Androgens
Prostate cell
Other target tissues
DHT
DHT Androgen receptor
Circulating testosterone
feedback control
LH
Testis
Pituitary gland
Hypothalamus LHRH
Adrenal gland
ACTH
Manifestazioni cliniche di deficit androgenico
Deficit androgenico prepuberale
Pubertà ritardata ed eunocoidismo
Manifestazioni sessuali
Disfunzione erettile
Infertilità
Riduzione del volume testicolare
Manifestazioni cerebrali e
comportamentali
Ridotta Libido
Vampate e sudorazioni
Astenia mentale
Scarsa motivazione
Disturbi del sonno, apnee notturne, sonnolenza
Scarsa concentrazione e memoria
Manifestazioni fisiche
Mastodinia/ginecomastia
Perdita di peli (ascellari, pubici, barba)
Fratture per traumi di modesta entità
Ridotta densità ossea
Riduzione della massa muscolare e debolezza
Riduzione dell’attività e della performance fisica
Anemia lieve ( normocromica, normocitica nel range femminile)
Aumento della massa grassa
Condizioni e farmaci associati ad alterazione SHBG
Diminuiscono SHBG Aumentano SHBG
Condizioni: Obesità Sindrome nefrosica Ipotiroidismo Acromegalia
Condizioni: Età Epatite-Cirrosi Ipertiroidismo HIV
Farmaci: Androgeni Steroidi anabolizzanti Glucocorticoidi Progestinici
Farmaci: Antiepilettici Estrogeni
Cause di ipogonadismo secondario
Patologico
S. Kallmann, ipo-ipo idiopatico Emocromatosi Iperprolattinemia (adenoma ipofisario, farmaci) Ipopituitarismo (tumori, malattie infiltranti, chirurgia, traumi) Sindromi genetiche complesse (es. Prader-Willi*)
Funzionale
Farmaci (opioidi, glucocorticoidi, estrogeni, progestinici, steroidi anabolizzanti, agonisti GnRH) Malattie acute e croniche (fegato, reni, prolmoni, cuore, diabete tipo II)* Deficit nutrizionale (digiuno), deperimento organico (es HIV) Obesità patologica, OSAS Età* *Solitamente ipogonadismo combinato (primario + secondario), ma usualmente prevale il pattern ormonale
dell’ipogonadismo secondario (basso T e normali o bassi LH e FSH)
Cause di ipogonadismo primario Patologico
S. Klinefelter Distrofia miotonica e altre anomalie dello sviluppo Orchite, irradiazioni Castrazione, trauma, anorchia
Funzionale
Farmaci (chemioterapici, ketoconazolo, aldactone) Alcool* Disturbi sistemici (insufficienza epatica, insufficienza renale*) Età * Solitamente ipogonadismo combinato (primario + secondario), ma solitamente prevale il pattern ormonale dell’ipogonadismo primario
(basso T e elevati LH e FSH)
LOH
MetS
LUTS
DE
Testosterone
LOH
La sindrome metabolica punto di contatto tra diverse patologie
Pradidarcheep, 2008
Gli ipogonadismi rappresentano un gruppo eterogeneo di patologie a carico
dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, accomunati da un’ipofunzione testicolare.
Il deficit testicolare può coinvolgere il compartimento interstiziale leydigiano e/o
tubulare, potendosi esprimere quindi sul piano clinico in varie forme:
• ridotta steroidogenesi testicolare
• alterata spermatogenesi (azoospermia; dispermia quantitativa).
Ogni forma di ipogonadismo (secondaria o primitiva) può essere congenita o
acquisita, e può presentarsi in epoca pre o post-puberale.
Secondo l’epoca di insorgenza
• Congenito;
• Acquisito (pre-puberale; post-puberale)
Ipogonadismi maschili: criteri di classificazione
Secondo la patogenesi
A) Ipogonadismi secondari : Alterazioni intrinseche ipotalamo-ipofisari
Alterazioni ipotalamo-ipofisarie da: -disendocrinie periferiche -cause iatrogene - mal.sistemiche croniche: a) emopatie; b) epatopatie;
c) malnutrizione prolungata
B) Ipogonadismi primitivi
Alterazioni intrinseche ipotalamo-ipofisarie (FORME CONGENITE)
1) Sindromi eredo-familiari con Ipogonadismo Ipogonadotropo costante
• S. Kalmann (anosmia)
• Ipogonadismo ipogonadotropo isolato (prevalenza 1:10.000)
• Isolato deficit LH (s. “eunuco fertile”)
• Isolato deficit FSH
• Panipopituitarismo congenito
A. Ipogonadismi secondari (1)
Alterazioni intrinseche ipotalamo-ipofisarie (FORME CONGENITE)
2) Sindromi eredo-familiari con IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO (HH) non costante, associato a costanti multiple malformazioni neurologiche e somatiche
A. Ipogonadismi secondari (1)
S. di Rud
Ipogonadismo
Oligofrenia
Epilessia
Ittiosi congenita
S. di Alstrom
Cecità ad insorgenza infantile
Sordità neurogena
Obesità
Nefropatia cronica
Ipogonadismo
Diabete insipido ADH-resistente
Ridotta tolleranza glucidica
S. di Laurence-Moon-Biedl (LMB)
(1:160.000)
Polidattilia
Ritardo mentale
Obesità
Ipogonadismo (50-65%)
S. Prader-Willi
Oligofrenia moderata
Obesità grave
Bassa statura
Acromicria (mani e piedi piccoli)
Ipogonadismo (spesso con criptorch.)
Micropene
Ridotta tolleranza glucidica
Ipotonia muscolare
Atassia cerebellare fam. con HH
Malf. Congenite Multiple
Atassia
Ipogonadismo
Alterazioni intrinseche ipotalamo-ipofisarie (FORME ACQUISITE)
SINDROMI CON IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO (HH) in genere non isolato, SECONDARIE A:
A. Ipogonadismi secondari (1)
Tumori ipotalamici
Craniofaringioma
Pat.ipotalamo-ipofisarie non tumorali (rarissime)
- Displasia (agenesia/ipoplasia ipofisaria)
- S. sella vuota
- Lesioni vascolari (emorragia acuta; necrosi ischemica)
- Processi infiammatori
a) Purulenti (batteriche, linfocitarie; meningiti)
b) Granulomatosi (Tbc; istiocitosi X)
Tumori ipofisari
Adenoma secernente
Adenoma non secernente
Post-ipofisectomia
A. Ipogonadismi secondari,
da alterazioni ipotalamo-ipofisarie secondarie a:
1. disendocrinie periferiche 2. cause iatrogene 4. mal.sistemiche croniche: a) emopatie b) epatopatie c) malnutrizione prolungata
A. Ipogonadismi secondari (2)
Ipotiroidismo
1.Disendocrinie periferiche
Iperplasia surrenalica congenita
(f. classica o late-onset)
Ipertiroidismo
Iposurrenalismo cronico
S. Cushing
Alterazioni ipotalamo-ipofisarie, secondarie a:
Tumori virilizzanti surr. e testicolari
Meccanismo/i patogenetico/i
Rallentamento metabolico generale, che Interessa
Anche le strutture ipotal-ipof.
a) Soppressione rilascio gonadotropine (per aumento androgeni);
b) Aumento intraipotalamico di CRH (inibente il GnRH, con mecc.
Opioide-dipendente)
a) Aumento sintesi epatica SHBG; b) Accentuata aromatizzazione
Periferica degli androgeni in estrogeni; c) aumento E2/T
Gli elevati liv. di glucocorticoidi sopprimono il rilascio di GnRH, di
Gonadotropine (FSH,LH)
A. Ipogonadismi secondari (2)
Androgeni
Anabolizzanti
Estrogeni
Sostanze stupefacenti
Alterazioni ipotalamo-ipofisarie, secondarie a:
2. Cause iatrogene
A. Ipogonadismi secondari (3)
4.Mal. Sistemiche croniche
M. Hodgkin
Beta-Talassemia
Emocromatosi
Alterazioni ipotalamo-ipofisarie, secondarie a:
Epatopatia post-alcoolica
Malnutrizione
Meccanismo/i patogenetico/i
Patogenesi complessa a carico dell’ipofisi e del testicolo
a)Emosiderosi pluridistrettuale da emotrasfusione-dipendenza;
b) deficit Zn per terapia Fe-chelante; c) effetto tossico desferoxamina;
d) Deficit sintesi epatica di IGF-1
Iperestrogenismo relativo; effetto tossico
Le espressioni di HH sono di ampia frequenza (25-90%):
si associano a gravi forme di Cardiopatia (siderosi delle cc.basofile
ipofisarie)
Anoressia nervosa; obesità; s. da malassorbimento
Alterazioni da insufficienza testicolare primitiva
1) IPOGONADISMI CON INSUFFICIENZA TUBULARE, DOVUTE A:
B. Ipogonadismi primitivi (1)
CON ALTERAZIONI CARIOTIPO
1.S. Klinefelter (XXY) (1:500)
Habitus eunucoide, Ginecomastia
Ipogonadismo (con scleroialinosi tubulare)
2. s. XYY (1:1000)
Alta statura; acne necrotica;
Miopia; Incanutimento precoce;
Aggressività
3.Microdelez. reg. AZF crom. Y
4. s. Turner maschile (45,X0):
a) s. Noonan : anorm. vascolari emilato sn.
(coartazione, stenosi aortica)
b) s. Bonnevie-Ullrich: anomalie vascol. emilato
dx e grandi vasi; aumento creste dermiche
4.Alter. Autosomiche (traslocazioni robertsoniane)
SENZA ALTERAZIONI CARIOTIPO
Criptorchidismo, agenesia testicolare
DA DANNI ESOGENI
•Infezione (esiti post-orchite)
•Trauma/torsione funicolo
•Iatrogeno farmacologico /chirurgico
•Tossici ambientali (pesticidi, metalli
pesanti)
•Radioterapia
•Tumore testicolare
•Idiopatiche
Cause congenite Cause acquisite
Alterazioni da insufficienza testicolare primitiva
2) IPOGONADISMI CON INSUFFICIENZA TUBULARE ED INTERSTIZIALE, DOVUTE A:
B. Ipogonadismi primitivi (1)
-Agenesia testicolare o anorchia congenita
-Atrofia testicolare (s. testicoli rudimentali)
Mal. Degenerative ereditarie
-Miotonia distrofica di Steinert (atrofia muscolare,
miotonia, deficit mentale, cataratta, ipogonadismo)
S. da castrazione (precoce;tardiva)
S. Da castrazione farmacologica
Tumori ipofisari Gn-secernenti
Cause congenite Cause acquisite
-Difetti biosintesi Testosterone
Difetti azione androgenica da:
-deficit recettore
-deficit 5α-reduttasi
S. da resistenza periferica (“da insensibilità”) agli
Androgeni:
-s. da insensibilità completa (femmininilizzazione test.)
-s. da insensibilità incompleta (tipo I/ tipo II)
Mutazioni del recettore per le gonadotropine
MALATTIE SISTEMICHE CRONICHE
-m. di Hodgkin (ipogon. Ipergonad. incostante)
-emocromatosi (alcune forme)
-epatopatie (cirrosi)
-insufficienza renale cronica
-malnutrizione prolungata (dieta ipocalorica a
basso contenuto di Zn in diete ipoproteiche)
Aspetti clinici
Organi bersaglio del testosterone e dei suoi metaboliti
•PELLE E APPARATO PILIFERO: produzione sebo, sviluppo follicolo pilifero e crescita peli (pelo terminale), caduta capillizio
•MUSCOLI: sintesi proteica e di massa magra (effetto trofico su cellule esistenti non sul numero delle cellule)
ORGANI E TESSUTI DELLA RIPRODUZIONE: differenziamento (vita fetale), crescita (pubertà), trofismo (vita adulta) + spermatogenesi (via aromatasi in Sertoli) FUNZIONE SESSUALE: desiderio sessuale, libido
•OSSO: mantenimento adeguata mineralizzazione (probabilmente via E2)
Ipogonadismo: presentazione età dipendente
Organo Osso Laringe Apparato pilifero Cute Midollo osseo Massa magra Massa grassa Pene Prostata Spermatogenesi Eiaculato Libido Potenza sessuale
Esordio pre-puberale Eunucoidismo, osteoporosi Infantilismo Riduzione crescita pilifera Fine rugosità Anemia Ipotonia, ipotrofia Aumentata infantile - Spermatogenesi Assente, ridotto - -
Esordio post-puberale Osteopenia, osteoporosi Immodificato Riduzione crescita pilifera Atrofia, pallore, fine rugosità Anemia Ipotrofia Aumentata Immodificato Atrofia Regressione Ridotto di volume Perdita Disfunzione erettile
EUNUCOIDISMO
SEGNI • Mancanza dello spurt puberale • Proporzioni scheletriche abnormi
• segmento sup/segmento inf <1 • apertura braccia/altezza >1
• Rari peli ascellari, pubici, facciali…. • Muscolatura ridotta • Voce “bianca” • Ridotto sviluppo genitale
SINTOMI (rispetto a coetanei)
• Ridotta crescita pilifera (ascelle, pube, viso, torace…)
• Bassa/assente libido
• Difetto erettile, impotenza
• Ridotta forza e aumentata faticabilità
Ipogonadismo: diagnosi biochimica
1. Testosterone e SHBG (sex hormone binding globuline)
2. Metodi affidabili per il dosaggio del testosterone libero (?).
3. Gonadotropine (LH e FSH)
Ricordarsi delle variazioni diurne: Cut-off value for
total testosterone: 12 nmol / l,
“Massachusetts Male Aging Study”
Smith et al. 2000 Clin Endocrinol
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Hours 8 10 12 14 16 20 24 8
Acc. to Behre et al. 1992 JCEM
nm
ol
/ l
Ideal time frame
Livelli di testosterone e testosterone libero
NORMALITA’
Testosterone totale > 346 ng/dl (> 12 nmol/L)
Testosterone libero > 72 pg/ml (> 250 pmol/L)
IPOGONADISMO
Testosterone totale < 231 ng/dl (< 8 nmol/L)
Testosterone libero < 52 pg/ml (< 180 pmol/L)
If the serum total testosterone level is between 8 and 12 nmol/l…measure testosterone with sex hormone-binding globulin (SHBG) to calculate free testosterone or free testosterone by equilibrium dialysis may be helpful
Wang et al. 2008 EJE
Grazie
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