DIURETICI

EFFETTO INIZIALE

Riduzione volume extracellulare

Riduzione gittata cardiaca

EFFETTO A LUNGO TERMINE

Riduzione resistenze vascolari periferiche*

Gittata cardiaca inalterata

Lieve (5%) riduzione volume extracellulare

DIURETICI: Riduzione delle resistenze vascolari periferiche

Effetto riprodotto dalla restrizione sodica nella dieta.

Possibili meccanismi:

•Riduzione Na+: riduzione volume liquido interstiziale

•Riduzione Na+ a livello muscolo liscio vasale: riduzione Ca2+: riduzione contrattilità

•Variazioni nella risposta di recettori per vasocostrittori

USO DEI TIAZIDICI NELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA

MONOTERAPIA

Nell’ipertensione di grado moderato

Si usano dosaggi bassi

Dosaggi più elevati: aumento di mortalità cardiovascolare

ASSOCIAZIONE CON ACE INIBITORI

Effetto sinergico

Sostituiscono il diuretico risparmiatore di K+

USO DEI TIAZIDICI NELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA

POLITERAPIA

In associazione con vasodilatatori e/o simpaticolitici

Efficaci anche nell’ipertensione grave

Si possono usare anche dosaggi elevati

Aumentano l’efficacia degli altri farmaci, diminuendo la ritenzione dei liquidi

RESTRIZIONE SODICA

Aumenta la sensibilità al diuretico

Riduce variazioni di potassiemia ed alcalosi da diuretico

POSSIBILI BASI DELL’ATTIVITA’ ANTIIPERTENSIVA DEI BETA-BLOCCANTI

BLOCCANTI: ATTIVITA’ ANTIIPERTENSIVA

Riducono la P.A. nel soggetto iperteso, ma non nel normoteso

Possibili meccanismi:

Ridotta produzione renina

Blocco recettori presinaptici: ridotto rilascio NA

Effetto centrale

Ridotto output cardiaco + ridotte resistenze periferiche (a lungo termine)

Ridotta sensibilità dei barocettori

Aumentata sintesi di prostaciclina

USO DEI BLOCCANTI COME ANTIIPERTENSIVI

Utili nell’ipertensione di tutti i gradi

Effetti additivi con i diuretici

Bloccante + diuretico + vasodilatatore: combinazione efficace nella quasi totalità dei pazienti

Possibile effetto rebound alla sospensione brusca!

Possibili crisi ipertensive + bradicardia se si somministra adrenalina!

Ca2+-ANTAGONISTI

Vasodilatazione arteriosa

Riduzione resistenza periferiche

Riduzione P.A.

Attivazione barocettori

diidropiridine: verapamil, diltiazem:

Tachicardia Attenuazione effetto inotropo

negativo

Ca2+-ANTAGONISTI EFFETTI COLLATERALI

• Fluttuazioni pressorie/ tachicardia con nifedipina a rilascio immediato

• Dizziness, flushing con nifedipina a rilascio immediato

• Edema periferico

• Reflusso gastroesofageo

• Costipazione

• Bradicardia (verapamil, diltiazem)

• Interazioni farmacocinetiche

IDRALAZINAEffetto diretto sulla muscolatura liscia vasale arteriolare

Meccanismo non noto

Non effetti sui vasi venosi; non effetti sui vasi di capacitanza arteriosa

EFFETTI FARMACOLOGICI

Riduzione resistenze periferiche

Attivazione barocettori:

Aumento frequenza e contrattilità cardiaca

Aumento output cardiaco

Aumento renina Ritenzione idrico-salina

Non dà ipotensione posturale

IDRALAZINA

FARMACOCINETICA

Ben assorbita per os

Biodisponibilità molto bassa e variabile:

effetto di primo passaggio

rapida acetilazione (geneticamente determinata)

t1/2: 1 h; durata d’azione: 12 h

IDRALAZINA

EFFETTI COLLATERALI

EFFETTI CORRELATI AL MECCANISMO D’AZIONE

Cefalea

Nausea

Flushing

Palpitazioni, tachicardia, angina pectoris (per “furto di sangue”)

Insufficienza cardiaca congestizia ad alta gittata

Meglio tollerata se in combinazione con diuretico e beta-bloccante

IDRALAZINA

EFFETTI COLLATERALI

EFFETTI NON CORRELATI AL MECCANISMO D’AZIONE

Reazioni immunologiche: s. lupoidem. da sieroanemia emoliticavasculiteglomerulonefrite

Polineuropatia piridossino-sensibile

MINOXIDIL

Vasodilatazione arteriolare senza effetto

sui vasi di capacitanza

MECCANISMO D’AZIONE

Attivazione dei canali K+-ATP sensibili

iperpolarizzazione

inibizione contrazione m. liscia vasale

MINOXIDIL

EFFETTI FARMACOLOGICI

Riduzione resistenze periferiche

Aumento contrattilità miocardica: aumento output cardiaco; aumento consumo O2 miocardio

Aumento frequenza cardiaca

Aumento ritorno venoso: aumento P telediastolica VS

Aumento rilascio renina

Ritenzione idrico-salina

MINOXIDILEFFETTI COLLATERALI

Ritenzione idrica

Ischemia miocardica

Ipertensione polmonare

Scompenso cardiaco

Versamento pericardico

ONDE T APPIATTITE E/O INVERTITE

Ipertricosi

Intolleranza al glucosio

s. Stevens-Johnson

trombocitopenia

MINOXIDIL

FARMACOCINETICA

E’ un profarmaco

Buon assorbimento per os

t1/2: 3-4 h. Durata d’azione: 24 h.

DIAZOSSIDO

Attivazione canali K+ATP-sensibili

iperpolarizzazione cellule muscolari lisce arteriolari

vasodilatazione arteriosa

Attivazione simpatica riflessa

Aumento del volume minuto

Ritenzione idrico-salina

DIAZOSSIDO

Effetti indesiderati

ischemia miocardica

iperglicemia (50% pz.!)

ischemia cerebrale (per eccessiva ipotensione)

Solo per via e.v. in emergenze ipertensive

NITROPRUSSIATO

Metabolismo a NO (isoenzimi diversi rispetto a nitroglicerina)

• dilatazione sia arteriolare che venosa

• riduzione precarico

• riduzione resistenze periferiche

• in soggetto normale: riduzione gittata

• in soggetto scompensato: aumento gittata

• riduzione consumo O2

• modesto aumento frequenza cardiaca

NITROPRUSSIATO

Emivita: 2 minuti

Metabolismo a cianuro – tiocianato

acidosi lattica (cianuro; in infusioni rapide)

nausea, astenia, disorientamento, psicosi (tiocianato; in infusioni prolungate)

NITROPRUSSIATO: USI CLINICI

• Emergenze ipertensive

• Edema polmonare

• Dissezione acuta dell’aorta

• Infarto del miocardio

• Ipotensione controllata in anestesia

FARMACI SIMPATICOLITICI

SIMPATICOLITICI AD AZIONE CENTRALE

BLOCCANTI GANGLIARI

INIBITORI DEL RILASCIO DI CATECOLAMINE

BETA BLOCCANTI

ALFA BLOCCANTI

BLOCCANTI MISTI

FARMACI SIMPATICOLITICI

EFFETTI COLLATERALI

Ipotensione ortostatica

Impotenza

Diarrea

Ritenzione di liquidi

ALFA-METILDOPA

Alfa-metilDOPA

alfa-metildopamina

alfametilnoradrenalina

2 agonista a livello centrale

falso neurotrasmettitore periferico

ALFA-METILDOPA

Evidenze per un effetto centrale mediato da metabolita:

Maggiore potenza per iniezione intratecale

Effetto bloccato da inibitori di DOPA decarbossilasi e di DA idrossilasi, ma solo se passano la barriera e.e.

ALFA-METILDOPA

EFFETTI FARMACOLOGICI

Agonista alfa2 SNC: riduzione outflow segnali vasocostrittori al simpatico

Riduzione resistenze vascolari

Volume minuto ridotto (nel pz. anziano)

Ipotensione ortostatica non frequente

Ritenzione idrico-salina (pseudo-tolerance)

Riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra

ALFA-METILDOPA

FARMACOCINETICA

Ben assorbita per os (trasporto attivo)

t1/2: 2 h. Durata d’azione: 24 h

Eliminazione renale come sulfoconiugato

ALFA-METILDOPAEFFETTI COLLATERALISedazione (transitoria)XerostomiaRiduzione della libidoParkinsonismoIperprolattinemiaBradicardia (in pz. Con disfunzione nodo S.A.)EpatiteTest di Coombs positivo (20% pz.)Anemia emolitica (rara)

Non è farmaco di prima scelta, se non in gravidanza

CLONIDINA, GUANABENZ, GUANFACINA

Stimolazione recettori 2a del tronco cerebrale

riduzione dell’output all’ortosimpatico

riduzione catecolamine

Ad alte dosi: stimolazione recettori 2a vasali

EFFETTI FARMACOLOGICI

Simili a quelli dell’ -metildopa

Ipotensione ortostatica rara in assenza di ipovolemia

Non interferenza con la risposta emodinamica all’attività fisica

CLONIDINA, GUANABENZ, GUANFACINA

EFFETTI COLLATERALI

Sedazione

Xerostomia

Impotenza

Nausea

Disturbi del sonno

Depressione

Bradicardia, blocco S.A., blocco A-VDermatite da contatto (clonidina transdermica)

Effetto rebound a sospensione (tachicardia, cefalea, ansia, tremori)

NON SONO FARMACI DI PRIMA SCELTA. UTILMENTE ASSOCIATI A DIURETICI E VASODILATATORI

(GUANETIDINA) GUANADREL

Inibizione della liberazione di catecolamine dalle terminazioni simpatiche

Meccanismo d’azione complesso:

•Accumulo (uptake 1 + trasporto vescicolare)

Spiazzamento noradrenalina falso trasmettitore

•Azione anestetico locale

•Deplezione di noradrenalina (azione reserpino-simile)

(GUANETIDINA) GUANADREL

EFFETTI COLLATERALI

Ipotensione posturale

Inibizione eiaculazione

Diarrea

Congestione nasale

Possibile iniziale rialzo pressorio (es. nel feocromocitoma)

Sviluppo di soprasensitività alla NA (da “denervazione”)

Non effetti centrali (non passa la barriera e.e.)

-BLOCCANTIANTAGONISTI DEL RECETTORE PER LE CATECOLAMINE

Fenossibenzamina (ed altre alchilamine)

Antagonista 1 ed 2

Non competitivo (gruppo instabile N-cloroetilico: legame covalente con il recettore)

Antagonista anche muscarinico, H1, 5-HT

Fentolamina e tolazolina

Antagonisti 1 ed 2

Competitivi

Breve durata d’azione

-BLOCCANTIPrazosina, doxazosina, terazosina

Antagonisti 1 selettivi

Prazosina ha breve emivita

Labetalolo, carvedilolo

Antagonisti e

Derivati dell’ergot, neurolettici, ecc.

Farmaci non molto selettivi, antagonizzano vari altri recettori

Yohimbina, idazossano

Antagonisti 2 selettivi

-BLOCCANTI COMPETITIVI E NON COMPETITIVI

fentolamina fenossibenzamina

EFFETTI DEGLI -BLOCCANTI1 ANTAGONISTI

Vasodilatazione ipotensione tachicardia riflessa

riduzione della gittata

Aumento peristalsi diarrea

NON SELETTIVI

Stessi effetti degli antagonisti 1, ma:

Maggiore tachicardia riflessa

Ipotensione meno accentuata

2 ANTAGONISTI

Effetti complessi. Non utilizzati in terapia

-BLOCCANTI: EFFETTI ANTI-IPERTENSIVI

EFFETTI A BREVE TERMINE:

•Riduzione resistenze arteriolari

•Aumento riflesso frequenza cardiaca

•Aumento riflesso secrezione di renina

EFFETTI A LUNGO TERMINE:

Vasodilatazione con ritorno alla norma della frequenza cardiaca e della reninemia

-BLOCCANTI: EFFETTI ANTI-IPERTENSIVI

•Ipotensione posturale

•Fenomeno della prima dose: ipotensione ortostatica sintomatica entro 90’ dalla prima dose o da un aumento di dosaggio

•Ritenzione idrico-salina

•Riduzione LDL e trigliceridi, aumento HDL

Possibile associazione con diuretici e/o -bloccanti