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CORSO DI FORMAZIONE A DISTANZA

Modulo 5-Contraccezione e rischio cardiovascolare

● N. 1: Il rischio trombotico venoso (TEV)

V. BRUNI, Firenze

CASI CLINICI

A.B. anni 16 Peso nascita: 2100

Obesity rebound nell’infanzia

Pubarca precoce Menarca: 13 anni

Cicli mestruali: modestamente oligomenorroici per pochi mesi, quindi franca oligomenorrea (5-6 cicli/anno)

Dai 14 anni: incremento progressivo dei valori ponderali

Peso attuale: 99 kg Altezza 1,77 cm BMI 31,6 (Obesità I)

Attività fisica: gioca a palla a volo (fa 3 allenamenti/settimana > 3 ore + la partita)

Riferisce: episodi saltuari di rialzo pressorio (PA 90/140 mmHg) dopo eventi emozionali

CASO CLINICO 1

V. Bruni © 2013-2014 Tutti i diritti riservati

A.B. a 16

●Vistosa acne papulo-pustolosa

●Irsutismo valutato con score di Ferriman e Gallwey : 20

●Note di Acantosis negricans a livello del collo

Manifestazioni cliniche di iperandrogenismo

Come valutarle?


LIEVE comedoni, papule e piccole pustole (<10) del volto

MODERATA comedoni-10-40; papule e pustole 10-40 possibile coinvolgimento del dorso

MODERATA/GRAVE

(comedoni 40-100,numerose papule e pustole (40-100), possibili noduli fino a 5.Esteso coinvolgimento di viso, torace e dorso

GRAVE (numerose lesioni nodulari, più di 5, profonde, voluminose, dolenti, associate o meno a comedoni, papule e pustole

ACNE

Classificazione sulla base

della gravità clinica


I Fronte 2 II Guancia dx, III guancia sn 2 IV Naso 1 V Mento 1 VI Torace 3

Sede Fattore moltiplicazione

Comedone 1 Papula 2 Pustola 3 Nodulo 4

Lesione prevalente: punteggio


IRSUTISMO

Un punteggio totale < 8 è caratteristico dei soggetti normali

Valori > 10 orientano per un androgenismo


LABBRO

SUPERIORE

MENTO

Irsutismo: punteggio della scala di Ferriman and Gallwey (1990)


Hirsutism score scale of Ferriman and Gallwey (1990)

TORACE

ADDOME SUPERIORE

ADDOME INFERIORE


DORSO

BRACCIO

COSCIA Hirsutism score scale of Ferriman and Gallwey ( 1990 ) V. Bruni © 2013-2014 Tutti i diritti riservati

Rapporto vita-fianchi:

se > 0.8 in adolescente

o > 0.85 in donna

espressione di aumento di grasso addominale

Obesità viscerale

• Impedenziometria • BCMI: 12,7 • Massa grassa: 33,7 kg (34,1 %) • Massa magra: 65,3 kcal (65,9 %)

A.B. anni 16

ACANTOSIS NIGRICANS Segni di INSULINO-RESISTENZA

L’impedenziometria è uno strumento molto utile. Il BCMI è un indice dello stato della ricchezza cellulare.


FSH LH Testosterone totale SHBG 4 Androstenedione 17 OH Progesterone AMHc

Glicemia Insulinemia Emoglobina glicata OGTT

Assetto lipidico PAI omocisteina

3° GIORNO CICLO (anche se indotto dopo Progesterone Test )

E’ corretto eseguire esami anche in amenorrea

Quali accertamenti endocrino-metabolici?

Quando?


Rapporto glicemia/Insulinemia (Legro et al 1988)

HOMA glicemia (nmol) x Insulinemia (UI)

22

(Matthews et al 1985)

Curva glicemica ed insulinemica (75 g glucosio per os; prelievi a 0,30,60,90,120…)

Rapporto vita-fianchi:

se > 0.8 in adolescente o > 0.85 in donna adulta

<4.5

> 2

0.8

0.85

Adolescenza

HOMA > 3. 16

Keskin et Al, 2005 Gunczler e Lanes, 2006

Quale valutazione metabolica?


Test di screening

più affidabile

OGTT (glucosio 75 mg per os)

A CHI ?

PCOS obese

PCOS magre ma con altri fattori di rischio metabolico

QUANDO ? Alla prima visita Se normale ripetere ogni 2 anni Se IGT ripetere annualmente

Normale IGT DM 2

Basale < 110 110-125 ≥ 126

120 min <140 140-199 ≥ 200

WHO 2006

“Position Statement: IGT and PCOS” Androgen Excess Society JCEM 2007

Intolleranza al glucosio e PCOS

Ricordare che se gli ultimi 2 valori della curva insulinemica rimangono alti è un indice di dismetabolismo


FSH 4,02 U/L (rapporto LH/FSH a favore LH) LH 18,26 U/L Testosterone totale 3,6 nmoli/ L SHBG 29,1 nmoli/ L 4 Androstenedione 16,2 nmoli/ L DHEA-S 9.3 micromoli/L (indicativo di deficit 21 idrossilasi) 17 OH Progesterone 8.8 nmoli/L Cortisolo 253 nmol/L AMH 28,52 nmoli/L

Glicemia 0,92 g/L Insulinemia 25.0 mU/L Emoglobina glicata Hb A1c ( DCCT) 5.8 % Hb A1c ( IFCC) 40 mmol/ mol

Assetto lipidico : lieve ipertrigliceridemia

Profilo metabolico (in amenorrea)

E’ necessario ripetere gli esami dopo MAP test durante la mestruazione

Lieve iperglicemia e curva insulinemica francamente patologica

A.B. anni 16


Considerazioni diagnostiche

conclusive

Possiamo confermare che questa paziente è a

rischio di sindrome metabolica: • Obesità centrale

• Alti valori di trigliceridi

• Bassi valori Col-HDL

• Alti valori PA

• Alterata glicemia a digiuno

(Bastano 2 parametri per essere a rischio)


Nel corso di un ricovero in un centro Ipertensione per rialzi pressori vengono valutate le possibili diatesi trombofiliche.

A.B. è eterozigote per il Fattore II ° ( G 20210 A )

A.B. anni 16

Questa mutazione è in realtà meno grave del Fattore V Leiden, ma in questa paziente si andava a sommare a tutti gli altri fattori di rischio.


Non potrà usare la pillola perché:

Portatrice di diatesi trombofilica + Obesa con obesità viscerale

+ Iperinsulinemica

Valori ponderali (active weight loss)

Terapia antiandrogenica

Quale altra opzione terapeutica ?

Quando e come trattare l’insulino-resistenza ?

Quali presidi terapeutici?


vv vv vv vv vv vv vv vv vv vv vv vv vv vv vv vv vv vv vv vv

Inizio : 3°5°giorno ciclo

7gg pausa

Sequenziale inversa secondo lo schema classico di Hammerstein

Ciproterone Acetato

Estrogeno per os Patch transdermico settimanale

7 gg pausa V. Bruni © 2013-2014 Tutti i diritti riservati

Quale terapia antiandrogenica?

• In questa paziente l’Etinil-estradiolo presenta comunque dei rischi, mentre per l’estrogeno naturale non ci sono dati.

• L’utilizzo di schemi off-label è sempre sconsigliato, perché in caso di eventi avversi si rischiano problemi legali. E’ sempre bene fare riferimento a Linee Guida pubblicate.

• Il cerotto è più sicuro, perchè l’estradiolo non ha la valenza trombogene di EE per os. I dati si possono estrapolare dagli studi sulla menopausa, situazione nella quale la diatesi trombofilica è paragonabile a quella di un soggetto giovane con diatesi aumentata come questa paziente.


Quando e come trattare l’insulino resistenza?

Rivalutare Homa dopo riduzione dei valori ponderali

Se persiste iperinsulinemia : decidere per insulino-sensibilizzanti •metformina •inositolo •metformina + inositolo ?


CARATTERISTICHE EFFETTI

Irregolarità mestruali Possono migliorare, non in tutti i casi

Anovulazione Non superiore al clomifene citrato

Iperandrogenismo Ridotta produzione di T e aumento di SHBG

Obesità Può favorire perdita di peso e migliorare

distribuzione del grasso

Insulino-resistenza Riduzione insulinemia a digiuno e sotto stimolo di

glucosio. Tendenza a migliorare la sensibilità

all’insulina

Stato infiammatorio cronico Riduzione CRP, IL-6,IL-8, MIF, leucocitosi

Prevenzione diabete di Tipo 2 Non dati

Rischio cardiovascolare Non studi RCT. Benefici su lipidi, adipochine,

disfunzione endoteliale

Metformina e PCOS Pasquali e Gambineri, Expert Opin Ther Targets 2009


●Dosi utilizzate molto variabili: dai 1500 mg ai 2550 mg a seconda dello studio ●Palomba et al nel 2009 hanno riportato :

invariata IS con 500mgx3/die miglioramento con 850mgx3/die

ipotizzabile dose correlata con BMI ?

METFORMINA: a quale dosaggio ?


●Effetti gastrointestinali (diarrea, nausea, flatulenza, dispepsia) Effetto collaterale più frequente: 10-50% delle pazienti Transitori, si risolvono dopo alcuni giorni dall’inizio della terapia Iniziare con basse dosi e progredire lentamente

●Deficit vitB12 per malassorbimento ileo distale Rilevato in età avanzata, dose e durata d’uso dipendente Anemia megaloblastica molto rara

Esteban Jimènez et al, Med Clin 2009

●Controindicazioni: insufficienza renale, ipossia, alcolismo Seidowsky et al, Crit Care Med 2009

METFORMINA: effetti collaterali


●Protezione cancro: Endometrio (Stanosz, Eur J Gynaecol Oncol 2009) Mammella (Campagnoli 2012) Pancreas (Kisfalvi et al, Cancer Res 2009) Prostata (Wright and Stanford, Cancer Causes Control 2009)

In associazione con chemioterapici Met migliora il risultato dei trattamenti del carcinoma mammario ed altri tumori (Hirsch et al, Cancer Res 2009)

●Protezione osso

(Zhen et al, J Diabetes Complications 2009)

METFORMINA: altri effetti


D-Chiroinositolo Mio-inositolo

Attività della

Epimerasi

Trattamento dei

disturbi metabolici

INOSITOLO, 2° messaggero dell’insulina, molecola interessante

con aspetti ancora da studiare


Escrezione urinaria di Chiro-Inositolo nel diabete tipo II

Kennington et Al 1990

Escrezione urinaria di Chiro-Inositolo Escrezione Mio-inositolo in animali con diabete tipo II

Ortmeyer et Al 1993

Escrezione urinaria di chiro-Inositolo Escrezione di mioinositolo nei roditori (GK)con insulino-resistenza

Sun et Al 2002

In vivo, il DCI è sintetizzato da una epimerasi che converte MI in DCI a seconda delle necessità delle due diverse molecole; ogni tessuto è caratterizzato sa uno specifico tasso di conversione. Il rapporto DCI/MI sembra essere insulino dipendente. Carlomagno et Al 2011

Razionale d’uso del D Chiro-Inositolo nella PCOS in

pazienti con insulino-resistenza.

In soggetti con diabete di tipo II il rapporto DCI/MI è ridotto

A causa della riduzione dell’attività della epimerasi


• In questa paziente la scelta della terapia transdermica, associata a piccole dosi di antiandrogeno (1/2 cpr CPA nei primi 12 gg del ciclo) e a metformina, sta dando ottimi risultati, soprattutto a livello cutaneo.

• Le potenzialità terapeutiche dell’inositolo meritano tuttavia una

riflessione: dati recenti indicano che riducendo l’insulinemia con la metformina, e successivamente somministrando inositolo, si possono avere risultati soddisfacenti nel trattamento dell’obesità associata a PCOS*

* Cappelli et al, Minerva Ginecol 2013

Conclusioni


CASI CLINICI

CORSO DI FORMAZIONE A DISTANZA

Modulo 5-Contraccezione e rischio cardiovascolare

● N. 2: Il rischio arterioso

A. CAGNACCI, Modena

La richiesta di Silvia e il motivo della visita .

CASO CLINICO 2

Silvia è una donna di 31 anni che si presenta richiedendo una specifica contraccezione ormonale

A. Cagnacci © 2013-2014 Tutti i diritti riservati

Domanda n. 1

Cosa fate?

a. Prescrivete il contraccettivo richiesto

b. Offrite diverse opzioni contraccettive

c. Aprite un dialogo per capire le sue esigenze


Risposta corretta

Cosa fate?

a. Prescrivete il contraccettivo richiesto

b. Offrite diverse opzioni contraccettive

c. Aprite un dialogo per capire le sue esigenze


Verso quale tipo di contraccezione vi indirizzate?

a. IUD

b. IUS al levonorgestrel

c. Contraccezione con soli progestinici

d. Contraccezione con estroprogestinici

Silvia dice che ha sempre avuto mestruazioni

irregolari con oligomenorrea e vorrebbe regolarizzare

le mestruazioni.

Domanda n. 2


Verso quale tipo di contraccezione vi indirizzate?

a. IUD

b. IUS al levonorgestrel

c. Contraccezione con soli progestinici

d. Contraccezione con estroprogestinici

Silvia dice che ha sempre avuto mestruazioni

irregolari con oligomenorrea e vorrebbe regolarizzare

le mestruazioni.

Risposta corretta


Pensate che questo:

a. Controindichi la contraccezione estroprogestinica ma non quella progestinica

b. Controindichi qualsiasi contraccezione ormonale anche quella con soli progestinici

c. Non controindichi alcuna terapia contraccettiva

Silvia fuma più di 15 sigarette al giorno ed

ha un BMI di 30.

Lo stile di vita di Silvia e la scelta contraccettiva

Domanda n. 3


Pensate che questo:

a. Controindichi la contraccezione estroprogestinica ma non quella progestinica

b. Controindichi qualsiasi contraccezione ormonale anche quella con soli progestinici

c. Non controindichi alcuna terapia contraccettiva

Silvia fuma più di 15 sigarette al giorno ed

ha un BMI di 30.


Risposta corretta


Verso quale dosaggio estrogenico vi indirizzate?

a. EE 30 mcg

b. EE 20 mcg

c. Estradiolo Naturale


Domanda n. 4

Silvia ha una pressione arteriosa di 135/90 (ricordiamoci che fuma ed è obesa con BMI di 30)


Verso quale dosaggio estrogenico vi indirizzate?

a. EE 30 mcg

b. EE 20 mcg

c. Estradiolo Naturale

Silvia ha una pressione arteriosa di 135/90 (ricordiamoci che fuma ed è obesa con BMI di 30)


Risposta corretta


Quale associazione estroprogestinica pensate sia più appropriata?

a. EE 30 mcg e Drospirenone

b. EE 30 mcg e Levonorgestrel

c. EE 20 mcg e Levonorgestrel

d. EE 30 mcg e Dienogest

e. Estradiolo valerato e Dienogest

f. Estradiolo e NOMAc

.

Silvia ha 31 anni, vuole regolarizzare le mestruazioni (ricordiamoci che fuma, ha un BMI di 30 ed una pressione di 135/90 mmHg)


Domanda n. 5


Quale associazione estroprogestinica pensate sia più appropriata?

a. EE 30 mcg e Drospirenone

b. EE 30 mcg e Levonorgestrel

c. EE 20 mcg e Levonorgestrel

d. EE 30 mcg e Dienogest

e. Estradiolo valerato e Dienogest

f. Estradiolo e NOMAc

.

Silvia ha 31 anni, vuole regolarizzare le mestruazioni (ricordiamoci che fuma, ha un BMI di 30 ed una pressione di 135/90 mmHg)



Risposta corretta

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