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MODULO 1 | Lezione 3TERAPIA DELLA RETINOPATIA DIABETICA (RD) Dott. Andrea Fabio DimastrogiovanniASST Martesana Dipartimento di OculisticaOspedale di Melegnano

Background

• Le ultime stime dell’ International Diabetes Federation : 552 milioni di diabetici entro il 2030

• Nei Paesi Industrializzati la retinopatia diabetica (RD) è la principale causa di cecità legale negli adulti sotto i 75 anni

• La Retinopatia Diabetica Proliferante (RDP) è la causa principale di deficit visivo nei pazienti con diabete di tipo 1

• L’Edema maculare (EMD) è invece più frequente nei pazientidi tipo 2

A.F. Dimastrogiovanni - 2016 © Tutti i diritti riservati

• DM tipo 1 27 % dei paz. sviluppa DME after 25 aa 43 % dei paz. sviluppa PDR dopo 25 aa

• DM tipo 2 14-25 % dei paz. sviluppa DME dopo 10 aa 25 % dei paz. sviluppa PDR dopo 25 aa

WESDR Klein R 2008 and 2009

Background (2)


Trattamento della retinopatia diabetica

• Terapia fotocoagulativa Trattamento focale o a griglia (EMD) Trattamento laser panfotocoagulativo

(per RDP)

• Terapia intravitreale

• Chirurgia vitreoretinica


Terapia fotocoagulativaIl meccanismo d’azione è scarsamente compreso

• capacita di ridurre la concentrazione intraoculare di VEGF e di altri fattori proangiogenici e proedemigeni nella retina trattata tramite la fotodistruzione delle cellule loro produttrici. • fotocoagulazione diretta di aree di iperpermeabilitafocale come i microaneurismi e la stimolazione dell’epitelio pigmentato retinico (EPR) con riduzione delle citochine infiammatorie nel microambiente retinico

Ogata N, Ando A, Uyama M et al.Expression of cytokines and transcription factors in photocoagulated human retinal pigment epithelial cells. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 239, 87-95, 2001

• incremento dell'ossigenazione negli strati retinici piu interni

Budzynski E, Smith JH, Bryar P et al.Effects of photocoagulation on intraretinal PO2 in cat. Invest Ophthalmol Vis Sci 49, 380-9, 2008


Terapia intravitreale

• Farmaci utilizzati da anni nelle patologie oculari

• Aumentano la concentrazione di farmaco efficace in camera vitrea e riducono la dose circolante, limitando cosi il rischio di eventi avversi sistemici

Lee SS, Hughes PM, Robinson MR. Recent advances in drug delivery systems for treating ocular complications of systemic diseases. Curr

Opin Ophthalmol 20, 511-9, 2009

Farmaci antiangiogenici e farmaci corticosteroidi capacita di bloccare direttamente o indirettamente i fenomeni

di leakage capillare


Farmaci antiangiogenici

• Antagonisti VEGF (vascular endothelial growth factor) Si legano alla proteina e inibiscono il suo legame con il

recettore Numerosi trails clinici dimostrano la loro sicurezza ed efficacia Complicanze locali poco frequenti: ipertono

Bevacizumab anticorpo umanizzato che lega tutte le isoforme del VEGF Progenitore degli attuali farmaci anti-VEGF Farmaco off-label (farmaco sistemico utilizzato per il

trattamento del tumore del colon-retto)


Farmaci antiangiogenici

Ranibizumab frammento di anticorpo monoclonale umanizzato che lega tutte

le isoforme attive del VEGF-A

Aflibercept - VEGF Trap proteina ricombinante in grado di legare tutte le isoforme di

VEGF-A VEGF-B e PlGF emivita piu lunga

• Ranibizumab ed Aflibercept sono attualmente approvati e rimborsati dal SSN


Farmaci steroidei

• Proprieta antinfiammatorie ed antiedemigene spettro d'azione piu ampio rispetto agli antiVEGF

• Stabilizzano l’acuità visiva e riducono o risolvono l’edema maculare

• Maggior frequenza di complicanze locali cataratta ed ipertono oculare


Farmaci steroidei• Triamcinolone Acetonide

Farmaco utilizzato per iniezioni intrarticolari In passato largamente usato per iniezioni intravitreali Attualmente off label

• Desametasone corticosteroide Impianto intravitreale biodegradabile Rilascio controllato fino a 6 mesi Approvato e rimborsato dal SSN

• Fluocinolone acetonide Impianto intravitreale a lento rilascio non biodegradabile Livelli stabili di Fac per 3 anni Approvato per uso IV ma non rimborsato dal SSN


Farmaci steroidei

• Vantaggi dei cortisonici a lento rilascio durata d'azione prolungata iniezioni meno frequenti ridotta incidenza di effetti collaterali

• In mancanza di studi «testa a testa» però, non si puo concludere sulla loro effettiva superiorita rispetto agli steroidi tradizionali


Trattamento dell’ edema maculare diabetico

• Terapia fotocoagulativa Trattamento focale o a griglia

• Terapia intravitreale Terapia antiVEGF

o Ranibizumabo Aflibercept

• Cortisonici a lento rilascio


Meta analysis and review on the effect on bevacizumab in diabetic macular edema. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol(2011) 249:15-27

Prevalenza dell’Edema Maculare Diabetico

NPDR lieve NPDR moderata/grave

RD proliferante

• Studio ETDRS (2244 paz) Il trattamento laser permette di

preservare una funzione visiva utile nel 50-60% dei casi di CSME

Solo il 3% dei pazienti migliorava di 3 o più linee Snellen

• E’ il trattamento col miglior rapporto costo/beneficio attualmente disponibile per l’edema maculare diabetico

Trattamento laser focale o a griglia


Trattamento laser focale o a griglia

• Trattamento focale: sbiancamento di singoli microaneurismi e di aree di leakage evidenziate con la FAG

• Trattamento a griglia: spot di lieve intensità sulle aree di ispessimento retinico maculare, distanti 1-2 spot l’uno dall’altro con dimensioni 50-200 micron evitando i 1000 micron centrali


Effetti collaterali del tx laser

• Scotomi nelle aree di trattamento

• Raramente: Fotocoagulazione accidentale della

fovea Formazione di neovascolarizzazione

coroideale dovuta a trattamenti con potenze troppo alte


Ranibizumab

• Rapido e significativo miglioramento dell’acuita visiva mantenuto nel tempo negli studi registrativi ed in numerosi studi controllati

• Mantenimento dei risultati fino a 3 e 5 anni (Restore, Read2, RISE e RIDE, DRCRnet)


Ranibizumab

• RIDE 40,2% dei paz > 15 lettere a 3 aa (0,5 mg) 19,2% (sham/0,5mg)

• RISE 41,6% (0,5mg) vs 22% (sham/0,5 mg)

• Somministrazione personalizzata e flessibile da eseguirsi fino al raggiungimento della massima risposta funzionale e/o anatomica

Brown, Nguyen et al. Long-term outcomes of ranibizumab therapy for diabetic macular edema: the 36-month results from two phase III trials: RISE and RIDE. Ophthalmology. 2013 Oct;120(10):2013-22


Aflibercept

• Significativo miglioramento dell’acuita visiva a 24 settimane con mantenimento del visus a 52 e 100 settimane VISTA +11,5 lettere (vs 0,9 con laser) VIVID + 11,4 lettere (vs 0,7 con laser)

• Somministrazione bimestrale e fissa preceduta da una dose di carico di 5 iniezioni mensili

Do, Nguyen et al. DA VINCI Study Group. One-Year Outcomes of the DA VINCI Study of VEGF Trap-Eye in Eyes with Diabetic Macular Edema.Ophthalmology 119:1658-1665, 2012.

Korobelnik , Do et al. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema. Ophthalmology. 121:2247-54;2014.


Desametasone

• Significativo miglioramento dell’acuita visiva a 3 anni 22,2% dei pz trattati >15 lettere

• Ridotto numero di iniezioni rispetto agli antiVEGF Media di 2,3 IV nel primo anno 5 in 3 anni

• 99,4% degli ipertoni controllato con tx medica • cataratta nel 66.7% dei casi (vs 20,7% sham)

Boyer , Yoon et al. MEAD study Group. Three-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasoneintravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology. 2014 Oct;121(10):1904-14

Pro

Contro


Fluocinolone acetonide

• Significativo miglioramento dell’acuita visiva a 3 anni 28,7% dei pz trattati >15 lettere

• Somministrazione unica in 3 anni

• 100% paz trattati svilupparono cataratta• 95,2% degli ipertoni è controllato con tx

medica

Campochiaro, Brown et al. FAME Study Group. Sustained delivery fluocinolone acetonide vitreous inserts provide benefit for at least 3 years in patients with diabetic macular edema.

Ophthalmology. 2012 Oct;119(10):2125-32.


Pro

Contro

Baseline AV 1/10

Un mese dopo 1° IV AV 5/10












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Raccomandazioni per il trattamento dell’EMD

• In pazienti diabetici con edema maculare clinicamente significativo non centrale, ossia se il centro della macula non e coinvolto, e indicata la fotocoagulazione laser

• In pazienti diabetici con edema maculare che coinvolge il centro della macula e determina riduzione dell’acuita visiva, la terapia antiangiogenica e in alternativa con impianto di desametasone e preferibile alla fotocoagulazione laser

LINEE-GUIDA PER LO SCREENING, LA DIAGNOSTICA E IL TRATTAMENTO DELLA RETINOPATIA DIABETICA IN ITALIA Revisione e aggiornamento 2015 della versione 2013 a cura del

Gruppo di Studio sulle Complicanze Oculari del Diabete della Società Italiana di Diabetologia


Raccomandazioni per il trattamento dell’EMD

• Analisi per sottogruppi condotte in uno studio randomizzato controllato suggeriscono che in occhi con EMCS con riduzione dell’acuità visiva Terapia laser di prima linea se lo spessore OCT nel

centralsubfield e inferiore ai 400 μm, utilizzando la terapia antiangiogenica come seconda linea nei casi in cui la risposta clinica sia insufficiente

La terapia antiangiogenica e sempre preferibile in prima linea se lo spessore OCT nel centralsubfield è maggiore di 400 μm

LINEE-GUIDA PER LO SCREENING, LA DIAGNOSTICA E IL TRATTAMENTO DELLA RETINOPATIA DIABETICA IN ITALIARevisione e aggiornamento 2015 della versione 2013 a cura del



Trattamento della retinopatia diabetica proliferante


Trattamento laser panretinico

• Studio DRS (1742 paz): PRP riduce il rischio di perdita visiva severa di oltre la

meta a 2 anni in pazienti con RD non proliferante severa o proliferante

La PRP previene la cecità legale nel 90% dei casi di RDP a 5 anni. o Quando i neovasi rispondono alla PRP regredendo

entro i primi tre mesi dopo il trattamento, il recupero visivo tende ad essere eccellente

• Trattamento di prima scelta della RDP

The Diabetic Retinopathy Study Research Group. Indications for photocoagulation treatment of diabetic retinopathy: Diabetic Retinopathy Study Report no. 14. Int Ophthalmol Clin 1987; 27: 239–253.


Trattamento laser panretinico

1. Impatti di diametro compreso tra 200 µm (in prossimità del polo posteriore) e 500 µm (in periferia)

2. energia sufficiente a produrre cicatrici retiniche di colore grigio-bianco

3. distanza tra uno spot e l’altro pari ad almeno il diametro di un impatto (1-1,5); in caso di retinopatia proliferante severa impatti contigui (meta del diametro di un impatto)

• L’accuratezza del trattamento può essere aumentata individuando le zone ischemiche mediante FAG. Quando le aree ischemiche non coinvolgono tutti i quadranti

retinici, il trattamento può essere meno esteso e risparmiare le zone con buona perfusione ematica.


• Dolore durante il trattamento• Riduzione della sensibilità al contrasto• Perdita della visione notturna• Amputazione del campo visivo• Difficoltà di esecuzione quando c’è emovitreo• Insorgenza o peggioramento dell’edema maculare

Effetti collaterali del tx laser


• Ranibizumab o TA diminuisce, rispetto al solo tx laser focale/ griglia, la comparsa di emorragia endovitreale o la necessità di panfotocoagulazione per RDP

Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Randomized trial evaluating short-term effects of intravitreal ranibizumab or triamcinolone acetonide on

macular edema after focal/grid laser for diabetic macular edema in eyes also receiving panretinal photocoagulation.Retina 31, 1009-27, 2011

• Il trattamento con anti-VEGF in associazione alla PRP Forme di retinopatia proliferante poco rispondenti al trattamento

fotocoagulativo (retinopatia florida) Persistenza di neovasi attivi dopo PRP completa Ridurre il rischio di peggioramento dell’EM post PRP

Terapie di associazione


Raccomandazioni per il trattamento della RDP

• La PRP deve essere eseguita con urgenza in tutti i casi di RDP ad alto rischio e/o neovascolarizzazioni papillari o retiniche associate ad emorragie preretiniche o vitreali

• La PRP e indicata nei pazienti che presentano una RDP non ad alto rischio se il monitoraggio e reso problematico dalla scarsa collaborazione del paziente o da difficolta logistiche

• In presenza di RDP ad alto rischio il trattamento dell’edema maculare deve essere eseguito in concomitanza con l’inizio della panfotocoagulazione




Raccomandazioni per il trattamento della RDP

La vitrectomia associata a fotocoagulazione laser, deve essere eseguita nelle seguenti condizioni legate alla retinopatia diabetica proliferante avanzata:

1. grave emorragia endoculare che non si riassorbe spontaneamente entro 3 mesi

2. persistenza di RDP evolutiva nonostante il trattamento 3. panfotocogulativo gia eseguito per via transpupillare4. distacco maculare trazionale di recente insorgenza5. distacco retinico misto o combinato trazionale e regmatogeno6. rubeosi dell’iride, se associata ad emorragia vitreale che non consenta

l’esecuzione di una PRP




Qual è il ruolo della prevenzioneE quanto è importante

La retinopatia diabetica (RD)- EPIDEMIOLOGIA

L’incidenza della RD cresceproporzionalmente con glianni di progressione deldiabete. Questo è correlabileagli elevati livelli di glucosionel circolo ematico chedeterminano lacompromissione dello stato disalute dei tessuti. Pertantouno stretto controllo glicemicoè FONDAMENTALE

Periciti

Membrana basale

Endotelio

Giunzioni Normali Nel diabetico

Effetti Vascolari del diabete

MICRO ANEURISMIMICRO ANEURISMI

TROMBOTICI

CAPILLARI NORMALI


PERDITA DI PERICITI

Nel diabeticoGiunzioni Normali

Livelli di glucosio nel sangue

Aumenta lo stess ossidativo a livello vasale

Incremento dei livelli di VEGF

Disfunzione metabolica cellulare con riduzione dei livelli di COQ10

APOPTOSI CELLULARE- EMORRAGIE LOCALI E/DIFFUSE- PERDITA DEL VISUS


L’integrazione di quali nutraceutici può risultare utile per il paziente diabetico?

Tenendo conto dei meccanismi patogenetici multifattoriali che caratterizzano questa patologia, nutraceutici con azione:

Anti-ossidante Anti- infiammatoria Anti- edemigena Ipo-glicemizzante

Dovrebbero essere d’aiuto nel coadiuvare la o le terapie associate salvaguardare l’omeostasi della struttura retica in toto

I micronutrienti non hanno solo la funzione di difesa dai radicali liberi, bensì aiutano anche il diabetico a mantenere i suoi vasi sanguigni

elastici, intatti e funzionanti.

DHA

Vitamine E e C, zinco, rame e selenio

CurcuminaCoenzima Q10

Luteina

L’integrazione di quali nutraceutici può risultare utile per il paziente diabetico?

Questa pubblicazione dimostra gli effetti benefici della Curcumina in pazienti

con:• retinopatia diabetica• glaucoma • AMD • retinoblastoma• uveite • corioretinite sierosa

centrale • retinite pigmentosa

• Ipoglicemizzante• Antiossidante• Antiedemigena

Curcumina

Letteratura sulla Curcumina

Num

ero

di s

tudi

oggi

Biodisponibilità di varie formulazioni di curcumina

Biodisponibilità orale di diverse formulazioni di Curcumina-Bibliografia-

Curcumina

12 pazientiSingola somministrazione di:• 1800 mg di polvere di curcumina al 95%• 376 mg di formulazione dei vari

curcuminoidi elaborati in commercio

Tuttavia pur avendo una potentissima azione risulta essere poco biodisponibile così come lo è il rasveratrolo.Esistono però in commercio delle formulazioni di Curcumina che in base alle loro caratteristiche formulative la rendono altamente biodisponibile

Assorbimento 46 volte superiore rispetto altre formulazioni a base di

curcuminoidi

Curc

umin

oidi

nel p

lasm

a (n

g/m

l)

Curcumina

Risultati

Coenzima Q10 La cui carenza, nel paziente affetto da iperglicemia, è comprovata

da trials clinici

DHAFondamentale nel salvaguardare l’integrità vasale

antiossidante specifico per il tessuto retinicoLuteina

Vitamina Cipoglicemizzante (riduce i livelli di emoglobina glicata) ed è un forteantiossidanteVitamina Eantiossidante lipofilo di membrana: previene la propagazionedell’ossidazione degli acidi grassi polinsaturi (PUFA)

OligoelementiZinco- E’ necessario per la sintesi e la secrezione di insulina.Influisce sull’espessione di geni correlati al diabeteRame- Il rame assieme allo zinco è fondamentale per dellasuperossidodismutasi (SOD) del citosol.Selenio- Rappresenta la parte prostetica del sistema enzimaticoglutatione perossidasi/glutatione riduttasi

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