CHEMIOTERAPIA

Finalità eradicante nelle neoplasie chemiosensibili (leucemie, linfomi, tumori dell'ovaio ecc.)Finalità adiuvante con intento di distruzione di micrometastasi non ancora visibili, dopo l'intervento chirurgico. Controllo della malattia in presenza di tumori già ampiamente diffusi.

Condizioni ottimali

Massa tumorale piccola(migliore accessibilità del farmaco alle cellule, maggiore quantità di

cellule proliferanti e sensibili ai farmaci, migliori condizioni generali del paziente)

CICLO CELLULAREMITOSI = INTERVALLO CHE INTERCORRE TRA LA FINE DI UNA MITOSI E LA MITOSI SUCCESSIVA.

Fasi cellulari : G1 Sintesi di RNA, proteine, enzimi.S Sintesi del DNAG2 Completamento della sintesi di RNA e altre proteine M Mitosi

G0 fase di quiescenza

Tra G1 e S esiste un “Punto di restrizione” controllato da una CDK . Se non vi sono “condizioni favorevoli” , non avviene la transizione da G1 a S ed il ciclo cellulare si arresta.

CLASSIFICAZIONE

Fase specifici attivi in una specifica fase del ciclo

Ciclo specifici sono attivi su varie fasi del ciclo e in minima parte anche su G0.

In base al meccanismo d'azione alchilanti, antimetaboliti, antibiotici tumorali, alcaloidi della vinca,epipodofillotossine, miscellanei....

ALCUNI CHEMIOTERAPICI

ALCHILANTI CLORAMBUCIL ,CICLOFOSFAMIDE, MELFALAN.

ALCALOIDI della VINCA VINCRISTINA, VINBLASTINA.EPIPODOFILLOTOSSINE ETOPOSIDE.ANTRACICLINE ADRIAMICINA, EPIRUBICINA, MITOXANTRONE.TAXANI PACLITAXEL, DOCETAXEL .DERIVATI del PLATINO CISPLATINO, CARBOPLATINO.ANTIMETABOLITI METHOTREXATE, 5-FU, 6-MERCAPTOPURINA.ALTRI BLEOMICINA, ACTINOMICINA D, MITOMICINA C.

ALCHILANTI

Non fase specifici MutageniMeccanismo d'azione : sostituzione di H con CH2-CH2-R (gruppo ALCHILICO)

Clorambucil, Melfalan, Ciclofosfamide, Ifosfamide : rischi cistite emorragica (introdurre molti liquidi)

DERIVATI del PLATINO

Azione simile agli alchilanti (Platinazione)

Cispaltino : nefrotossico, neuropatie periferiche.Carboplatino : meno nefrotossico; maggiormente mielotossico.

Introdurre 1500-2000 cc./die

ANTIMETABOLITI

5-FU inibisce Timidilato-sintetasi (sintesi DNA)

CAPECITABINA (Xeloda) Fluoropirimidina oraleviene attivata nella sede tumorale a 5-FU.

ANTRACICLINE

Inibiscono Topoisomerasi II

DOXORUBICINA (o ADRIAMICINA)Emivita breve (2-3 ore). I metaboliti hanno emivita lunga.

CARDIOTOSSICITA' (se maggiore 550 mg/m2 o dosaggi inferiori se cardiopatie precedenti)

Spesso urine rosse (non patologico)

TAXANI

Paclitaxel (fase specifico)

Meccanismo d'azione : si lega alla Tubulina e + l'aggragazione dei microtubuli.

Attenzione all'anafilassi (eccipiente olio ricino poliossietilato : necessaria premedicazione con corticosteroidi e antiistaminici.)

TAXANI

Plaxitaxel (TAXOL)

Docetaxel (TAXOTERE) : maggior potenza relativa di Paclitaxel (maggior affinità per microtubuli)

ANALOGHI PIRIMIDINICI

CITOSINA ARABINOSIDE (ARA-C)

GEMCITABINA (Gemzar) , spettro di attività antitumorale più ampio di ARA-C).

Meccanismo d'azione : inibizione DNA Polimerasi = inibizione sintesi DNA

ALCALOIDE della VINCA

Inibiscono l'aggragazione dei microtubuli

Vinblastina – neurotossicità + mielotosscitàVincristina + neurotosscitàVinorelbina

ANTIMETABOLITI

Raltitrexate (Tomudex)Pemetrexed (Alimta)

EPIPODOFILLOTOSSINE

Etoposide (VP16)Teniposide (VM 26)

Inibiscono Topoisomerasi II

CAMPTOTECINE

TOPOTECAN (TPT)CPT 11 (Irinotecan)

Meccanismo d'azione : inibizione Topoisomerasi I

TEMOZOLAMIDE (Temodal)

Profarmaco che viene trasformato in metabolita attivo della Dacarbazina.

Meccanismo d'azione : Metilazione

TERAPIA ENDOCRINA

ESTROGENI

Pre-menopausa

LH/FSH + ovaio - Estrone (E1) – Estradiolo (E2)Androstenedione – Estrogeni (Testicolo, prostata, grasso..) Aroamatasi

Post-menopausa

Androstenedione – EstrogeniEstrone solfato – Estrone - Estradiolo Solfatasi 17 b-idrossigenasi

ANDROGENI

TESTICOLO : Testosterone – DHT – Sintesi proteica Androstenedione

SURRENE : Androstenedione Deidroepiandrosterone

1) Sottrazione o apporto esogeno di ESTROGENI inibiscono la proliferazione cellulare nei TUMORI ESTROGENO-dipendenti.

2) Deprivazione ANDROGENICA è l'obiettivo primario nella terapia endocrina del ca. prostatico.

3) PROGESTINICI : proprietà ANTIESTROGENICA (MAP-Megestrolo acetato) e Anticellulare diretta .

ANTIANDROGENI

Ciproterone Acetato (Androcur)Azione tipo progestinico

Flutamide (Eulexin)Inibisce la ritenzione del complesso DHT-recettore a livello nucleare

ANTIESTROGENI

Antagonista TAMOXIFEN (Nolvadex-Kessar)

Pre-menopausa : aumenta GnhPost-menopausa : diminuisce Gnh

INIBITORI ENZIMATICI

ANDROGENI – ESTROGENIaromatasi

AMINOGLUTETIMIDE inibisce AROMATASI

AGONISTI LH-RH

Trattamento prolungato = effetto inibitorio ipofisi = riduzione Gnh (FSH, LH, PRL)

Riduzione della steroidogenesi

ANTIANDROGENI (Ciproterone, Flutamide) Indicazione : ca. prostata

PROGESTINICIIndicazione : ca. endometrio

DEPRIVAZIONE ANDROGENICA TOTALE

Centrale : LH-RH

Periferica : Antiandrogeni puri (competono con TESTOSTERONE) es.: Flutamide(Eulexin) - Bicalutamide(Casodex)

TERAPIA MOLECOLARE

1)Ab Monoclonali2)Inibitori della Tirosin Kinasi3)Ab Monoclonali diretti contro VEGF4)Multitarget agents

Ab monoclonali

Riconoscono le famiglie di EGF

Modificano la struttura del recettore inibendo la propagazione del segnale.

TRASTUZUMAB (mammella metastatica)CETUXIMAB PERTUZUMAB

Inibitori delle Tirosin Kinasi

Piccole molecole che interagiscono con il dominio chinasico del recettore

(Lapatinib Imatinib Gefitinib Erlotinib)

Ab monoclonali diretti vs VEGF

VEGF = fattore chiave dell'angiogenesi tumorale

BEVACIZUMAB

Multitarget agents

Molecole che agiscono contro più bersagli

SORAFENIB, SUNITINIB.

TEMSIROLIMUS

Inibitore della Serina/Treonina chinasi mTOR

Effetti indesiderati : aumento glicemia e trigliceridi;tendenza alla pancitopenia.

BEVACIZUMAB

Polmone, mammella, colon, rene metastatici

Rischi : tromboembolismo.

TRASTUZUMAB (Herceptin) (cardiotossico)PERTUZUMABLAPATINIB

Indicazioni : mammella metastatica

IMATINIB DESATINIB (meglio tollerato)

Indicazioni : LMC

Effetti secondari : neutropenia, nausea, vomito

GEFITINIB (Iressa)

ERLOTINIB

Indicazioni : 3° linea NSCLC dopo Taxani e Platino.