Androgens

Prostate cell

Other target tissues

DHT

DHT Androgen receptor

Circulating testosterone

feedback control

LH

Testis

Pituitary gland

Hypothalamus LHRH

Adrenal gland

ACTH

Manifestazioni cliniche di deficit androgenico

Deficit androgenico prepuberale

Pubertà ritardata ed eunocoidismo

Manifestazioni sessuali

Disfunzione erettile

Infertilità

Riduzione del volume testicolare

Manifestazioni cerebrali e

comportamentali

Ridotta Libido

Vampate e sudorazioni

Astenia mentale

Scarsa motivazione

Disturbi del sonno, apnee notturne, sonnolenza

Scarsa concentrazione e memoria

Manifestazioni fisiche

Mastodinia/ginecomastia

Perdita di peli (ascellari, pubici, barba)

Fratture per traumi di modesta entità

Ridotta densità ossea

Riduzione della massa muscolare e debolezza

Riduzione dell’attività e della performance fisica

Anemia lieve ( normocromica, normocitica nel range femminile)

Aumento della massa grassa

Condizioni e farmaci associati ad alterazione SHBG

Diminuiscono SHBG Aumentano SHBG

Condizioni: Obesità Sindrome nefrosica Ipotiroidismo Acromegalia

Condizioni: Età Epatite-Cirrosi Ipertiroidismo HIV

Farmaci: Androgeni Steroidi anabolizzanti Glucocorticoidi Progestinici

Farmaci: Antiepilettici Estrogeni

Cause di ipogonadismo secondario

Patologico

S. Kallmann, ipo-ipo idiopatico Emocromatosi Iperprolattinemia (adenoma ipofisario, farmaci) Ipopituitarismo (tumori, malattie infiltranti, chirurgia, traumi) Sindromi genetiche complesse (es. Prader-Willi*)

Funzionale

Farmaci (opioidi, glucocorticoidi, estrogeni, progestinici, steroidi anabolizzanti, agonisti GnRH) Malattie acute e croniche (fegato, reni, prolmoni, cuore, diabete tipo II)* Deficit nutrizionale (digiuno), deperimento organico (es HIV) Obesità patologica, OSAS Età* *Solitamente ipogonadismo combinato (primario + secondario), ma usualmente prevale il pattern ormonale

dell’ipogonadismo secondario (basso T e normali o bassi LH e FSH)

Cause di ipogonadismo primario Patologico

S. Klinefelter Distrofia miotonica e altre anomalie dello sviluppo Orchite, irradiazioni Castrazione, trauma, anorchia

Funzionale

Farmaci (chemioterapici, ketoconazolo, aldactone) Alcool* Disturbi sistemici (insufficienza epatica, insufficienza renale*) Età * Solitamente ipogonadismo combinato (primario + secondario), ma solitamente prevale il pattern ormonale dell’ipogonadismo primario

(basso T e elevati LH e FSH)

LOH

MetS

LUTS

DE

Testosterone

LOH

La sindrome metabolica punto di contatto tra diverse patologie

Pradidarcheep, 2008

Gli ipogonadismi rappresentano un gruppo eterogeneo di patologie a carico

dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, accomunati da un’ipofunzione testicolare.

Il deficit testicolare può coinvolgere il compartimento interstiziale leydigiano e/o

tubulare, potendosi esprimere quindi sul piano clinico in varie forme:

• ridotta steroidogenesi testicolare

• alterata spermatogenesi (azoospermia; dispermia quantitativa).

Ogni forma di ipogonadismo (secondaria o primitiva) può essere congenita o

acquisita, e può presentarsi in epoca pre o post-puberale.

Secondo l’epoca di insorgenza

• Congenito;

• Acquisito (pre-puberale; post-puberale)

Ipogonadismi maschili: criteri di classificazione

Secondo la patogenesi

A) Ipogonadismi secondari : Alterazioni intrinseche ipotalamo-ipofisari

Alterazioni ipotalamo-ipofisarie da: -disendocrinie periferiche -cause iatrogene - mal.sistemiche croniche: a) emopatie; b) epatopatie;

c) malnutrizione prolungata

B) Ipogonadismi primitivi

Alterazioni intrinseche ipotalamo-ipofisarie (FORME CONGENITE)

1) Sindromi eredo-familiari con Ipogonadismo Ipogonadotropo costante

• S. Kalmann (anosmia)

• Ipogonadismo ipogonadotropo isolato (prevalenza 1:10.000)

• Isolato deficit LH (s. “eunuco fertile”)

• Isolato deficit FSH

• Panipopituitarismo congenito

A. Ipogonadismi secondari (1)

Alterazioni intrinseche ipotalamo-ipofisarie (FORME CONGENITE)

2) Sindromi eredo-familiari con IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO (HH) non costante, associato a costanti multiple malformazioni neurologiche e somatiche

A. Ipogonadismi secondari (1)

S. di Rud

Ipogonadismo

Oligofrenia

Epilessia

Ittiosi congenita

S. di Alstrom

Cecità ad insorgenza infantile

Sordità neurogena

Obesità

Nefropatia cronica

Ipogonadismo

Diabete insipido ADH-resistente

Ridotta tolleranza glucidica

S. di Laurence-Moon-Biedl (LMB)

(1:160.000)

Polidattilia

Ritardo mentale

Obesità

Ipogonadismo (50-65%)

S. Prader-Willi

Oligofrenia moderata

Obesità grave

Bassa statura

Acromicria (mani e piedi piccoli)

Ipogonadismo (spesso con criptorch.)

Micropene

Ridotta tolleranza glucidica

Ipotonia muscolare

Atassia cerebellare fam. con HH

Malf. Congenite Multiple

Atassia

Ipogonadismo

Alterazioni intrinseche ipotalamo-ipofisarie (FORME ACQUISITE)

SINDROMI CON IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO (HH) in genere non isolato, SECONDARIE A:

A. Ipogonadismi secondari (1)

Tumori ipotalamici

Craniofaringioma

Pat.ipotalamo-ipofisarie non tumorali (rarissime)

- Displasia (agenesia/ipoplasia ipofisaria)

- S. sella vuota

- Lesioni vascolari (emorragia acuta; necrosi ischemica)

- Processi infiammatori

a) Purulenti (batteriche, linfocitarie; meningiti)

b) Granulomatosi (Tbc; istiocitosi X)

Tumori ipofisari

Adenoma secernente

Adenoma non secernente

Post-ipofisectomia

A. Ipogonadismi secondari,

da alterazioni ipotalamo-ipofisarie secondarie a:

1. disendocrinie periferiche 2. cause iatrogene 4. mal.sistemiche croniche: a) emopatie b) epatopatie c) malnutrizione prolungata

A. Ipogonadismi secondari (2)

Ipotiroidismo

1.Disendocrinie periferiche

Iperplasia surrenalica congenita

(f. classica o late-onset)

Ipertiroidismo

Iposurrenalismo cronico

S. Cushing

Alterazioni ipotalamo-ipofisarie, secondarie a:

Tumori virilizzanti surr. e testicolari

Meccanismo/i patogenetico/i

Rallentamento metabolico generale, che Interessa

Anche le strutture ipotal-ipof.

a) Soppressione rilascio gonadotropine (per aumento androgeni);

b) Aumento intraipotalamico di CRH (inibente il GnRH, con mecc.

Opioide-dipendente)

a) Aumento sintesi epatica SHBG; b) Accentuata aromatizzazione

Periferica degli androgeni in estrogeni; c) aumento E2/T

Gli elevati liv. di glucocorticoidi sopprimono il rilascio di GnRH, di

Gonadotropine (FSH,LH)

A. Ipogonadismi secondari (2)

Androgeni

Anabolizzanti

Estrogeni

Sostanze stupefacenti

Alterazioni ipotalamo-ipofisarie, secondarie a:

2. Cause iatrogene

A. Ipogonadismi secondari (3)

4.Mal. Sistemiche croniche

M. Hodgkin

Beta-Talassemia

Emocromatosi

Alterazioni ipotalamo-ipofisarie, secondarie a:

Epatopatia post-alcoolica

Malnutrizione

Meccanismo/i patogenetico/i

Patogenesi complessa a carico dell’ipofisi e del testicolo

a)Emosiderosi pluridistrettuale da emotrasfusione-dipendenza;

b) deficit Zn per terapia Fe-chelante; c) effetto tossico desferoxamina;

d) Deficit sintesi epatica di IGF-1

Iperestrogenismo relativo; effetto tossico

Le espressioni di HH sono di ampia frequenza (25-90%):

si associano a gravi forme di Cardiopatia (siderosi delle cc.basofile

ipofisarie)

Anoressia nervosa; obesità; s. da malassorbimento

Alterazioni da insufficienza testicolare primitiva

1) IPOGONADISMI CON INSUFFICIENZA TUBULARE, DOVUTE A:

B. Ipogonadismi primitivi (1)

CON ALTERAZIONI CARIOTIPO

1.S. Klinefelter (XXY) (1:500)

Habitus eunucoide, Ginecomastia

Ipogonadismo (con scleroialinosi tubulare)

2. s. XYY (1:1000)

Alta statura; acne necrotica;

Miopia; Incanutimento precoce;

Aggressività

3.Microdelez. reg. AZF crom. Y

4. s. Turner maschile (45,X0):

a) s. Noonan : anorm. vascolari emilato sn.

(coartazione, stenosi aortica)

b) s. Bonnevie-Ullrich: anomalie vascol. emilato

dx e grandi vasi; aumento creste dermiche

4.Alter. Autosomiche (traslocazioni robertsoniane)

SENZA ALTERAZIONI CARIOTIPO

Criptorchidismo, agenesia testicolare

DA DANNI ESOGENI

•Infezione (esiti post-orchite)

•Trauma/torsione funicolo

•Iatrogeno farmacologico /chirurgico

•Tossici ambientali (pesticidi, metalli

pesanti)

•Radioterapia

•Tumore testicolare

•Idiopatiche

Cause congenite Cause acquisite

Alterazioni da insufficienza testicolare primitiva

2) IPOGONADISMI CON INSUFFICIENZA TUBULARE ED INTERSTIZIALE, DOVUTE A:

B. Ipogonadismi primitivi (1)

-Agenesia testicolare o anorchia congenita

-Atrofia testicolare (s. testicoli rudimentali)

Mal. Degenerative ereditarie

-Miotonia distrofica di Steinert (atrofia muscolare,

miotonia, deficit mentale, cataratta, ipogonadismo)

S. da castrazione (precoce;tardiva)

S. Da castrazione farmacologica

Tumori ipofisari Gn-secernenti

Cause congenite Cause acquisite

-Difetti biosintesi Testosterone

Difetti azione androgenica da:

-deficit recettore

-deficit 5α-reduttasi

S. da resistenza periferica (“da insensibilità”) agli

Androgeni:

-s. da insensibilità completa (femmininilizzazione test.)

-s. da insensibilità incompleta (tipo I/ tipo II)

Mutazioni del recettore per le gonadotropine

MALATTIE SISTEMICHE CRONICHE

-m. di Hodgkin (ipogon. Ipergonad. incostante)

-emocromatosi (alcune forme)

-epatopatie (cirrosi)

-insufficienza renale cronica

-malnutrizione prolungata (dieta ipocalorica a

basso contenuto di Zn in diete ipoproteiche)

Aspetti clinici

Organi bersaglio del testosterone e dei suoi metaboliti

•PELLE E APPARATO PILIFERO: produzione sebo, sviluppo follicolo pilifero e crescita peli (pelo terminale), caduta capillizio

•MUSCOLI: sintesi proteica e di massa magra (effetto trofico su cellule esistenti non sul numero delle cellule)

ORGANI E TESSUTI DELLA RIPRODUZIONE: differenziamento (vita fetale), crescita (pubertà), trofismo (vita adulta) + spermatogenesi (via aromatasi in Sertoli) FUNZIONE SESSUALE: desiderio sessuale, libido

•OSSO: mantenimento adeguata mineralizzazione (probabilmente via E2)

Ipogonadismo: presentazione età dipendente

Organo Osso Laringe Apparato pilifero Cute Midollo osseo Massa magra Massa grassa Pene Prostata Spermatogenesi Eiaculato Libido Potenza sessuale

Esordio pre-puberale Eunucoidismo, osteoporosi Infantilismo Riduzione crescita pilifera Fine rugosità Anemia Ipotonia, ipotrofia Aumentata infantile - Spermatogenesi Assente, ridotto - -

Esordio post-puberale Osteopenia, osteoporosi Immodificato Riduzione crescita pilifera Atrofia, pallore, fine rugosità Anemia Ipotrofia Aumentata Immodificato Atrofia Regressione Ridotto di volume Perdita Disfunzione erettile

EUNUCOIDISMO

SEGNI • Mancanza dello spurt puberale • Proporzioni scheletriche abnormi

• segmento sup/segmento inf <1 • apertura braccia/altezza >1

• Rari peli ascellari, pubici, facciali…. • Muscolatura ridotta • Voce “bianca” • Ridotto sviluppo genitale

SINTOMI (rispetto a coetanei)

• Ridotta crescita pilifera (ascelle, pube, viso, torace…)

• Bassa/assente libido

• Difetto erettile, impotenza

• Ridotta forza e aumentata faticabilità

Ipogonadismo: diagnosi biochimica

1. Testosterone e SHBG (sex hormone binding globuline)

2. Metodi affidabili per il dosaggio del testosterone libero (?).

3. Gonadotropine (LH e FSH)

Ricordarsi delle variazioni diurne: Cut-off value for

total testosterone: 12 nmol / l,

“Massachusetts Male Aging Study”

Smith et al. 2000 Clin Endocrinol

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Hours 8 10 12 14 16 20 24 8

Acc. to Behre et al. 1992 JCEM

nm

ol

/ l

Ideal time frame

Livelli di testosterone e testosterone libero

NORMALITA’

Testosterone totale > 346 ng/dl (> 12 nmol/L)

Testosterone libero > 72 pg/ml (> 250 pmol/L)

IPOGONADISMO

Testosterone totale < 231 ng/dl (< 8 nmol/L)

Testosterone libero < 52 pg/ml (< 180 pmol/L)

If the serum total testosterone level is between 8 and 12 nmol/l…measure testosterone with sex hormone-binding globulin (SHBG) to calculate free testosterone or free testosterone by equilibrium dialysis may be helpful

Wang et al. 2008 EJE

Grazie