Matarazzo Patrizia Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010...

13° CONVEGNOPATOLOGIA IMMUNE E MALATTIE ORFANE 2010

Torino, 21-23 gennaio 2010

MALATTIE OSSEE RARE IN ETA’ PEDIATRICA: DALLA BIOLOGIA AL TRATTAMENTO

Trattamenti medici in osteologia pediatricaTrattamenti medici in osteologia pediatricaPatrizia Matarazzo (Torino)

SCDU Endocrinologia-DiabetologiaOspedale Infantile Regina Margherita

ASPETTIASPETTI CLINICOCLINICO--TERAPEUTICITERAPEUTICI

BASSA STATURA Ormone della crescita (rhGH)BASSA STATURA Ormone della crescita (rhGH)

FRATTURE PATOLOGICHE Bisfosfonati FRATTURE PATOLOGICHE Bisfosfonati

ALTERAZIONI METABOLICHE Ca, P, vit. D ALTERAZIONI METABOLICHE Ca, P, vit. D

Teriparatide (rhPTH)Teriparatide (rhPTH)

PATOLOGIE OSSEE RARE CON GRAVE BASSA STATURA

Acondroplasia

Ipocondroplasia

Pseudoacondroplasia

Discondrosteosi di Leri-Weill

Displasia spondilo-metafisaria

Displasia mandibolo-faciale

BrachidattilieBrachidattilie

Razionale:

-grave bassa statura in molte forme di D.S. con altezze adulte definitive comprese tra 80 e 150 cm.

-esperienze della letteratura riportano un risultato a breve-medio termine nella bassa statura di soggetti affetti da acondroplasia, ipocondroplasia, discondrosteosi (S. di Leri-Weill) con guadagno di 0.5-1.5 sds in 2-4 anni di terapia

-dati sull’altezza adulta definitiva di soggetti con ipocondroplasia trattati con rhGH dimostrano un guadagno di 0.9 sds rispetto ai non trattati

PATOLOGIE OSSEE RARE CON GRAVE BASSA STATURA

TRATTAMENTO con rhGH

Le osteocondrodisplasie non sono tra le indicazioni ufficiali, il GH si può usare come farmaco off label previo studio della secrezione di GH; se non è presente deficit di GH, è necessaria l’ autorizzazione della Commissione Regionale preposta alla sorveglianza e al monitoraggio

Dosi:

rhGH 35 – 50 mcg/kg/settimana s.c. per 2 anni

Regionale preposta alla sorveglianza e al monitoraggio dei trattamenti con GH

PAZIENTI OSSERVATI in 10 ANNI di REGISTRO GHPAZIENTI OSSERVATI in 10 ANNI di REGISTRO GH

60 soggetti, suddivisi in 5 gruppi in base a criteri clinici, radiologici e genetici

18,3%

18,3%

18,3%

31,6%

Acondroplasia

11 pz

Ipocondroplasia

11 pz

Altre forme

19 pz

13,3 %18,3%

Sindrome di Lèri-Weill

11 pz

DS che coinvolgono

la colonna

8 pz

13,3 %

Mutazione Gene SHOX POS in 3/6 pazienti testati

Del di 176 basi che include regione par 1 (2 casi, fratello e sorella)

IVS3+1G>C/+

Mutazione Gene FGFR3 POS in 3/8 pazienti testati

Asn 540Ser (3 casi)

RISULTATIRISULTATIsono stati trattati 39/60 soggetti in base a : esame obiettivo, test di stimolo positivi, approvazione della Commissione Regionale Piemontese per il trattamento con il GH nei casi con test di stimolo negativi, consenso dei genitori

La dose di GH somministrata era di

11

8

11

11

11

5

7

8IPOCONDROPLASIA

ACONDROPLASIA

FORME CHE COINVOLGONO LA

COLONNA

LERI'-WEILL

NOSTRA CASISTICA

somministrata era di 0.25-0.35 mg/kg/settimana

s.c. per almeno 1 anno19

8ALTRE FORME

7

1

1

1

1

3

3

2

1

1

0

1

1

3

0

1DCC

DM

BD

AF

DE

DMF

KC

RIF

DCC = DISPLASIA CLEIDO-CRANICA DE = DIS PLASIA EPIFISARIA DM= DISPLASIA METAFISARIA DMF = DISPLASIA MANDI BOLO-FEMORALE BD = BRACHIDATTILIA KC = KENNY-CAFFEYAF = ANEMIA DI FANCONI RI = RACHITISMO IPOFOSFAT EMICO FAMILIARE

RISULTATI 1. ACONDROPLASIA (7 casi)

VELOCITA’ DI CRESCITA IN SDS*• migliora sia a 6 mesi di terapia che a 1 anno(p = 0.013 preterapia – 6 mesi)(p = 0.019 6 mesi – 12 mesi)

•SDS( standard deviation score) corretti per sesso, età, stadio puberale

RISULTATI 2. IPOCONDROPLASIA (8 casi)

• l’altezza migliora sia dopo un anno di terapia sia all’ultima valutazione dopo 3 anni con significatività statistica (p = 0.009 preterapia – 12 mesi) (p = 0.01 12 mesi - ultimo controllo)

5/8

• la velocità di crescita migliora soprattutto nei primi anni di terapia superando il 50° centile (p < 0.001 preterapia – 6 mesi)(p = 0.001 6mesi – 12 mesi)(p = 0.004 12 mesi – 24 mesi)

*SDS( standard deviation score) correttiper sesso, età, stadio puberale

RISULTATI 3. LERI’-WEILL(11casi)

-1

-0,5

0

med

ia a

ltezz

ze in

SD

S

Andamento della media delle altezze (in SDS) nella S. di Lèri - Weill

pre-terapia

12 mesi -0,5

0

0,5

1

1,5

2

media velocità di crescita in SDS*

Andamento della media delle velocità di crescita in SDS nella S.di Lèri-Weill

pre-terapia

6 mesi

RISULTATI 3. LERI-WEILL (11 casi)

• l’altezza in SDS* migliora a 12 mesi di terapiae anche all’ultima valutazione (media 1.6 anni)( p = 0.04 preterapia – ultima valutazione)

* SDS( standard deviation score) corretti per sesso , età, stadio puberale

-2,5

-2

-1,5

med

ia a

ltezz

ze in

SD

S

12 mesi

ultima valutazione

• la velocità di crescita migliora a 6 e 12 mesi di terapia( p = 0.014 preterapia – 6 mesi)( p = 0.017 6 mesi – 12 mesi )

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

media velocità di crescita in SDS*

6 mesi

12 mesi

TRATTAMENTO con rhGH. CONCLUSIONI

•Migliore definizione diagnostica possibile (clinica, radiologica e genetica)

•Risultati positivi a breve-medio termine

•Scarsi effetti collaterali

•Dosi da impiegare

•Necessità di approvazione del trattamento da parte delle Commissioni Regionali per la sorveglianza e il monitoraggio dei trattamenti con GH

•Trattamento come “gruppo” di pazienti o da individualizzare (contesto medico, familiare, psicosociale)

PATOLOGIE OSSEE RARE CON FRATTURE PATOLOGICHE

Forme : tipo I (60%, 1:30.000), II, III, IV: 17q21.31-q22, 7q22

Quadro biochimico : calcio, fosforo, PTH, Vit. D: NORMALI

Quadro clinico : fratture spontanee che esitano in deformità, sclere blu, perdita di udito, alterata dentinogenesi

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

PATOLOGIE OSSEE RARE CON FRATTURE PATOLOGICHE

Displasia fibrosa poliostotica isolata o in s. di McCune-Albright:

Ca = P PTH = CaU/CrU = PU/CrU 1,25(OH)2D3 /=

S. di McCune-Albright (MAS)

Displasia Fibrosa Displasia Fibrosa Poliostotica Poliostotica

Displasia cutaneaDisplasia cutanea

Mutazione R210H esone 8 Gene GNAS1

Endocrinopatie periferiche: Endocrinopatie periferiche: pubertà precoce periferica, pubertà precoce periferica, ipertiroidismo, S. di Cushing, ipertiroidismo, S. di Cushing, iperprolattinemia,iperprolattinemia,ipersecrezione di GHipersecrezione di GH Microlitiasi testicolareMicrolitiasi testicolare

BISFOSFONATI

Farmaci antiosteoclastici: inibizione del riassorbimento Farmaci antiosteoclastici: inibizione del riassorbimento osseo attraversoosseo attraverso

�� inibizione diretta dell’attività degli osteoclastiinibizione diretta dell’attività degli osteoclasti

inibizione indiretta, attraverso gli osteoblasti, della inibizione indiretta, attraverso gli osteoblasti, della �� inibizione indiretta, attraverso gli osteoblasti, della inibizione indiretta, attraverso gli osteoblasti, della

differenziazione degli osteoclastidifferenziazione degli osteoclasti

TRATTAMENTO con BISFOSFONATI nella


Pamidronato 6.8 +/- 1.1 mg/kg peso/anno con infusioni ogni 4-6 mesi per 1.3-5 anni

Neridronato 2 mg/kg fino a un massimo di 100 mg ogni 3 mesi (GIBIS)

5

Risultati

0

1

2

3

4

5

numero fratture

fratture pre terapia fratture post terapia

CL

HA

VA

pazienti

Numero di fratture pre- e post-terapia nei 3 pazienti affetti da OI sottoposti atrattamento con bisfosfonati.

0,4

0,6

0,8

1

1,2

alte

zza

(SD

S)

altezza pre-terapia

Risultati



-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

CL HA VA

alte

zza

(SD

S)

altezza pre-terapia

altezza post-terapia

BG

Altezza (in SDS) nei pazienti trattati, prima e dopo la terap ia con bisfosfonati, confrontata conil loro bersaglio genetico (in SDS).

2

3

4



Risultati

-2

-1

0

1

2

0 6m 12m 18m 2aa 3aa 4aa

HV

(S

DS

)

TRATTATI

NON TRATTATI

Velocità di crescita (SDS) nel pazienti non trattati con un f ollow-up di 6 mesi e nei soggettisottoposti a trattamento con un follow up di 48 mesi

BFD coinvolge:BFD coinvolge:

�� Le ossa cranio facialiLe ossa cranio faciali

�� Le ossa lunghe degli arti Le ossa lunghe degli arti

superiori e inferiorisuperiori e inferiori


DISPLASIA FIBROSA POLIOSTOTICA in MAS

superiori e inferiorisuperiori e inferiori

�� Le costeLe coste


DISPLASIA FIBROSA POLIOSTOTICA in MAS

Le lesioni ossee espansive possono determinare dolore, deformità, Le lesioni ossee espansive possono determinare dolore, deformità,

fratture e compressione nervosa.fratture e compressione nervosa.

Immagini in RMN

PAMIDRONATO

0.5-1 mg/kg/dose e.v. lenta per 3 giorni consecutivi ogni 4-6 mesi (dose massima giornaliera 60 mg)

eventualmente associato a

-calcio 1 g/die + calcitriolo se presente ipocalcemia e ridotti livelli di Vit.D -fosforo 2-4 g + calcitriolo ( 0.25-1 mcg/die) se presente perdita di fosfati

Matarazzo P, Lala R, Masi G, Andreo M, Altare F, de Sanctis C.

Pamidronate treatment in bone fibrous dysplasia in children and adolescents with McCune-Albright syndrome.J Pediatr Endocrinol Metab 2002; 15 Suppl 3: 929-37.

RISULTATIRISULTATI

1. Riduzione del dolore osseo

R.D. Chapurlat,P. Hugueny, P.D. Delmas , P.J. Meunier

Treatment of fibrous dysplasia of bone with intravenous pamidronate: long term effectiveness and evaluation of predictors of response to treatment

Bone 2004; 35: 235-242

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500 TOTAL ALKALINE PHOSPHATASE basal stateafter therapy

normal

basal stateafter therapynormal

BONE ALKALINE PHOSPHATASE

mcg/l

0

100

200300

400

500

4180

1714

2. Riduzione dei markers di rimaneggiamento osseo

0

20

40

60

80

CROSSLINKS

basal state after therapy

240220200

nMol/mMol creat

W43 p < 0.06 0

5

10

15

20

25

30

OSTEOCALCIN

basal state after therapy

ng/ml

0

3. Riduzione del numero di fratture patologiche

Matarazzo P, Lala R, Masi G, Andreo M, Altare F, de Sanctis C.

Pamidronate treatment in bone fibrous dysplasia in children and adolescents with McCune-Albright syndrome.J Pediatr Endocrinol Metab 2002; 15 Suppl 3: 929-37.

A.I.Leet, C. Chebli,H.Kushner,C.C. Chen,M.H. Kelly,B.A. Brillante,P.G.Robey, P. Bianco,S.Weientroub, M. Collins

Fracture Incidence in polyostotic fibrous dysplasya and the McCune Albright Syndrome

JBMR 2004; 19: 571-579

Zacharin 2000 “ Fracture incidence was reduced in 5 patients by a mean of 3,4 to 2,4 fractures per year, but 1 child sustained more fractures in the fist year of treatment (from 3 to 5), because he ceased using his wheelchair and joned the school cricket team”

4. Evidenza radiologica di riempimento delle lesioni litiche

R.D. Chapurlat,P. Hugueny, P.D. Delmas , P.J. Meunier

Treatment of fibrous dysplasia of bone with intravenous pamidronate: long term effectiveness and evaluation of predictors of response to treatment

Plotkin H, JCEM 2004: no radiographic evidence of filling of lytic lesions or thickening of the bone cortex surrounding the lesions in any patient

predictors of response to treatment

Bone 2004; 35: 235-242

Isaia GC, Lala R, Defilippi C, Matarazzo P, Andreo M, Roggia C, Priolo G, de Sanctis C.Bone turnover in children and adolescents with McCune-Albright syndrome treated with pamidronate for bone fibrous dysplasia.Calcif Tissue Int 2002; 71(2): 121-8.

•Ipocalcemia: rara, modesta, asintomatica al termine delle infusioni•Ipofosfatemia: è segno di perdita di fosfati, legat o alla malattia, non conseguenza del trattamento•Dolore osseo: possibile durante le infusioni

EFFETTI COLLATERALI del EFFETTI COLLATERALI del TRATTAMENTO con BISFOSFONATITRATTAMENTO con BISFOSFONATI

•Dolore osseo: possibile durante le infusioni•Iperpiressia: frequente dopo il primo ciclo•Ritardo di crescita: no•Difetti di minealizzazione del piatto cartilagineo nei soggetti più giovani: possibile, segni RX che non si traducono in problem a clinico•Epigastralgie: possibili•Uveite: rara •Osteonecrosi mandibolare: segnalata in pazienti anz iani oncologici

TRATTAMENTO con BISFOSFONATI. CONCLUSIONI

Regressione totale del dolore osseo, già dopo il pr imo ciclo terapeutico

In associazione con la chirurgia ortopedica :

•aumentata mobilità, riduzione o scomparsa della zop pia

•riduzione delle fratture•riduzione delle fratture

•svezzamento dalla la sedia a rotelle e deambulazion e autonoma in alcuni casi

Prevenzione delle deformità?

Prevenzione della compressione dei nervi cranici?

INDICAZIONI:

Ipocalcemia cronica (Ipoparatiroidismo, PHP, …)

Crisi ipocalcemica acuta (Ipocalcemia neonatale, scompenso in pz. con ipocalcemia cronica, esordio di Ipoparatiroidismo..)

Ipofosforemia (Rachitismo ipofosforemico familiare, rachitismo iperfosfaturico,…)

PATOLOGIE OSSEE RARE CON ALTERAZIONI METABOLICHE


IPOPARATIROIDISMO

ipocalcemia, iperfosforemia, calciuria estremamente ridotta, valori di PTH ai limiti bassi della norma o francamente ridotti

Quadri clinici

Quadro metabolico

S. di Di GeorgeAPECED

S. di Di George

Prevalenza 1:4000

S. HDRDelezione di 22q11.2

Ipoparatiroidismo

Anomalie del volto

Deficit linfociti T

Cardiopatie congenite

Atresia esofagea

Anomalie ORL

Ritardo NPI

Mutazione 10p15 gene GATA3

Ipoparatiroidismo

Sordità bilaterale neurosensoriale

Displasia renale

Mutazioni gene AIRE

Ipoparatiroidismo

Addison

T1DM

Candidiasi cronica mucocutanea

Malassorbimento

Anemia perniciosa

Epatite cronica attiva

Insufficienza gonadica

CALCITRIOLO (ROCALTROL cps 0.25-0.5 µg) ) 20-100 ng/kg/die in 2-3 dosi

+CALCIO GLUCONATO 500-2000 mg/die in 3-4 dosi

(Calcium Sandoz cpr eff. 500 mg)

CALCIO GLUCONATO fl 1 g/10 ml ( 100 mg di Ca gluconato/ml) e.v. – p.o.


TRATTAMENTO

Trattamento “convenzionale” ma va modulato in base alla patologia, al peso del bambino, ad altre condizioni concomitanti che alterino l’assorbimento dei principi attivi.

Compenso metabolico è un compromesso tra l’evitare le crisi acute e il prevenire gli effetti collaterali

La compliance è spesso insoddisfacente per il numero elevato di farmaci e di somministrazioni giornaliere, nonché per la scarsa palatabilità e digeribilità dei farmaci stessi

Esigenza di trovare e provare nuove terapie!


TERIPARATIDE: hrPTH (Forsteo-Lilly)

Frammento N-terminale di 34 aminoacidi della molecola di PTH da DNA ricombinante.

Agisce come il PTH nativo legandosi ai recettori degli osteoclasti attraverso il RANK-ligando

Stimola il riassorbimento di calcio dall’osso, che fisiologicamente è regolato dal PTH nativo quando la calcemia si riduce.dal PTH nativo quando la calcemia si riduce.

Formulazione: penna per somministrazioni sottocutanee, contenente 600 mcg di teriparatide, ogni dose eroga 20 mcg.

Indicazioni: osteoporosi post-menopausale nelle donne e negli uomini con aumentato rischio di fratture.


Razionale: terapia ormonale sostitutiva dell’ipoparatiroidismo da varie cause

Esperienze pediatriche in letteratura :

•Sanda et al, 2005 Annual Meeting of Endocrine Society: bambino di 1 anno con ipomagnesiemia congenita + ipocalcemia + ipopara secondario

TERIPARATIDE: hrPTH (Forsteo-Lilly)

con ipomagnesiemia congenita + ipocalcemia + ipopara secondario

•Shiohara et al, EJ 2006: bambino di 9 anni con ipopara severo dovuto a una mutazione “gain of function” del Calcium-Sensing-Receptor (dose 1.8 mcg/kg/die)

•Mittelman et al, JCEM 2006: bambino di 14 mesi con ipopara severo dovuto a una mutazione “gain of function” del Calcium-Sensing-Receptor (dose 0.7 mcg/kg/die)

•Winer et al, J Clin Endocrinol Metab 2008: 14 bambini di età 4-17 anni con ipopara (dose 0.7 mcg/kg/die in 1 o 2 somministrazioni)

NOSTRA CASISTICA (giugno – dicembre 2009)

DATI ALLA DIAGNOSI DI IPOPARATIROIDISMO

PazientePaziente DiagnosiDiagnosi Età Età Analisi GeneticaAnalisi Genetica

TERAPIA con TERIPARATIDE

PazientePaziente DiagnosiDiagnosi Età Età Analisi GeneticaAnalisi Genetica

(sesso)(sesso)

P. R. (M)P. R. (M) Sindrome CHARGESindrome CHARGE 2 gg2 gg non effettuatanon effettuata

B. A. (M)B. A. (M) Sindrome di DiGeorgeSindrome di DiGeorge 2 gg2 gg microdelezione cromosoma 22microdelezione cromosoma 22

B. A. (F)B. A. (F) APECEDAPECED 1 a 7 m1 a 7 m gene AIRE [260 T>C] e [967gene AIRE [260 T>C] e [967--979 del]979 del]

B. M. (M)B. M. (M) APECEDAPECED 6 aa 6 m6 aa 6 m gene AIRE [260 T>C] e [967gene AIRE [260 T>C] e [967--979 del]979 del]

C. F. (M)C. F. (M) Sindrome HDRSindrome HDR 14 aa 2 m14 aa 2 m mutazione gene GATA3mutazione gene GATA3

DATI ALLA DIAGNOSI DI IPOPARATIROIDISMO

PazientePaziente PTHPTH CaCa PP MgMg ALPALP CaCa--u/Cru/Cr--uu Sintomi esordioSintomi esordio ETG addomeETG addome

(sesso)(sesso) (pg/ml)(pg/ml) (mEq/l)(mEq/l) (mg/dl)(mg/dl) (mEq/l)(mEq/l) (UI/L)(UI/L) (mEq/kg/24h)(mEq/kg/24h)



(sesso)(sesso) (pg/ml)(pg/ml) (mEq/l)(mEq/l) (mg/dl)(mg/dl) (mEq/l)(mEq/l) (UI/L)(UI/L) (mEq/kg/24h)(mEq/kg/24h)

P. R. (M)P. R. (M) 7.157.15-- 6.46.4 2.92.9 10.810.8 275275 crisi tetanicacrisi tetanica reni iperecogenireni iperecogeni

B. A. (M)B. A. (M) 8.5 8.5 -- <3<3 3.173.17 11.811.8 1.221.22 crisi tetanicacrisi tetanica reni iperecogenireni iperecogeni

B. A. (F)B. A. (F) 7.97.9 2.852.85 8.48.4 1.281.28 210210 < 0.02< 0.02 crisi tetanicacrisi tetanica reni normalireni normali

B. M. (M)B. M. (M) 32 32 -- <3<3 4.274.27 5.675.67 1.31.3 188188 0.020.02 familiaritàfamiliarità reni normalireni normali

C. F. (M)C. F. (M) 12.2 12.2 -- < 3< 3 3.93.9 7.37.3 1.431.43 <0.02<0.02 crisi tetanicacrisi tetanica agenesia rene dxagenesia rene dx

v.n.v.n. 1010--7070 4.54.5--5.65.6 1.41.4--2.12.1 < 0.20< 0.20

00--3 mesi3 mesi 4.84.8--7.47.4

3 ms3 ms--5 aa5 aa 4.54.5--6.26.2 120120--350350

66--12 aa12 aa 3.63.6--5.85.8 120120--350350

1212--18 aa18 aa 2.52.5--4.54.5

DATI DURANTE IL TRATTAMENTO CONVENZIONALE

Dati all'ultima valutazione in trattamento convenzionaleDati all'ultima valutazione in trattamento convenzionale

Calcio Calcio



PazientePaziente EtàEtà FUFU PesoPeso

CalcitriolCalcitriolo o

dose/die dose/die

Calcio Calcio carbonacarbona

to to dose/diedose/die PTHPTH CaCa P P MgMg CaCauu /Cr/Cruu

Crisi Crisi tetanictetanic

hehe ETG addomeETG addome

aa,msaa,ms aa,msaa,ms kgkg mcg per osmcg per os mg per osmg per os pg/mlpg/ml mEq/lmEq/l mg/dlmg/dl mEq/lmEq/l mEq/kg/24hmEq/kg/24h

P. R. (M)P. R. (M) 10,810,8 10,810,8 2323 0.25 x 1 0.25 x 1 500 x 2500 x 2 11.711.7 4.454.45 6.146.14 1.671.67 0.350.35 nono displasia renaledisplasia renale

B. A. (M)B. A. (M) 8,108,10 8,108,10 2525 0.25 x 20.25 x 2 500 x 5500 x 5 < 3< 3 3.043.04 6.066.06 1.071.07 0.750.75 44 pielectasia dxpielectasia dx

B. A. (F)B. A. (F) 3,53,5 1,81,8 1515 0.25 x 20.25 x 2 500 x 2500 x 2 < 3< 3 3.83.8 7.17.1 1.391.39 1.021.02 44 epatosplenomegaliaepatosplenomegalia

B. M. (M)B. M. (M) 8,48,4 1,81,8 2525 0.25 x 10.25 x 1 500 x 3500 x 3 < 3< 3 3.53.5 5.715.71 1.331.33 0.110.11 nono reni normalireni normali

C. F. (M)C. F. (M) 18,518,5 4,34,3 7777 0.5 x 10.5 x 1 500 x 2500 x 2 13.113.1 4.724.72 5.175.17 1.61.6 0.480.48 33

monorene sx con monorene sx con calcificazioni calcificazioni

diffusediffuse

DATI DURANTE IL TRATTAMENTO CON TERIPARATIDEDati in trattamento con teriparatide a 1Dati in trattamento con teriparatide a 1--33--6 mesi6 mesi

PazientePaziente FUFU CaCa PP CaCa uu /Cr/Cruu TeriparatideTeriparatide Dose Dose Calcio p.o.Calcio p.o. Vitamina DVitamina DCrisi Crisi

tetanichetetaniche

msms mEq/lmEq/l mg/dlmg/dl mEq/kg/24 hmEq/kg/24 h mcg s.c.mcg s.c. mcg/kgmcg/kg in associazionein associazione in associazionein associazione

P. R. (M)P. R. (M) 11 4.834.83 5.95.9 0.050.05 10 + 1010 + 10 0.8 0.8 nono nono nono

33 4.344.34 6.66.6 12.5 + 12.512.5 + 12.5 1.08 1.08 nono nono nono



66 4.184.18 5.65.6

B. A. (M)B. A. (M) 11 5.055.05 5.15.1 0.270.27 10 + 12.510 + 12.5 0.70.7 nono nono nono

33 4.954.95 6.06.0 0.210.21 10 + 12.510 + 12.5 0.70.7 nono nono nono

66

B. A. (F)B. A. (F) 11 4.144.14 0.010.01 10 + 1010 + 10 1.3 1.3 nono

33 4.084.08 0.050.05 12.5 + 1012.5 + 10 1.4 1.4 nono

66 4.74.7 0.030.03 10 + 1010 + 10 1.31.3 500 x 1500 x 1 Calcifediolo 5 gttCalcifediolo 5 gtt parestesieparestesie

B. M. (M)B. M. (M) 11 4.764.76 6.06.0 0.130.13 12.5 + 1012.5 + 10 11 nono

33 4.84.8 5.85.8 0.10.1 12.5 + 1012.5 + 10 11 nono

66 4.664.66 5.75.7 0.10.1 12.5 + 1012.5 + 10 0.90.9 nono

C. F. (M)C. F. (M) 11 5.065.06 4.44.4 0.080.08 12.5 + 12.512.5 + 12.5 0.32 0.32 nono nono nono

33 4.084.08 5.25.2 0.030.03 12.5 + 12.512.5 + 12.5 0.32 0.32 nono nono nono

66

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

preterapia Ca-Vit.D teriparatide

FOSFOREMIA (mg/dl)

preterapia

Ca-Vit.D

teriparatide

0

1

2

3

4

5

6

7


CALCEMIA (mEq/l)

preterapia

Ca-Vit.D

teriparatide


0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6


Calciuria/creatininuria (mEq/kg/24 h)

preterapia

Ca-Vit.D

teriparatide


Dati a favore : effetti a breve termine: miglior compenso metabolico, con minor numero di crisi tetaniche e riduzione dell’ipercalciuria. Effetti a lungo termine: prevenire la nefrocalcinosi e l’IRC

Dati contrari : alto costo (570,71 euro a penna che dura 28 giorni a dose


TERIPARATIDE: CONCLUSIONI

Dati contrari : alto costo (570,71 euro a penna che dura 28 giorni a dose standard), iniezioni s.c., farmaco off label in età pediatrica; non del tutto noti effetti a distanza sul rischio di indurre osteosarcoma (descritto nei ratti con alte dosi, farmacologiche, 3-60 volte > a quelle impiegate nell’uomo di PTH sintetico)

Limiti del trattamento : durata (previsti 2 anni nell’osteoporosi post-menopausale, ma i pazienti con ipoparatiroidismo devono essere curati “a vita”!)

CONCLUSIONI GENERALI


RARE: bassa prevalenza

pochi casi per ogni Centro

scarso interesse delle Aziende Farmaceutiche

IN ETA’ PEDIATRICA: < 18 anni

necessità di protocolli mirati

autorizzazione dei Comitati Etici

consenso informato dei genitori/tutori legali

TRATTAMENTO: TRATTAMENTI

off label/sperimentali

efficaci/ sicuri?


GRAZIE per l’ATTENZIONE!

Trattamenti medici in osteologia pediatricaPatrizia Matarazzo (Torino)

VITAMINE D

CALCITRIOLO per os: ROCALTROL capsule da 0.25-0.5 µg

per e.v.: CALCIJEX fl 1 µg/1 ml

Vit. 1 α, 25(OH)2D3

CALCIFEDIOLO per os: DIDROGYL gocce: 1 gtt = 5 µg

Vit. 25 OH D3 (bene nei casi di epatopatia)Vit. 25 OH D3 (bene nei casi di epatopatia)

D2 ERGOCALCIFEROLO – D3 COLECALCIFEROLO p.o:

ADISTEROLO gocce : 1 gtt = 250 U di Vit. D2

ALFACALCIDIOLO per os: DEDIOL gocce: 1 gtt = 0.05 µg, capsule 0.25 µg

Vit. 1 α OH D3

Matarazzo Patrizia Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010...

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