogenee e confron-tabili sull’organizzazione dei servizi diprevenzione a livello regionale e sulle mo-dalità di offerta territoriale delle quattrovaccinazioni individuate come indicatori.Le richieste quantitative sono state riferi-te al 2007, in modo da accedere a dati ra-gionevolmente consolidati in ogni regio-ne. Più in dettaglio, la ricerca si è focaliz-zata sui seguenti aspetti.

Tipologie di organizzazione dei servizidi prevenzione vaccinale e eventualeesistenza e applicazione di indicatori diqualità del servizio. La varietà e la spe-cificità dei modelli organizzativi ha sug-gerito di adottare un approccio di tipofunzionale, verificando lo svolgimentodelle funzioni di pianificazione, coordi-namento, monitoraggio e sorveglianzadelle attività, piuttosto che la descrizio-ne di una precisa struttura organizzati-va come originariamente previsto.Personale, considerando esclusivamen-te i dipendenti del Servizio SanitarioRegionale (SSR) ubicati nella sede re-gionale o in agenzie regionali, oppureappartenenti alle ASL e distaccati anchea tempo parziale in attività di preven-zione vaccinale a livello regionale; per-tanto, è stato escluso il personale appar-tenente a enti convenzionati. Per il cal-


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colo quantitativo del personale addetto,si è fatto riferimento al Tempo PienoEquivalente (TPE) in base alla stimadelle ore dedicate ai servizi vaccinali.Adozione di un’anagrafe vaccinaleinformatizzata (AVI) per la raccoltanelle strutture territoriali dei dati sullevaccinazioni previste dai LEA.Esistenza o meno di un monitoraggiodegli eventi avversi connessi alla pre-venzione vaccinale.Organizzazione di piani di formazioneper gli operatori sanitari.Programmi di collaborazione con laMedicina del territorio.Eventuali iniziative promosse diretta-mente dalla Regione per sensibilizzarei cittadini sulle vaccinazioni previstedai LEA del 2007.Procedure per la gestione del rifiuto al-le vaccinazioni.Obiettivi di medio - lungo periodo sulmiglioramento dell’offerta vaccinale.

Sono state successivamente raccolte infor-mazioni quali-quantitative specifiche peri quattro vaccini considerati: modalità dipromozione delle vaccinazioni, quantitàdi dosi erogate, coperture e prezzi di ag-giudicazione. I prezzi di aggiudicazionesono stati correlati con le dosi erogateconsiderando per ciascun vaccino solo leregioni che hanno fornito informazionicomplete. Nei casi in cui la regione ha for-nito un prezzo minimo e massimo di ag-giudicazione, non conoscendo l’entità deisingoli lotti aggiudicati, è stato stimato unprezzo medio sulla base della semplicemedia aritmetica fra minimo e massimo.A completamento della ricerca, sono statevagliate le informazioni disponibili suivaccini riportate dai siti web dedicati (na-zionali e regionali) ad accesso libero.Al fine di chiarire possibili incomprensio-ni e colmare lacune informative, i dati pre-liminari sono stati discussi e verificati inuna riunione tenuta a Ottobre 2009, a cuihanno partecipato i ricercatori del CESAVe la maggior parte dei responsabili regio-nali. Il rapporto finale, da cui è tratto que-sto manoscritto, è stato infine inviato perverifica e commento ai responsabili regio-nali il 18 Dicembre 2009. Al termine diquesto lungo e articolato processo è statonecessario escludere la regione Lazio e la

provincia di Trento perché, purtroppo,non hanno fornito la maggior parte delleinformazioni richieste. Pertanto, i risultatisono riferiti a 14 enti territoriali (13 regio-ni e una provincia autonoma) che nel2007 costituivano circa il 72% della po-polazione residente al 1/1/20071 e dei co-sti sostenuti dal SSN;2 il campione può co-munque essere considerato rappresentati-vo del quadro nazionale, con unacopertura pressoché completa al Nord(99% dei residenti) e intorno alla metà perle regioni centrali (50,4%) e meridionali epeninsulari (49,8%).

RISULTATIRegioni e servizi di prevenzione vaccinaleI principali compiti svolti a livello regio-nale sono risultati: la definizione di obiet-tivi strategici (100%) e la pianificazione(10/14), il coordinamento delle attività(12/14), l’attività di controllo della ge-stione delle risorse (13/14) e di sorve-glianza (11/14), quest’ultima definita co-me raccolta dei dati necessari a monitora-re e valutare i programmi di vaccinazioneper garantire la corretta informazione del-la popolazione, dei politici e degli opera-tori sui progressi delle campagne di con-trollo o di eradicazione.3 Solo 5 regioniprovvedono all’acquisto centralizzato divaccini e svolgono attività di supportoamministrativo alle ASL.Il numero medio di operatori per regioneè risultato di 3 al Nord, 4 al Centro e 2 alSud, mentre il TPE medio 1,6 (intervallo0,2-6,4). Gli operatori sono prevalente-mente dipendenti delle regioni (10/14),sebbene in alcune di esse (6 su 14), so-prattutto al Nord e al Centro, sia diffusaanche la pratica di distaccare in regione(per una parte dell’attività settimanale)operatori delle ASL. Dal confronto fraTPE e totale degli assistiti, è emerso chetendenzialmente il TPE cresce all’aumen-tare degli assistiti, eccezion fatta perVeneto e Lombardia, dove si registrano ivalori di TPE, rispettivamente, più alto epiù basso rispetto al numero di assistiti(Figura 1).Relativamente all’AVI, è emerso un qua-dro piuttosto disomogeneo, anche a livel-lo di aree macro territoriali. Tre regioni


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hanno dichiarato che nessuna delle loroAsl utilizza anagrafi informatizzate. Le re-gioni in cui alcune Asl dispongono di si-stemi informatizzati, ma utilizzanosoftware differenti tra di loro, sono quat-tro, così come le aree territoriali in cuitutte le Asl sono informatizzate, ma uti-lizzano software incompatibili. Nelle ri-manenti tre regioni le Asl sono informa-tizzate e utilizzano anche il medesimosoftware (Figura 2). Tutte le regioni rac-colgono informazioni sulle vaccinazioniincluse nei LEA. Solo in 6 aree i dati ven-gono trasmessi direttamente alla Regioneper via informatica (Lombardia, Valled’Aosta, Puglia, Friuli Venezia Giulia,Bolzano e Emilia Romagna), mentre, del-le restanti 8, soltanto 3 hanno dichiaratoche la trasmissione dei dati avviene anco-ra tramite reports cartacei (Liguria, Siciliae Basilicata).I dati emersi in merito alla programma-zione della qualità dell’offerta di servizi diprevenzione vaccinale sembrano indicarecome questo tema fosse ancora poco svi-luppato nel 2007. Solamente due regioni(Lombardia e Marche) hanno dichiaratodi attuare piani locali di razionalizzazioneper una migliore distribuzione territorialee funzionale delle sedi. Le stesse regioni,unitamente alla Liguria, avevano adottatoindicatori di qualità, considerando neces-sario un processo di valutazione continuadelle prestazioni offerte, in termini siaquantitativi (copertura raggiunta) che

qualitativi (qualità intrinseca del servi-zio). Da questo quadro va comunqueenucleato l’aspetto sicurezza: con la solaeccezione dell’Abruzzo, in tutte le regionile segnalazioni di eventi avversi da vaccinisono gestite tramite la procedura ordina-ria di farmacovigilanza. Da segnalare inol-tre come in Veneto sia attivo un program-ma, il cosiddetto “canale verde”, di consu-lenza prevaccinale e sorveglianza deglieventi avversi (incluse le valutazioni delnesso di causalità).4,5

Rimanendo in ambito medico-legale, nel1999 lo Stato decretò la possibilità che ibambini frequentassero la scuola dell’ob-bligo anche senza aver eseguito le vaccina-zioni;6 a fronte dell’aumento dei casi di ri-fiuto all’obbligo per le vaccinazioni pedia-triche (difterite, tetano, poliomielite edepatite B) da parte di genitori, 9 regionihanno dichiarato di avere elaborato deipiani specifici per la gestione dei casi diinadempienza. La gestione dei casi di ri-fiuto della vaccinazione avviene general-mente per gradi: dapprima si ricorre a uncolloquio con i genitori a scopo informa-tivo, durante il quale vengono accertate lemotivazioni del rifiuto e si verificanoeventuali condizioni di trascuratezza delminore; in caso di persistenza del rifiuto,l’inadempienza alla vaccinazione viene se-gnalata ai Servizi Sociali e alle Autoritàcompetenti (Sindaco del Comune di resi-denza, responsabile del servizio d’igiene eTribunale per i Minorenni).

Figura 1. Confronto fra totale degli assistiti e numero di operatori dedicati alServizio di prevenzione vaccinale a Tempo Pieno Equivalente (TPE) (2007)


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Una risposta generalizzata per rafforzare lasensibilizzazione e l’adesione dei cittadinialla prevenzione vaccinale è costituita dallaformazione professionale degli operatori sa-nitari, volta a migliorare la capacità di infor-mazione e comunicazione. Le categorieprofessionali più coinvolte sono i Medici diMedicina Generale (MMG), i Pediatri diLibera Scelta (PLS) e il Personale Medico eParamedico Dipendente dei servizi di pre-venzione; solo tre Regioni hanno organiz-zato corsi formativi anche per i ginecologie, comunque, limitatamente alla vaccina-zione contro l’HPV.La formazione degli operatori sanitari èstata indicata da 4 regioni come obiettivoprimario a medio termine. Anche l’istitu-zione o il consolidamento dell’AVI vienegiudicato un traguardo importante (4/14)a valenza generale, mentre l’obiettivo prio-ritario specifico più segnalato è stato quel-lo dell’eradicazione del morbillo (5/14).

Regioni e vaccinazioniVaccinazione antinfluenzaleI dati di copertura emersi dall’indaginehanno evidenziato come nessuna regione

abbia raggiunto nel 2007 il livello sogliadel 75% posto dall’OrganizzazioneMondiale della Sanità (OMS) per i sog-getti con età superiore a sessantacinque an-ni. Nonostante il massiccio impiego dicampagne di sensibilizzazione sulla stam-pa locale e dei manifesti negli studi medi-ci e/o nelle farmacie dichiarato dagli inter-vistati, soltanto 2 (Emilia Romagna eBasilicata) delle 8 regioni che hanno forni-to i dati di copertura si sono distinte peressersi attestate intorno al 73%, mentre lamedia è risultata del 66,6%. Ad eccezionedella Basilicata, i MMG contribuiscono inmodo preponderante ai risultati di coper-tura raggiunti nella popolazione di età su-periore a sessantacinque anni (Figura 3).

Vaccinazione anti-pneumococco 23Sebbene quasi tutte le regioni abbiano di-chiarato di attuare un piano di comunica-zione rivolto agli utenti (11 su 14) perquesta vaccinazione, solo 4 regioni (Valled’Aosta, Friuli Venezia Giulia, Toscana eMarche) hanno fornito informazioni sullacopertura degli anziani, risultata in mediasolo del 2,6%. Il Friuli Venezia Giulia è

Figura 2. Anagrafi Vaccinali nelle 14 aree considerate


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l’unica regione che si è distinta per essersiattestata a un livello sufficientemente ele-vato (51,5%). Nella maggior parte dei ca-si le regioni hanno stipulato accordi con lamedicina territoriale, affidando di fatto lasomministrazione di tale vaccino aiMMG; di conseguenza, è ipotizzabile chela somministrazione dell’antipneumococ-co 23 sia in prevalenza avvenuta conte-stualmente a quella dell’antinfluenzale.

Vaccinazione MPRIl tasso di copertura dei bambini entro idue anni di età è risultato lievemente infe-riore in tutte le Regioni all’obiettivo del95% raccomandato dal Piano nazionaleper l’eliminazione del morbillo e della ro-solia congenita, oscillando fra 86% e94,2% (Figura 4). I metodi maggiormenteutilizzati per la campagna di sensibilizza-zione a favore di questo vaccino consistonoin lettere d’invito e richiami o solleciti, in-dirizzati in particolare alle famiglie; sottoquesto profilo, la Puglia è l’unica regioneche continua ad attuare dei programmi divaccinazione in ambito scolastico.

Vaccinazione anti varicellaTutte le regioni sono tenute a sommini-strare gratuitamente questo vaccino alle ca-tegorie di soggetti a rischio in base allaCircolare Ministeriale n° 8 del 10 marzo

1992. Due regioni hanno esteso l’offertagratuita anche ad altre fasce rispetto a quel-le indicate come a rischio nella circolare te-sté citata; ad esempio, la Liguria ha inclusonel programma di vaccinazione i soggettiundicenni senza ricordo anamnestico dimalattia, mentre in Sicilia vengono vacci-nati tutti i nuovi nati, oltre ai dodicennicon anamnesi negativa dalla stagione2002-03. I dati di copertura sono di fattoinesistenti, anche a causa dell’oggettiva dif-ficoltà di fissare un denominatore credibi-le per questa vaccinazione. Le modalità dicomunicazione risultano assai contenute eeffettuate prevalentemente mediante la di-stribuzione di libretti informativi.

Acquisto dei vacciniI dati si riferiscono alle 5 regioni (Veneto,Emilia Romagna, Marche, Basilicata eSicilia) che provvedono all’acquisto centra-lizzato dei vaccini e ad altre 5 che sono sta-te in grado di recuperare i prezzi di acqui-sto delle Asl. Come evidenziato in Tabella1, i prezzi dei vaccini variano ampiamenteda regione a regione; le differenze fra prez-zo massimo e minimo sono circa di 5 vol-te per l’antinfluenzale e 4 volte per il triva-lente MPR, i vaccini a più alti volumi di ac-quisto. In particolare la regione Basilicataha riconosciuto prezzi massimi ampiamen-te superiori rispetto alle altre regioni.

MMG = Medici di Medicina Generale; OMS = Organizzazione Mondiale della Sanità

Figura 3. Coperture vaccino antinfluenzale soggetti ≥65 anni, complessive e parzialiriferite agli MMG (2007)


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Tuttavia anche escludendo questa regione,le variazioni rimangono importanti: da € 1,50 a € 5,77 per il vaccino antinfluen-zale e da € 5,01 a € 12,00 per il trivalente.

L’analisi di regressione lineare sui prezzimedi stimati non sembra evidenziare un“effetto prezzo-volume” particolarmenteelevato per nessun vaccino, anche nei casi

PNV = Piano Nazionale Vaccini

Figura 4. Copertura per Regione del vaccino trivalente MPR (2007)

Antinfluenzale MRP Pneumococco 23 Varicella

PrezzoDosi

PrezzoDosi

PrezzoDosi

PrezzoDosi

Min Max Min Max Min Max Min Max

Piemonte 3,00 4,50 749.564 7,00 12,00 80.793 nd* nd* 33,00 42,00 3.635

Valle d'Aosta 5,45 19.145 10,91 1.800 16,36 1.230 nd 10

Lombardia 2,46 5,68 1.398.715 5,01 11,37 266.269 16,06 33.931 32,15 37,98 924

P.A. Bolzano 4,50 nd 10,40 nd 15,80 nd 35,50 nd

Veneto np 847.235 9,80 105.427 14,90 np 35,75 17.374

Friuli V.G. 4,49 5,13 252.205 11,30 24.718 16,05 36.607 37,90 1.327

Emilia Romagna 4,63 5,24 993.476 9,84 106.526 15,50 18.985 nd nd

Toscana 3,45 4,94 807.133 6,09 8,49 61.492 14,09 15,71 12.142 29,09 5.679

Marche 3,71 4,94 303.510 9,15 10,07 12.533 13,88 15,70 10.200 33,56 36,92 637

Puglia 1,50 5,77 855.639 7,45 9,40 91.477 12,95 15,74 43.346 30,00 36,80 35.705

Basilicata 4,00 8,00 120.000 9,97 20,00 4.315 16,60 33,20 10.032 33,00 66,00 1.301

Intervallo (min-max) 1,50 8,00 5,01 20,00 12,95 33,20 29,09 66,00

Prezzo 4,23 8,91 15,9 34,3medio ponderato

TABELLA 1

Prezzi di acquisto e dosi erogate dei vaccini nel 2007

Per il calcolo del prezzo medio ponderato sono state considerate solo le regioni evidenziate con il fondino grigio che hanno fornito per cia-scun vaccino sia il prezzo di acquisto che le dosi. np= dato non pervenuto; nd=dato non disponibile a livello regionale. Le Regioni Abruzzo,Liguria e Sicilia non sono menzionate in quanto non hanno fornito dati sui prezzi di acquisto dei vaccini.

La vaccinazione antipneumococcica in Piemonte non è stata somministrata nell’anno 2007.


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Figura 5. Prezzi e dosi erogate per Regione del vaccino antinfluenzale (a) e trivalen-te MPR (b) (2007). La regressione lineare è riferita ai prezzi unici dichiarati o me-di stimati .

a)

b)


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di acquisti di quantitativi significativi co-me avviene per i vaccini antinfluenzale(R2=0,4209) e trivalente MPR(R2=0,3221). Per l’antinfluenzale il prezzomedio stimato tende solo lievemente a di-minuire all’aumentare del volume di dosiacquistate in ambito regionale (Figura5a), mentre per il trivalente MPR (Figura5b) il prezzo medio in Lombardia (dove leAsl acquistano i vaccini in forma consor-tile per oltre 260.000 dosi) è risultato so-vrapponibile a quello pagato dalla regioneToscana (che pur effettua acquisti per areavasta) per un quantitativo 5 volte inferio-re (60.000 dosi).

DISCUSSIONEQuesta indagine è stata delineata alla finedel 2007, nel momento in cui il dibattitosul lancio del nuovo vaccino HPV avevasollevato grande attenzione sulla questionevaccinale, interesse successivamente rilan-ciato e amplificato dalla pandemia H1N1.Una precedente indagine da noi condottanelle ASL lombarde aveva evidenziato unaconsiderevole eterogeneità in termini or-ganizzativi, gestionali e di risultati dei ser-vizi vaccinali locali nel medesimo ambitoregionale.7 È stato quindi naturale doman-darsi successivamente come si presentasselo scenario interregionale, confrontando icriteri e le modalità organizzative dell’of-ferta vaccinale e il loro grado di adesionealle linee guida nazionali.Questa indagine ha indubbiamente con-fermato, come prevedibile, l’esistenza diun quadro regionale ampiamente etero-geneo sotto il profilo organizzativo, ma ildato più evidente è stato quello della dif-ficoltà di ottenere informazioni apparen-temente semplici e di facile reperibilità,quali i dati di copertura e i prezzi dei vac-cini. Nonostante l’impegno profuso dainostri referenti, l’indagine si è di fattoprotratta oltre i termini prefissati, a cau-sa della necessità di dare il tempo a moltidi loro di acquisire informazioni dalle Asle, in alcuni casi, si è dovuto constatarel’impossibilità di completare l’opera.Uno sviluppo incompleto delle AVI puòessere una delle principali spiegazioni piùcredibili di una tale situazione. Infatti unquadro ottimale (informatizzazione com-

pletata con l’impiego di software compa-tibili fra ASL e regione) ai fini dello scam-bio di dati aggiornati è stato riscontratosolo in tre piccole realtà settentrionali(Valle d’Aosta, Friuli Venezia Giulia eprovincia di Bolzano), controbilanciate(per così dire) da tre regioni del centro-sud dove le ASL non sono informatizza-te; la maggior parte delle regioni è infor-matizzata o sta per diventarlo, ma senzadotare le proprie ASL di un software com-patibile, dando così luogo a una somma-toria di iniziative individuali intra-regio-nali, presumibilmente focalizzate su esi-genze locali, ma meno attente a garantirelo scambio delle informazioni che, nell’e-poca di internet, è unanimemente rico-nosciuto come il vantaggio primario del-l’informatizzazione. Questi risultati sonosostanzialmente sovrapponibili a quelli diun’indagine condotta su tutte le regionidal Ministero della Salute nel giugno2007, la quale indica come sia necessariomigliorare il livello di informatizzazionedei dati sulle vaccinazioni (soprattuttonelle regioni meridionali) poiché la lorodiffusione potrà avere una ricaduta posi-tiva sulla collettività.8 A questa racco-mandazione possiamo aggiungere la con-siderazione che le AVI permettono di rac-cogliere dati aggiornati e verificabili suparametri di efficienza (le coperture) e disicurezza d’impiego, nonché di dettaglia-re l’attuazione di piani di profilassi ur-genti quando richiesta da situazioni diemergenza come una pandemia. Lo “stato dell’arte” dell’AVI va giudicatanon a se stante, ma come parte del pro-blema più generale di ottenere dalle re-gioni dati comparabili su efficienza,qualità e appropriatezza dell’offerta sa-nitaria in Italia. È sperabile che la pienaattuazione del progetto “Mattoni SSN”,approvato dalla Conferenza Stato-Regioni nel dicembre 2003,9 di fonda-mentale importanza anche per l’indivi-duazione dei costi standard alla base delfederalismo fiscale,10 possa contribuire afornire una soluzione definitiva all’im-plementazione di AVI in Italia. A questoproposito, un coordinamento regionaleappare indispensabile, indipendente-mente dalle scelte politiche e strategichesull’autonomia gestionale delle ASL a li-


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vello intra-regionale. Del resto, la piani-ficazione, il coordinamento, il monito-raggio e la sorveglianza sono risultati iquattro obiettivi strategici sostanzial-mente condivisi dalle 14 entità oggettodi questa indagine. Il questionario nonha posto volutamente l’accento su comele regioni intendano sviluppare e mi-gliorare i propri intenti, vista la diffi-coltà di riassumere un quadro così com-plesso, articolato e ancora in divenire.Le interviste stesse non hanno piena-mente chiarito questo aspetto, ancheperché è difficile per un responsabile delservizio vaccinale fornire indicazioni co-sì composite. Tuttavia, dal complessodelle informazioni raccolte emergonodue spunti rilevanti di discussione: a) ilpersonale dedicato alla gestione dellaprevenzione vaccinale è assai contenuto,con un valore medio TPE di 1,6 addettiper regione e, in quasi la metà dei casi,le regioni fanno affidamento su persona-le dell’ASL “comandato” a tempo par-ziale; b) si percepisce un’elevata fram-mentazione di responsabilità organizza-tiva, sia all’interno del servizio regionalesia fra regioni e ASL. Sorge quindi spon-taneo domandarsi se e come sarà neces-sario modificare l’impiego attuale di ri-sorse per adeguarlo agli obiettivi strate-gici del settore della prevenzionevaccinale e alla crescente sensibilità pub-blica nei suoi confronti, nell’ambito diun’offerta sanitaria esclusivamente a ca-rico dei SSR.Giudicando pienamente affidabili leinformazioni disponibili, i dati di coper-tura delle singole vaccinazioni adottatecome esempi paradigmatici suggerisconoche nel 2007 il raggiungimento degliobiettivi riconosciuti e dettati dal PNV edalle linee guida internazionali costituivaancora un problema in diverse regioni. Inquesto contesto generale emergono di-versi fattori condizionanti l’efficienzadell’offerta. La gestione esclusivamenteincentrata sui distretti sanitari delle ASLsembra avvalersi di un’esperienza consoli-data negli anni che si traduce in dati dicopertura abbastanza elevati, con diffe-renze sostanzialmente contenute da unaregione all’altra come nel caso della vac-cinazione MPR. Diverso è il caso della

vaccinazione antinfluenzale per i soggettianziani e a rischio, dove si osserva un da-to medio di copertura relativamenteprossimo alla soglia di efficienza del 75%(66,6%) grazie al diffuso coinvolgimen-to dei MMG.Lascia invece perplessi la quasi totale man-canza di copertura riscontrata nelle pocheregioni che hanno risposto per le vaccina-zioni contro il pneumococco 23 per i sog-getti anziani (ad eccezione del FriuliVenezia Giulia) e contro la varicella per gliadolescenti con anamnesi negativa. Se talemancanza di copertura fosse confermata,si potrebbe forse ravvedere l’utilità di por-tare la questione a livello centrale, al finedi valutare l’effettiva necessità di tali vacci-nazioni e, solo in caso confermativo, iden-tificare una strategia comune per raggiun-gere livelli adeguati di copertura. Un esempio finale di eterogeneità è ilprezzo di acquisto dei vari vaccini. Nel2007 la logica (e auspicabile) correlazio-ne inversa fra volumi acquistati e prezzidi acquisto a livello regionale non sem-bra così evidente come potrebbe e do-vrebbe essere, pur considerando che l’a-nalisi dei dati va considerata puramenteindicativa a causa delle approssimazioniinevitabilmente introdotte in mancanzadi dati analitici. Il frazionamento degliacquisti in molte regioni è una possibilespiegazione di fondo. Pur riunendosispesso in “gruppi di acquisto”, le ASLnon risultano in grado di acquistarequantitativi sufficienti per spingere leaziende a ridurre significativamente iprezzi. Un acquisto regionale centralizza-to per i vaccini ad alto volume annualepotrebbe essere una soluzione ragionevo-le per sfruttare al meglio il potere d’ac-quisto, anche a costo delle inevitabilicomplicazioni amministrative indottedalle gare regionali. In tal senso, l’espe-rienza di acquisti regionali centralizzatidel vaccino contro l’HPV, che ha per-messo di dimezzare il prezzo negoziatodall’AIFA11 in meno di due anni, costi-tuisce un buon esempio per comprende-re l’utilità di gare regionali senza alterarel’autonomia delle singole ASL.In conclusione, questa indagine ha evi-denziato come sia auspicabile una mag-giore attenzione al coordinamento intra


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POLITICA SANITARIA

ed interregionale anche nel campo dellaprevenzione vaccinale, al fine di aumenta-re l’efficienza e l’appropriatezza dei servi-zi compatibilmente con la sempre cre-scente necessità di tenere sotto controllola spesa, così liberando risorse per nuovistrumenti diagnostici e preventivi già di-sponibili o attesi nel breve periodo.

RINGRAZIAMENTIFerma restando la loro esclusiva responsa-bilità per quanto riportato in questo arti-colo, gli autori ringraziano gli intervistati

delle Regioni e della Provincia Autonomaper la fattiva collaborazione dimostrata.In particolare, si esprime riconoscenza a:Tamara Agostini, Nicola Allegrini,Claudio Angelini, Emanuela Balocchini,Antonella Barale, Roberto Carloni,Michele Dagostin, Manuela DiGiacomo, Lorenza Ferrara, Linda Gallo,Gualtiero Grilli, Francesco Lo Curatolo,Giancarlo Malchiodi, Mario Palermo,Maria Grazia Pascucci, Clara Pinna,Rosa Prato, Francesca Russo, SalvatoreSammarco, Salvatore Scondotto, LuigiSudano, Giuliano Tagliavento.

1 Istituto Nazionale di Statistica. http://de-mo.istat.it/pop2007/index1.html (ultimoaccesso 27 Aprile 2010).

2 Ministero della Salute. Rapporto sanità2007. http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_841_allegato.zip (ul-timo accesso 27 Aprile 2010).

3 Il Piano Piemontese di Promozione delleVaccinazioni – approvato con DGR 63-2598, del 10/04/2006.

4 Regione Veneto. Deliberazione dellaGiunta n. 939 del 18 Marzo 2005.Istituzione cel Centro Regionale diRiferimento di consulenza prevaccinale esorveglianza degli eventi avversi a vacci-nazione denominato “Canale Vere”.h t t p : / / www. r e g i o n e . v e n e t o . i t /NR/rdonlyres/4CB700AE-2C5D-4F56-869A-55871A42EBA5/0/DGR939del18_03_2005_CanaleVerde.pdf (ultimo ac-cesso 27 Aprile 2010).

5 Regione Veneto. ULSS 20 Verona.Dipartimento di Prevenzione. ServizioIgiene Sanità Pubblica. Canale verde.http://prevenzione.ulss20.verona.it/canaleverde.html (ultimo accesso 27Aprile 2010).

6 Circolare ministeriale (Sanità e Pubblica eIstruzione) del 23 settembre 1998.Certificazioni di vaccinazioni obbligatorie.

7 Casadei G, Gritti S, Garattini L. La ges-tione dei vaccini nelle ASL lombarde:un’indagine in nove province. Quadernidi Farmacoeconomia n. 8, marzo 2009;17-25.

8 Ministero della Salute. Piano NazionaleVaccini (PNV) 2008-2010. http://www.salute.gov.it/malattieInfettive/paginaInternaMalattieInfettive.jsp?menu=pianovacci-ni&id=651&lingua=italiano (ultimo acces-so 29 Aprile 2010).

9 Conferenza Stato Regioni, Seduta del 10Dicembre 2003. http://www.mattoni.salute.gov.it/mattoni/documenti/VER-BALECSR_2003.pdf (ultimo accesso 29Aprile 2010).

10 France G. Italy’s new fiscal federalism.Eurohealth, 2009; 15 (2): 19-19.

11 Garattini L, Casadei G. Cure H: far bene lagara fa bene alla spesa. Sole 24 OreSanità, 26 Gennaio 2010.

BIBLIOGRAFIA

1 Unità di Epidemiologia per la RicercaClinica Dipartimento di EpidemiologiaIstituto di Ricerche Farmacologiche MarioNegri, Milano

2 Laboratorio di Ricerca Translazionale e diOutcome in Oncologia Istituto di Ricerche Farmacologiche MarioNegri, Milano


Introduzione In questo numero ospitiamo una lettera dei nostri colleghiSilvano Gallus e Giovanni Apolone, giunta in redazione a commento del-l’articolo “VACCINAZIONE ANTINFLUENZALE IN AMBIENTE DI LAVORO: UNO

STUDIO CASO-CONTROLLO“, pubblicato sull’ultimo numero di QF. Trattasidi un commento dettagliato e puntuale sui limiti della nostra indagine, acui cerchiamo di replicare (nei limiti del possibile) in modo altrettantoesauriente, in qualità di Autori dell’articolo stesso. Speriamo che i nostri lettori possano apprezzare questo esempio di “dialet-tica interna”, non solamente nella sostanza, a dimostrazione che ogni studioha comunque e sempre dei limiti da tenere in considerazione, ma anche nel-lo spirito di “libertà di vedute e democrazia interna” che da sempre caratte-rizza il nostro Istituto, secondo i dettami del nostro fondatore e Direttore.


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“Quaderni di Farmacoeconomia” risponde ai lettori

di Silvano Gallus,1 Giovanni Apolone 2

Rispondono: Anna Padula,3 Gianluigi Casadei,3 Nicola Motterlini,3 Livio Garattini 3


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LETTERA Padula et al., 2010: “Vaccinazione antin-fluenzale in ambiente di lavoro: uno studio caso-controllo”

Abbiamo letto con interesse l’articolo diPadula et al. [2010], relativo alla valuta-zione economica sull’estensione del vac-cino antinfluenzale agli adulti in età lavo-rativa. Nello studio sono stati arruolati,tra il personale dell’Istituto Mario Negri,104 individui che si sono volontariamen-te sottoposti alla vaccinazione antin-fluenzale (soggetti esposti) all’inizio dellastagione influenzale del 2008-2009.Questi sono stati appaiati per età e sessocon 104 individui che avevano scelto dinon vaccinarsi (soggetti non esposti). Idue gruppi di soggetti sono stati seguitida Novembre 2008 ad Aprile 2009, al fi-ne di registrare gli episodi di “influenzalike illness” (ILI; outcome di studio). Il ri-sultato principale dello studio è dato daun maggior numero di soggetti che hamanifestato un episodio di ILI tra coloroche si erano vaccinati (31%) rispetto aisoggetti non esposti a vaccinazione(20%). I confronti tra soggetti vaccinati enon in termini di numero di episodi diILI, durata e gravità non hanno portato adifferenze sostanziali. In generale, la per-dita di giornate lavorative a causa degliepisodi di ILI è stata superiore nei sog-getti non vaccinati. Ciò ha portato ad uncosto medio della somma di prestazionisanitarie e dei costi indiretti dovuti alleassenze lavorative inferiore nel gruppodei soggetti vaccinati. Le conclusioni dellavoro suggerivano che l’estensione delvaccino antinfluenzale agli adulti in etàlavorativa appariva dubbia.Riteniamo che alcune osservazioni ri-guardo al disegno di studio siano essen-ziali per l’interpretazione dei risultati edebbano pertanto essere considerate e di-scusse.Prima di tutto è doveroso catalogare il di-segno del presente studio: si tratta di unostudio epidemiologico osservazionale (equindi non di intervento) e prospettico.Gli studi osservazionali si suddividonofondamentalmente in “studi caso-con-trollo” e “studi di coorte”, a seconda che laselezione dei gruppi di confronto sia ef-

fettuata in funzione delle patologia di in-teresse (malati/non malati, negli studi ca-so-controllo) o in funzione dell’esposizio-ne (esposti/non esposti negli studi dicoorte) [Valsecchi & La Vecchia, 1999].E’ chiaro pertanto che il presente studionon può essere definito di tipo “caso-con-trollo”. Questi ultimi sono inoltre per de-finizione retrospettivi, poiché l’esposizio-ne ai fattori di rischio non può essere suc-cessiva all’insorgenza della patologia distudio [Valsecchi & La Vecchia, 1999]. Diversamente, in uno studio di coortedue o più gruppi di soggetti vengono se-guiti dall’esposizione all’outcome [Grimes& Shulz, 2002]. Nella sua forma più sem-plice, in uno studio di coorte viene com-parata l’esperienza di un gruppo espostoad un determinato fattore (nel nostro ca-so il gruppo dei vaccinati) con un altrogruppo non esposto allo stesso fattore[Grimes & Shulz, 2002]. Ne consegueche lo studio descritto da Padula et al.[2010] rappresenta un classico studio dicoorte, con la peculiarità che i non espo-sti al vaccino antinfluenzale sono stati ap-paiati agli esposti per età e sesso. Può sembrare solo una questione di for-ma, e non di sostanza. Del resto descrive-re i “vaccinati” come “casi” e i “non vacci-nati” come “controlli” può aiutare, so-prattutto i lettori meno esperti, a megliocomprendere i risultati dello studio.Ciononostante, è molto importante cata-logare correttamente il disegno di studio,per considerare e discutere le limitazioniproprie del tipo di studio proposto. Probabilmente il più importante errore si-stematico (bias) di cui bisogna tenere con-to nel disegno di uno studio di coorte è il“bias di selezione”, definito in questo casocome l’errore dovuto a differenze sistema-tiche delle caratteristiche di coloro chepartecipano tra gli esposti e coloro chepartecipano tra i non esposti.Teoricamente il gruppo degli esposti e ilgruppo dei non esposti dovrebbero esseresimili in tutto eccetto che per l’esposizio-ne di interesse, ma spesso in pratica non ècosì [Grimes & Shulz, 2002]. Nello studio di Padula et al. [2010], nonessendo uno studio di intervento rando-mizzato, esiste il rischio che il gruppo deivaccinati e quello dei non vaccinati, no-


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nostante siano appaiati per sesso ed età,non siano confrontabili. E’ verosimile in-fatti che tra coloro che si sono volonta-riamente sottoposti alla vaccinazione al-l’inizio della stagione influenzale sianopiù frequenti soggetti maggiormente a ri-schio ILI rispetto ai soggetti che decido-no di non vaccinarsi. E’ possibile pertan-to che i vaccinati abbiano più frequente-mente patologie croniche o disturbiconcomitanti, che siano maggiormenteavvezzi all’uso di farmaci, che abbianofatto uso di vaccini antinfluenzali in pre-cedenza [Davis et al., 2009], o, più sem-plicemente, che abbiano più frequente-mente in famiglia figli piccoli o almenouna persona ad alto rischio di complican-ze da influenza [Lu et al., 2008. Inoltre,altri fattori quali lo stato civile [Egede &Zheng, 2003], il nucleo familiare, o la re-golare frequentazione di luoghi affollati(per esempio l’uso di treni o mezzi pub-blici per gli spostamenti giornalieri) po-trebbero essere differenti in chi decide disottoporsi alla vaccinazione rispetto a chipreferisce non sottoporsi. Tutte questecaratteristiche devono essere consideratepotenziali fattori confondenti (variabilicontemporaneamente associate con l’out-come e l’esposizione in studio [Valsecchi& La Vecchia, 1999]). La mancanza diconsiderazione dei fattori confondentinel disegno di studio o nell’analisi stati-stica può portare a conclusioni non vali-de (e in questo caso specifico, ad una sot-to-stima dell’efficacia vaccinale).Grimes e Shulz [2002] sostengono che laprima sfida di un ricercatore che conduceuno studio di coorte e che vuole pubbli-care i propri dati è quella di convincere ildirettore della rivista (e poi i lettori) che igruppi di esposti e non esposti siano simi-li in tutto, eccetto per l’esposizione. Laprima cosa da fare nel nostro caso risultapertanto quella di confrontare i due grup-pi, vaccinati e non vaccinati, rispetto a se-lezionati fattori potenzialmente confon-denti, tra i quali per esempio patologiecroniche, uso di farmaci, visite mediche,numero di ILI negli ultimi 2 anni, uso divaccino antinfluenzale negli anni prece-denti, numero dei componenti (a rischiocomplicanze da influenza) del nucleo fa-miliare e numero di minori all’interno del

nucleo familiare. Qualora la distribuzionedegli esposti e non esposti in accordo coni succitati potenziali fattori confondentidovesse essere simile, potremmo essere fi-duciosi che i nostri dati non saranno vi-ziati da bias di selezione maggiori. In casocontrario, sarebbe necessario affidarsi allametodologia statistica per arginare erroridi selezione in fase di analisi. Tramite ana-lisi multivariata (usando per esempio mo-delli di regressione logistica multivariata)sarebbe infatti possibile ottenere stime dirischio relativo corrette (aggiustate) per ifattori confondenti. In ogni caso bisogne-rebbe comunque guardare ai risultati conuna certa cautela, per l’eventuale effettoconfondente di caratteristiche individualinon considerate nel disegno o nell’analisidello studio.Pur non entrando nel merito della qua-lità dei dati di outcome, è giusto fare no-tare che, essendo gli episodi di ILI auto-riportati, sono anch’essi soggetti a diver-se forme di errore. Per esempio, unricordo/riporto differenziale in vaccinatie non vaccinati potrebbe essere verosimi-le (recall bias). Per questo, gli outcome perstudi di coorte dovrebbero essere il piùpossibile misurabili e oggettivi [Grimes& Shulz, 2003], e nel caso specifico divalutazione dell’efficacia del vaccino, de-finiti in una finestra temporale di osser-vazione adeguata.Inoltre, la ridotta dimensione del campio-ne, e la corrispondente limitata potenzastatistica dello studio presente fa sì che irisultati su cui si basa la successiva valuta-zione economica non siano sufficiente-mente robusti. Per tale valutazione econo-mica, un’adeguata stima della dimensionecampionaria è pertanto necessaria per noncorrere il rischio di non osservare un ef-fetto solo a causa di una potenza insuffi-ciente a identificare e quantificare una dif-ferenza in realtà esistente. E lecito quindi chiedersi se i risultati inat-tesi ottenuti siano attribuibili in parte ototalmente alle limitazioni del disegno distudio precedentemente descritte.Conseguentemente, per la valutazione ne-gli adulti in età lavorativa del costo-effica-cia della vaccinazione antinfluenzale, cheha importanti implicazioni economico-sanitarie, sarebbe preferibile affidarsi ai ri-


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sultati dei pochi trial clinici randomizzati[Beran et al., 2009a; 2009b; Bridges et al.2000], dove i bias (di selezione) sono ri-dotti ai minimi termini [Valsecchi & LaVecchia, 1999]. Purtroppo, gli studi di buona qualità fino-ra condotti sull’efficacia del vaccino antin-fluenzale sono pochi [Jefferson et al., 2010;Newall et al., 2009]. Una recente revisionesistematica della letteratura, accuratamentecondotta dalla Cochrane Library, conside-rava l’argomento negli anziani [Jefferson etal., 2010]. Tale revisione aveva identificatosolo 5 trial clinici randomizzati, di cui sol-tanto uno aveva esaminato vaccini attual-mente disponibili, adempiendo in modosoddisfacente ai criteri di qualità dei trialclinici [Govaert et al., 1994]. Nonostantesiano stati identificati ben 51 studi prospet-tici e 12 studi caso-controllo sull’efficaciadei vaccini, data la verosimile presenza dibias che rendevano difficile l’interpretazio-ne dei risultati e potenzialmente fuorvianteogni conclusione, Jefferson e colleghi nonsono stati in grado di stabilire una chiaraevidenza sull’efficacia dei vaccini antin-fluenzali negli anziani [Jefferson et al.,2010]. Gli Autori concludevano che, perchiarire l’efficacia della vaccinazione, eranecessaria la conduzione di un grande trialclinico randomizzato, controllato con pla-cebo, duraturo e indipendente. Ciò però,almeno per gli anziani, si scontra con que-stioni etiche, viste la raccomandazioni in-

ternazionali sulla vaccinazione antinfluen-zale [Jefferson et al., 2010].Data la carenza di dati di buona qualità edi studi attendibili sull’argomento in let-teratura, soprattutto negli adulti in età la-vorativa, i dati dello studio presentato daPadula et al. [2010] risultano interessanti.Come sfruttare pertanto al meglio questidati? Suggeriamo due possibilità:Utilizzare i dati relativi alle caratteristicheanagrafiche, socio-demografiche e clini-che (qualora già disponibili, o recuperan-do retrospettivamente le informazioni)dell’intera coorte di esposti e non esposti(non solo i dati analizzati in Padula et al.[2010]) per capire quali fattori determi-nano la decisione di sottoporsi alla vacci-nazione. Tale studio sarebbe originale, vi-sta la carenza di studi che si sono occupa-ti di questo aspetto [Davis et al., 2009; Luet al., 2008; Ompad et al., 2006;Payaprom et al., 2010]. I risultati di talestudio consentirebbero di aiutare a deli-neare il disegno di futuri studi prospetti-ci, permettendo di definire per esempio icriteri di eleggibilità dei partecipanti.Analizzare lo studio utilizzando modellidi analisi multivariate, come precedente-mente spiegato. Solo una parte dei realifattori confondenti saranno considerati,pertanto i limiti dello studio dovranno es-sere discussi e i risultati dello studio do-vranno comunque essere interpretati concautela [von Elm et al., 2007].

1 Beran J, Vesikari T, Wertzova V,Karvonen A, Honegr K, Lindblad N,Van Belle P, Peeters M, Innis BL,Devaster JM. Efficacy of inactivatedsplit-virus influenza vaccine againstculture-confirmed influenza in healthyadults: a prospective, randomized,placebo-controlled trial. J Infect Dis2009a; 200:1861-9.

2 Beran J, Wertzova V, Honegr K,Kaliskova E, Havlickova M, Havlik J,Jirincova H, Van Belle P, Jain V, InnisB, Devaster JM. Challenge of con-ducting a placebo-controlled ran-domized efficacy study for influenzavaccine in a season with low attackrate and a mismatched vaccine Bstrain: a concrete example. BMCInfect Dis 2009b; 9:2.

BIBLIOGRAFIA


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RISPOSTALa lettera di Gallus e Apolone solleva nu-merosi interessanti quesiti che ci permet-tono di approfondire ulteriormente la di-scussione sul nostro articolo.Senza entrare oltre il dovuto nel meritodell’esistenza o meno in banche dati distudi caso-controllo prospettici (anche sea noi risulta vengano riconosciutidall’OMS1 e siano rintracciabili ben 139citazioni eseguendo in Pubmed una ricer-ca con “prospective case-controlstudy[Title]”), riconosciamo di aver com-messo un errore formale di definizione neldescrivere l’analisi come “caso-controllo”,avendo selezionato i due gruppi utilizzan-do un trattamento (l’esposizione al vacci-

no antinfluenzale) come fattore discrimi-nante, al posto della comparsa dell’eventoclinico oggetto di studio (Influenza Like-Illness, ILI). Trattasi quindi di uno “studiodi coorte” prospettico, come corretta-mente indicato dai Colleghi, il che ci im-pone anche un cambiamento del titolodell’articolo (vedi errata corrige).Conseguentemente, ci sembra doverosoriportare i risultati dell’analisi statisticainizialmente condotta sulla popolazioneglobale (237 soggetti) e non citata nell’ar-ticolo. Tale analisi stimava il rischio diavere un episodio ILI nei vaccinati 1,47volte maggiore rispetto a quello dei nonvaccinati (IC95%; 0,82-2,66; p=0,197);inoltre, la regressione logistica aggiustata

3 Bridges CB, Thompson WW, MeltzerMI, Reeve GR, Talamonti WJ, CoxNJ, Lilac HA, Hall H, Klimov A,Fukuda K. Effectiveness and cost-benefit of influenza vaccination ofhealthy working adults: A random-ized controlled trial. JAMA2000;284:1655-63.

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11 Ompad DC, Galea S, Vlahov D.Distribution of influenza vaccine tohigh-risk groups. Epidemiol Rev2006;28:54-70.

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13 Payaprom Y, Bennett P, Burnard P,Alabaster E, Tantipong H.Understandings of influenza and in-fluenza vaccination among high-riskurban dwelling Thai adults: a qualita-tive study. J Public Health (Oxf)2010;32:26-31.

14 Valsecchi MG, La Vecchia C.Epidemiologia e metodologia epi-demiologica clinica. Edito daAccademia Nazionale di Medicina,Genova, 1999.

15 von Elm E, Altman DG, Egger M,Pocock SJ, Gøtzsche PC,Vandenbroucke JP; STROBEInitiative. Strengthening the Reportingof Observational Studies inEpidemiology (STROBE) statement:guidelines for reporting observationalstudies. BMJ 2007;335:806-8.


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per sesso ed età aveva confermato il mag-gior rischio di ILI nei soggetti vaccinati(1,44; IC95% 0,80-2,62; p=0,227), co-munque risultato statisticamente non si-gnificativo. Opportuno quindi precisareche questa analisi, condotta di fatto sulla“coorte” di soggetti arruolati, aveva forni-to risultati del tutto sovrapponibili a quel-li pubblicati nell’articolo. Al fine di verificare l’eventuale variazionedei risultati, ci è sembrato comunque op-portuno ricondurre un’ulteriore analisi ri-classificando “casi” e “controlli” in base al-la comparsa dell’evento clinico in studio(ILI), considerando quindi la vaccinazio-ne come semplice fattore di esposizione.Sono stati definiti “casi” tutti i soggettiche hanno dichiarato almeno un episodioILI durante la stagione influenzale, “con-trolli” tutti quelli per i quali non si è ma-nifestato alcun episodio ILI. Sulla base diquesta nuova classificazione, dei 237 sog-getti inizialmente arruolati nello studio,61 sono stati identificati come casi e 176come controlli. Per rendere omogenee lecaratteristiche dei due gruppi, abbiamoassociato ad ogni caso due controlli dellostesso sesso e appartenenti alla stessa fasciad’età; sono stati così inclusi nella nuovaanalisi 180 soggetti (60 casi e 120 con-trolli), mentre i restanti 57 colleghi sonostati esclusi da questa “controanalisi” poi-ché non è stato possibile eseguire un “ap-paiamento” che rispondesse ai criteri fis-sati. L’OR (1,5; IC95% 0,73-2,58;p=0,205), sebbene sia risultato statistica-mente non significativo, indica che la vac-cinazione si comporterebbe addiritturacome “fattore di rischio”, dal momentoche i soggetti vaccinati manifestano piùfrequentemente ILI di quelli non vaccina-ti, confermando quanto emerso nell’ela-borazione contenuta nella pubblicazionee anche nell’analisi completa di coorte(vedi punto precedente).Riguardo alla questione circa la presenzadi un possibile bias di selezione, va ricor-dato che i soggetti partecipanti allo studiorappresentano di fatto una “popolazione”,e non un “campione” ottenuto da una pro-cedura di selezione. Infatti, sono stati ar-ruolati tutti i lavoratori dell’Istituto chehanno fornito il proprio consenso per laraccolta dei dati; inoltre, anche i successi-

vi “abbinamenti” per sesso e classi di etàsono stati effettuati in modo casuale.Pienamente consci del limite costituito daun’analisi effettuata su un ambiente lavo-rativo così ristretto e peculiare, lo abbiamopuntualmente segnalato nel testo, sottoli-neando che un istituto di ricerca non puòessere considerato una realtà occupaziona-le rappresentativa e, pertanto, i risultati ot-tenuti analizzando una popolazione cosìsingolare non sono necessariamente esten-dibili a tutte le categorie di lavoratori. Anche i suggerimenti in merito alla ne-cessità di considerare la presenza di fatto-ri confondenti e di eseguire un’analisimultivariata per correggere l’effetto di ta-li fattori sui risultati finali sono sicura-mente validi. Dobbiamo altresì precisareche non abbiamo volutamente raccoltovariabili come le patologie croniche con-comitanti, lo stato civile, la composizionedel nucleo familiare e l’uso dei mezzi pub-blici, in quanto giudicati non indispensa-bili per l’obiettivo principale dello studio,tenendo conto anche dei problemi di pri-vacy che “dati sensibili” come questi (so-prattutto quelli sullo stato di salute)avrebbero potuto sollevare. Il nostro sco-po non era quello di valutare l’efficacia cli-nica del vaccino antinfluenzale, ma piùsemplicemente il consumo di risorse asso-ciato agli episodi ILI, al fine di confronta-re i costi medi di un paziente vaccinato enon. In particolare, le giornate di lavoroperse a causa di episodi ILI rappresenta-vano l’outcome più importante; per questaragione è stata scelta una popolazione dilavoratori, e non la popolazione generale.Il maggior numero di episodi ILI nelgruppo dei vaccinati (seppur statistica-mente non significativo) va comunqueconsiderato un risultato inatteso, mentrequello di un maggior numero di giorni diassenza lavorativa causati da ILI nel grup-po dei soggetti non vaccinati (ancorchénon significativo anche in questo caso) èin linea con le attese dello studio. Incuriositi dal risultato e “spronati” daicommenti dei colleghi, abbiamo condottoun’analisi supplementare (non presentenell’articolo) per valutare il ruolo profes-sionale dei partecipanti: è emerso che il90% dei soggetti vaccinati erano ricercato-ri contro il 56% dei non vaccinati


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(p<0,01), riscontrando quindi che un ruo-lo di maggiore responsabilità e motivazio-ne potrebbe aumentare la propensione allavoro e così spiegando l’apparente con-traddizione fra incidenze ILI e assenze dalluogo di lavoro registrata nei due gruppi.Concordiamo pienamente sulla docu-mentata2,3,4 difficoltà di identificare un’in-fezione sostenuta dal virus dell’influenzain base ai soli sintomi clinici tipici dellaILI: i casi di ILI sono solitamente di granlunga superiori a quelli di influenza sta-gionale, essendo i sintomi della sindromeinfluenzale comuni a molte altre infezionivirali. Pur essendo l’ILI giudicata presso-ché unanimemente un parametro grosso-lano per valutare l’efficacia del vaccino an-tinfluenzale, resta tuttavia ancora il piùutilizzato, in quanto l’influenza testata inlaboratorio risulta comunque di difficilerilevazione nell’assistenza territoriale e ol-tretutto assai costosa.5 L’ILI risulta quindituttora diffusamente impiegata come out-come di efficacia nei trial clinici6 e nelle va-lutazione economiche5,7-10, nonché nellasorveglianza epidemiologica stessa.11

Tuttavia, è altrettanto doveroso ricordarecome valutazioni altrettanto soggettivesiano comuni a molti altri strumenti d’in-dagine in campo clinico-epidemiologico,dai questionari di valutazione della qua-lità della vita alle scale VAS per misurare ildolore, tanto per citare le prime che civengono alla mente.Alla luce della composizione quali-quan-titativa del campione analizzato, è indub-bio che le conclusioni esposte nel testosembrerebbero azzardate, anche perchéderivanti da risultati statisticamente non

significativi. Va però segnalato, a benefi-cio dei colleghi, che tali conclusioni sifondano anche sui risultati di due nostrilavori precedenti sull’estensione della vac-cinazione antinfluenzale ai soggetti di etàcompresa tra 50 e 64 anni,12,13 semprepubblicati su QF e quindi citati moltosinteticamente nel testo del terzo artico-lo, onde evitare diffuse ripetizioni ai let-tori più attenti della nostra rivista.Concludendo, la nostra esperienza com-plessiva ci porta a pensare che l’estensionedella copertura vaccinale ai lavoratori sanisenza rischio di complicazioni sia unaquestione più di economia del lavoro chedi sanità pubblica. Considerando il note-vole investimento aggiuntivo che il SSNdovrebbe sostenere e il rilievo dei costi in-diretti imputabili alle perdite di produtti-vità dovute a ILI, non possiamo che con-fermare quanto incerta sia l’opportunitàdi estendere la copertura pubblica a que-sta categoria di individui, lasciando piut-tosto la decisione in merito ai datori di la-voro. Proprio a completamento di tutto ilciclo di ricerca condotto su questa vacci-nazione, ci sembra interessante segnalareche il CESAV sta approntando un mano-scritto in inglese da sottoporre a pubbli-cazione, in cui riassumiamo tutto quantofin qui effettuato al fine di trarre delle in-dicazioni di politica sanitaria potenzial-mente interessanti a livello europeo. Inquesta prospettiva, i commenti dei colle-ghi ci sono sicuramente serviti da stimo-lo nel rivedere criticamente i contenuti,ferma restando la nostra piena responsa-bilità per quanto scritto nei nostri arti-coli… errori inclusi!

1 Beaglhole R, Bonita R, Kjellström T.Basic epidemiology. WHO 1993.

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BIBLIOGRAFIA


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ERRATA CORRIGESi precisa che, a fronte di quanto emerso dal dibattito riportato, il titolo dell’articolo in questione pubblicato su QF N°11“Vaccinazione antinfluenzale in ambiente di lavoro: uno studio caso-controllo” viene sostituito con il seguente:“Vaccinazione antinfluenzale in ambiente di lavoro: una valutazione economica”.

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6 Jefferson T, Di Pietrantonj C, et al.Vaccine for preventing influenza in theelderly. Cochrane Database Syst Rev;2010 Feb 17;2:CD004876.

7 Bridges CB, Thompson WW, et al.Effectiveness and cost-benefit of in-fluenza vaccination of healthy workingadults. A randomized controlled trial.JAMA 2000; 284:1655-1663.

8 Postma MJ, Jansema P, et al.Scenarios on costs and savings of in-fluenza treatment and prevention forDutch healthy working adults.Vaccine, 2005; 23:5365-5371.

9 Maciosek MV, Solberg IL, et al.Influenza vaccination health impactand cost-effectiveness among adultsaged 50 to 64 and 65 and older. Am JPrev Med 2006; 32(1):72-79.

10 Aballéa S, De Juanes JR, et al. Thecost-effectiveness of influenza vac-cination for adults aged 50 to 64years: a model-based analysis forSpain. Vaccine 2007; 25:6900-6910.

11 http://www.iss.it/binary/iflu/cont/Prot10.pdf

12 De Compadri P, Koleva D, Garattini L.Revisione critica della valutazioni eco-nomiche sull’estensione del vaccinoantinfluenzale alla fascia di età 50-64anni. Quaderni di Farmacoeconomia2009; 8:7-15.

13 De Compadri P, Koleva D, GarattiniL. Analisi costo-beneficio del vacci-no anti-influenzale per soggetti di etàcompresa tra 50 e 64 anni: un tenta-tivo di stima a livello nazionale .Quaderni di Farmacoeconomia2009; 9:9-18.


12 - giugno 2010

INVIO E PREPARAZIONE DEI MANOSCRITTI

I manoscritti devono essere impostati come segue:a. Prima pagina con il titolo del manoscritto, nome degli autori e loro affiliazione, seguito da

un abstract in lingua italiana (massimo 200 parole) e da tre parole chiave.b. Testo dell’articolo indicativamente suddiviso in:

-Introduzione-Materiali e Metodi-Risultati-Discussione-Conclusioni-Eventuali ringraziamenti-Bibliografia

c. Tabelle (ognuna numerata e compresa di didascalia stampata su una pagina distinta)d. Figure (ognuna numerata e stampata su una pagina distinta)

Le pagine dei manoscritti devono essere numerate. Nel testo devono comparire i riferimenti atutte le tabelle e figure con numerazione progressiva (in numeri arabi) secondo l’ordine di com-parsa nel testo stesso.

I termini in lingua straniera (eccettuati quelli di uso comune) devono essere scritti in corsivo. Non devono comparire note a pie’ di pagina.

BIBLIOGRAFIA

Citazioni nel testo: identificare i riferimenti nel testo, nelle tabelle e nelle legende con un nu-mero arabo progressivo in apice, scritto dopo l’eventuale punteggiatura. Le eventuali citazionibibliografiche presenti soltanto in tabelle, grafici, ecc. devono seguire la numerazione progres-siva secondo l’ordine di comparsa delle tabelle nel testo.

Voci bibliografiche: devono essere elencate nell’ordine numerico di comparsa nel testo, pos-sibilmente inserite in automatico come “note di chiusura”. Inoltre, se gli Autori sono tre o me-no, devono essere indicati tutti; se sono più di tre, se ne devono indicare due, aggiungendo etal. dopo il secondo Autore. Le iniziali dei nomi non devono essere puntate.

Alcuni esempi Articoli da riviste:Garattini L, Tediosi F. L’ossigenoterapia domiciliare in cinque Paesi europei:un’analisi comparativa. Mecosan 2000; 35:137-148.

Libri o monografie:Libro standard: Drummond MF, O’Brien B et al. Methods for the EconomicEvaluation of Health Care Programme. Oxford: Oxford University Press, 1997.

Capitoli di libri:Arcangeli L, France G. La logica del nuovo sistema di remunerazione dell’as-sistenza ospedaliera. In: Falcitelli N, Langiano T, editors. “Politiche innovativenel Ssn: i primi dieci anni dei Drg in Italia”. Bologna: il Mulino, 2004.

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QF numero 12 - giugno 2010

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