Punzi Leonardo Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità...

I FARMACI BIOLOGICI NELLE MALATTIE I FARMACI BIOLOGICI NELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE SISTEMICHE AUTOINFIAMMATORIE SISTEMICHE

Leonardo Punzi Leonardo Punzi Cattedra ed UOC di Reumatologia Cattedra ed UOC di Reumatologia

Università di PadovaUniversità di Padova

�� Febbre Mediterranea Familiare (FMF)

� Iper IgD con febbre periodica (HIDS) o Mevalonate K inase syndrome (MKS)

� Artrite Piogenica sterile, Pioderma gangrenoso, Acn e (PAPA)

FEBBRI PERIODICHE EREDITARIE FEBBRI PERIODICHE EREDITARIE


� Muckle-Wells syndrome (MWS)

� Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)

� Neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NO MID)

� TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)

________________________________________________________________________

Tipo di TrasmissioneTipo di Trasmissione Autosomica Recessiva

Gene coinvoltoGene coinvolto ?

CromosomaCromosoma ?

ProteinaProteina ?

Aspetti cliniciAspetti clinici

Caratteristiche generali Caratteristiche generali Ricorrenti attacchi febbrili di durata < 72 ore ass ociati ad impegno

SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA FMFFMF

Caratteristiche generali Caratteristiche generali degli episodidegli episodi

Ricorrenti attacchi febbrili di durata < 72 ore ass ociati ad impegno infiammatorio sierositico, articolare, cutaneo. Nel la maggior parte

dei casi gli episodi si autolimitano, ma persiste u no stato di infiammazione subclinica che predispone all’amiloid osi

Impegno CutaneoImpegno Cutaneo Eritema erisipeloide

Impegno OculareImpegno Oculare Raro

ImpegnoImpegnomuscolomuscolo--scheletricoscheletrico

Frequente monoartrite

Impegno addominaleImpegno addominale Peritonite sterile (85%), ricca di polimorfonucleat i

Amiloidosi Frequente a lungo termine, di tipo grave

TerapiaTerapia Colchicina; in casi refrattari: Interferon, Talidom ide, ?

Nel 1997, da un gruppo di francesi, è stato individ uato il gene responsabile della FMF, chiamato MEFVMEFV (MEditerranean FeVer) (French FMF Consortium: A candidate gene for familia l

Mediterranean fever. Nat Genet 1997; 17:25-31 )

Questo gene codifica una proteina di 781 aminoacidi chiamata pyrinpyrin (o marenostrin) che è espressa soprattutto nei polimorfonucleati e nei monociti attivati da citoch ine.

CCCCPYRINPYRIN

ORDINE E POSIZIONI RELATIVE DEI DOMINI FUNZIONALI D ELLA ORDINE E POSIZIONI RELATIVE DEI DOMINI FUNZIONALI D ELLA PYRIN CON LE RELATIVE POSIZIONI AMINOACIDICHEPYRIN CON LE RELATIVE POSIZIONI AMINOACIDICHE

BBBB --ZFZF B30.2B30.2

MEFVMEFV

CCCCPYRINPYRIN

1-92 375 407 408 576 577 781

BBBB --ZFZF B30.2B30.2

BB-ZF=B-box zinc-finger domain; CC=coiled-coil doma in;

� PyD=Pyrin DomainPyD=Pyrin Domain

�� Caspase Activating and Recruitment Domain (CARD)Caspase Activating and Recruitment Domain (CARD)

� DD=Death Domain

DEATH DOMAINS SUPERFAMILYDEATH DOMAINS SUPERFAMILY

� DD=Death Domain

� DED=Death Effector Domain

PYRINPYRIN

Apoptosis associated SpeckApoptosis associated Speck--like protein containing a CARD (ASC)like protein containing a CARD (ASC)

CARD/NODCARD/NOD

BBBB--ZFZF CCCC B30.2B30.2PYRINPYRIN

PYRINPYRIN CARD/NODCARD/NOD

CARD/NODCARD/NODPROCASPASI-1

PROPRO--INFLAMMATORY INFLAMMATORY

CYTOKINESCYTOKINES

ASC ASC + +

PROCASPASEPROCASPASE--1 1 + +

PROCASPASEPROCASPASE--1 1 + +

ASCASC

CASPASECASPASE--11attivataattivata

PRO ILPRO IL--11ββββββββ

ILIL--11ββββββββ

ANTIANTI--INFLAMMATORY INFLAMMATORY

CYTOKINESCYTOKINES

ASC ASC + +

PYRIN PYRIN + +

PYRIN PYRIN + +

ASCASC

SUPPRESSION OF ILSUPPRESSION OF IL--1 1 PROCESSINGPROCESSING

INFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONE

Serosal CellSerosal Cell

Proinflammatory cytokine

Cytokine receptorNeutrophilNeutrophil

IL-1B

NF-kBIkB

NucleusNucleusPyrinPyrin

kB site

-Target Genes

COX-2

FMF HIDS PAPA MWS FCAS

Tipo di Tipo di Trasmiss.Trasmiss.

A.R. A.R. A.D. A.D. A.D.

GeneGene MEFV MVK CD2BP1/PSTPIP CIAS1 CIAS1

CromosomaCromosoma 16p13 12q24 15q24 1q44 1q44

ProteinaProteina Pyrin Mevalonato chinasi CD2BP1/PSTPIP Cryopyrin Cryopy rin

Int.CutaneoInt.Cutaneo Eritema erisipeloide

Rash maculo-papulare

Pioderma gangrenoso,

Acne

Rash simil-orticarioide

Simil-orticaria

da freddo

Int. OculareInt. Oculare Raro Raro No Congiuntivite, rara elev. Nervo

Congiuntiviterara elev. Nervo

otticoite

Int. Appar. Int. Appar. Locomot.Locomot.

Monoartrite Artralgia, talvolta oligoA e mialgie

Artrite sterile, piogenica

Dolore lancinante agli

artiinf.,artralgia, talvolta artrite

Artralgia, rare

mialgie

Int. Addom.Int. Addom. Peritonite sterile(85%)

Frequente dolore No Talvolta

Elementi Elementi distintividistintivi

Eritema erisipeloid

Linfoadenopat, IperIgD,Aumento

mevalonato urinario durante

le crisi

Infiamm.ricorr distruttiva articolare, cutanea e muscolare

Ipoacusia neuro-

sensoriale

Lesioni simil-

orticariada freddo

Queste condizioni sono causate da uno sregolamento del sistema dell’immunità innata, senza un coinvolgimento dei T-linfociti o di (auto) anticorpi specifici

Le malattie Le malattie autoinfiammatorie sistemicheautoinfiammatorie sistemiche (MAIS) sono un gruppo di affezioni (MAIS) sono un gruppo di affezioni (ereditarie) caratterizzate da ricorrenti episodi di infiammazione (ereditarie) caratterizzate da ricorrenti episodi di infiammazione

apparentemente primitivaapparentemente primitiva

Mc Dermott MF et al. Germline mutations in the extr acellular domains of the 55kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited auto inflammatory syndromes. Cell 1999;97:133-44

Rispetto alla vecchia denominazione di “ febbri periodiche ereditarie ” quella di malattie autoinfiammatorie sistemiche è considerata più appropriata in quanto :

a) Non tutte queste malattie sono caratterizzate da fe bbre

MAIS e FEBBRI PERIODICHE EREDITARIEMAIS e FEBBRI PERIODICHE EREDITARIE

a) Non tutte queste malattie sono caratterizzate da fe bbreb) Alcune (forme sporadiche) non riconoscono storia familiarec) I caratteri che accomunano maggiormente queste fo rme sono

riferibili più ai meccanismi infiammatori che a que lli genetici

�� Febbre Mediterranea Familiare (FMF)

� Iper IgD con febbre periodica (HIDS) o Mevalonate K inase syndrome (MKS)


� Muckle-Wells syndrome (MWS)

� Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)

� Neonatal -onset multisystem inflammatory disease (NOMID)

PRINCIPALI MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE PRINCIPALI MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE SISTEMICHESISTEMICHE

CRYOPYRIN ASSOCIATED

PERIODIC SYNDROMES

(CAPS)� Neonatal -onset multisystem inflammatory disease (NOMID)

� TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)

� Sindrome di Blau

� M. di Behçet ?

� M. di Crohn ?

� M.di Still ?

� Gotta ?

�_________________________________________________________________________

? = malattie che si ritiene possano essere autoinfi ammatorie o che posseggono alcuni meccanismi fisiopatologici simili a quelli delle au toinfiammatorie

(CAPS)

Activation of NALP3 InflammasomeActivation of NALP3 Inflammasome

(Church LD et al Nature Rheumatol, 2007)

CRYOPYRINOPATIECRYOPYRINOPATIE

� Si tratta di un gruppo di affezioni a carattere auto somico dominante aventi in comune delle mutazioni a carico della cryopyrin:

• Familial cold autoinflammatory syndrome ( FCASFCAS) or Familial Cold Urticaria

• Muckle -Wells syndrome ( MWSMWS) • Muckle -Wells syndrome ( MWSMWS)

• Neonatal-onset multisystem inflammatory disease ( NOMID) (CINCA:CINCA: chronic infantile neurological cutaneous and articu lar syndrome)

Le criopirinopatieLe criopirinopatie

Caratteristiche comuni:Caratteristiche comuni:� Upregulation di citochine (IL1, IL18, IL33)� Infiammazione a livello sistemico� Assenza di infezione

Shinkai et al. Cryopyrin-associated periodic syndro mes and autoinflammation. Clin Exp Dermatol 2007

� La Cryopyrin (detta anche NALP3, PYPAF1, CATERPILLE R 1.1) è codificata dal gene CIAS1CIAS1 che si trova sul cromosoma 1q44

Feldman et al. Am. J. Hum. Genet. 71:198-203, 2002

� La cryopyrin è membro di una grande famiglia di proteine chiamate NODs (chiamate anche proteine CATERPILLER) implicate CATERPILLER) implicate nella regulazione della risposta immune e nell’apoptosi sia degli animali che delle piante

Tipo di TrasmissioneTipo di Trasmissione Autosomica Dominante

GeneGene TNFRSF1ATNFRSF1A

CromosomaCromosoma 12

ProteinaProteina TNFRSF1ATNFRSF1A

Aspetti cliniciAspetti cliniciEsordioEsordio Generalmente <20 anni, ma anche fino a 40

SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA TRAPSTRAPS

EsordioEsordio Generalmente <20 anni, ma anche fino a 40

Impegno CutaneoImpegno Cutaneo Rash maculo, placche edematose, edema periorbitale monolaterale

Impegno articolareImpegno articolare Le artralgieartralgie si hanno in circa 2/3 dei pazienti, con una distrib uzione mono- od oligo-articolare; l’ artriteartrite è meno frequente, si può avere un versamento con concomitante flessione articolare

Impegno muscolareImpegno muscolare Le mialgiemialgie colpiscono di solito un solo gruppo muscolare alla volta, spesso la radice di un arto, con tumefazione, calor e e dolorabilità

Impegno addominaleImpegno addominale Il dolore addominaleIl dolore addominale è il sintomo d’esordio più frequente : può essere grave ed accompagnato da diarrea o stipsi, nausea o vomito.

AmiloidosiAmiloidosi Frequente

TerapiaTerapia Buona efficacia da Etanercept (anti-TNF) e Anakinra (anti-IL1)

SCHEMA FISIOPATOLOGICO PROPOSTO PER LA TRAPS SCHEMA FISIOPATOLOGICO PROPOSTO PER LA TRAPS

Soggetti NormaliSoggetti Normali Soggetti con TRAPSSoggetti con TRAPS

TNFTNF--R1 solubiliR1 solubili

TNFTNF--R1R1

Bassa trasmissione Bassa trasmissione intracellulare del segnale intracellulare del segnale

per il TNFper il TNFAlta trasmissione Alta trasmissione

intracellulare del segnale intracellulare del segnale per il TNFper il TNF

= metalloproteasi attiva

Membrana Membrana cellularecellulare

GRANULOMATOUS INFLAMMATORY SYNDROMESGRANULOMATOUS INFLAMMATORY SYNDROMES

� Crohn’s Disease (CD)

� Early onset sarcoidosis (EOS)

� Blau syndrome (BS)� Blau syndrome (BS)

CARD15/NOD2CARD15/NOD2

Tipo di TrasmissioneTipo di Trasmissione Autosomica Dominante

GeneGene CARD15/NOD2CARD15/NOD2

CromosomaCromosoma 16

ProteinaProteina CARD15CARD15

Aspetti cliniciAspetti cliniciEsordioEsordio Generalmente nell’infanzia, ma anche più tradivamen te

SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA S.di BLAUS.di BLAU

EsordioEsordio Generalmente nell’infanzia, ma anche più tradivamen te

Impegno CutaneoImpegno Cutaneo Rash maculoRash maculo--papulosopapuloso , soprattutto a braccia e gambe

Impegno articolareImpegno articolare Si ritrova in quasi tutti i pazienti; è caratterizz ato da artrite simmetricacon talvolta aspetti tipo camptodactylia e cisti sinoviali; di solito non è erosiva

Impegno oculareImpegno oculare Uveite

Impegno visceraleImpegno viscerale Generalmente assente, anche se sono stati riportati (raramente) febbre, neuropatie craniali ed arterite

TerapiaTerapia Buona efficacia da basse dosi di steroidi, farmaci anti-IL1

Miceli- Richard C, Lesage S, Rybojad M, Prieur A-M, Manouvrier-Hanu S, Häfner R,

Chamaillard M, Zouali H, Thomas G, Hugot J-P

BLAU SYNDROMEBLAU SYNDROME

� Transmission autosomal-dominant disorder

� Gene: CARD 15 (NOD 2)

C r

12

3

Blau syndromeBlau syndrome

R334Q

R334W

L469F

CARDs

NACHT (NBD)

r o m o s o m e

16

CARD 15 (NOD 2)

8

5

6

7

9

10

11

4

L469F

Crohn’s diseaseCrohn’s disease

R702W

G908R

10071s

LRR

NAD

DISEASEDISEASE

Type 1Type 1ILIL--ββββββββ activation disorders (inflammasomopathies)activation disorders (inflammasomopathies)

Type 2Type 2NFNF--kB activation disorderskB activation disorders

Type 3Type 3Protein folding disorders of the innate immunity sy stemProtein folding disorders of the innate immunity sy stem

PROVISIONAL MOLECULAR/FUNCTIONAL CLASSIFICATION OF AUTOINFLAMMATORY PROVISIONAL MOLECULAR/FUNCTIONAL CLASSIFICATION OF AUTOINFLAMMATORY DISEASES (DISEASES (Masters, Ann Rev Immunol, 2009, modified ))

Protein folding disorders of the innate immunity sy stemProtein folding disorders of the innate immunity sy stem

Type 4Type 4Complement disordersComplement disorders

Type 5Type 5Cytokine signaling disordersCytokine signaling disorders

Type 6 Type 6 Macrophage activation Macrophage activation

DISEASEDISEASE GENE GENE (CHROMOSOME)(CHROMOSOME)

PROTEIN (synonyms) or PROTEIN (synonyms) or pathogenic stimuluspathogenic stimulus

Type 1Type 1ILIL--ββββββββ activation disorders activation disorders (inflammasomopathies)(inflammasomopathies)

IntrinsicIntrinsicFCAS, MWS, NOMID/CINCAExtrinsicExtrinsicFMF PAPA CRMO/SAPHO

NLRP3/CIAS1 (1q44)

MEFV (16p13.3)PSTPIP1 (15q24–25.1)Complex

NLRP3 (cryopyrin, NALP3, PYPAF1)Pyrin (marenostrin) PSTPIP1 (CD2BP1)

Lipin-2Majeed syndromeHIDSRecurrent hydatidiform mole DIRAComplex/acquiredComplex/acquiredGout, pseudogoutFibrosing disorders Fibrosing disorders Type 2 diabetes mellitus Type 2 diabetes mellitus Schnitzler syndromeSchnitzler syndrome

LPIN2 (18p11.31) MVK (12q24) NLRP7 (19q13) IL1RN

ComplexComplexComplexComplexComplexComplexSporadic

Mevalonate kinase NLRP7 (NALP7, PYPAF3, NOD12)IL-1Ra

Uric acid/CPPDAsbestos/silica Asbestos/silica HyperglycemiaHyperglycemia



Type 2Type 2NFNF--kB activation disorderskB activation disorders

Crohn’s disease

Blau syndrome

FCAS2 (Guadaloupe periodic fever)

Complex NOD2 (16p12) ATG16L1 (2q37.1) IRGM (5q33.1)

NOD2 (16p12)

Muramyl dipeptideNOD2 (CARD15)ATG16L1 IRGMp

NOD2 (CARD15)

FCAS2 (Guadaloupe periodic fever)NLRP12 (19q13.4) NLRP12 (NALP12)

Type 3Type 3Protein folders system of the Protein folders system of the innate immunity systeminnate immunity system

TRAPS Spondyloarthropathies

TNFRSF1A (12p13) ComplexHLA-B (6p21.3) ERAP1 (5q15)

TNFRSF1A (TNFR1, p55, CD120)

HLA-B27ERAP1 (ARTS1)



Type 4Type 4Complement disordersComplement disordersaHUS

AMD

CFH (1q32) MCP (1q32) CFI (4q25) CFB (6p21.3) Complex

Complex

Complement factor HMCP (CD46)Complement factor IComplement factor BAutoantibodies

Complement factor HCFH (1q32)

Type 5Type 5Cytokine signaling disordersCytokine signaling disordersCherubism SH3BP2 (4p16.3) SH3-binding protein 2



Type 6 Type 6 Macrophage activationMacrophage activation

Familial HLH

Chediak-Higashi syndrome

Griscelli syndrome

UNC13D (17q21.1) PRF1 (10q22) STX11 (6q24.2) Complex

LYST (1q42.3)

RAB27A (15q21.3)

Munc13-4Perforin 1Syntaxin 11Virus

LYSTy (CHS1)

Griscelli syndromeX-linked lymphoproliferative syndrome Hermansky-Pudlak syndrome Secondary HLH Atherosclerosis

RAB27A (15q21.3) SH2D1A (Xq25) HPS1-8 ComplexComplex

RAB27A SAPzHPS1-8aaCholesterol

DISEASEDISEASEType 1Type 1ILIL--ββββββββ activation disorders (responsive primarily to ILactivation disorders (responsive primarily to IL--1 blockade) 1 blockade)

CRYOPYRIN DISEASES (CAPS) CRYOPYRIN DISEASES (CAPS)

ADULT ONSET STILL’S DISEASEADULT ONSET STILL’S DISEASE

GOUT AND PSEUDOGOUTGOUT AND PSEUDOGOUT

BEHBEHÇÇET’S SYNDROMEET’S SYNDROMEBEHBEHÇÇET’S SYNDROMEET’S SYNDROME

Familial Mediterranean Fever (FMF)Familial Mediterranean Fever (FMF)

ANTIANTI--IL1 AND CRIOPIRINOPATIEIL1 AND CRIOPIRINOPATIE

MWSMWS

� Two patients whit intense refractory multi-system i nflammatory disease remitted within hours of administration of IL-1ra. The acute phase response abated completely within days and both patients have experienced sust ained complete remission of MWS-related inflammation, resolution of amyloid-rel ated nephrotic syndrome and no adverse effect over 3 years of daily anakinra thera py (Hawkins PN et al. Arthritis Rheum 2003;50:2583)

FCASFCAS

� Pretreatment of patients with anakinra was found to block clinical symptoms and � Pretreatment of patients with anakinra was found to block clinical symptoms and serological abnormalities following an experimental cold challange ( Hoffman HM et al. Lancet 2004;364:1779 )

CINCA/NOMIDCINCA/NOMID

� Dramatic clinical change with a diseppearance of fa tigue, rash, conjunctivitis, arthralgia ( Granel et al. Rheumatology 2005;44:689; Lovell et a l Arthritis Rheum 2005;52:1283 )

� Early and prolonged treatment with anakinra may pre vent deafness and abnormal neurological and skeletal development ( Rynne et al. Ann Rheum Dis 2006;65:533 )





BEHBEHÇÇET’S SYNDROMEET’S SYNDROME

Familial Mediterranea Fever (FMF)Familial Mediterranea Fever (FMF)







Monosodium Urate (Gout) Calcium pyrophosphate (Pseudogout)

Ann Rheum Dis 2009

RESISTANT BEHRESISTANT BEHÇÇET DISEASE RESPONSIVE TO ANAKINRA ET DISEASE RESPONSIVE TO ANAKINRA Botsios C, Sfriso P, Furlan A, Punzi L & Dinarello C Botsios C, Sfriso P, Furlan A, Punzi L & Dinarello C

Ann Intern Med 2008 Ann Intern Med 2008

MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE IN CUI I FARMACI BIOLOGI CI SI SONO DIMOSTRATI EFFICACI (18.1.10)MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE IN CUI I FARMACI BIOLOGI CI SI SONO DIMOSTRATI EFFICACI (18.1.10)

ANAKINRA (anti-IL1)

INFLIXI-MAB

ETANER-CEPT

ADALIMU-MAB

RITUXI-MAB

TOCILIZU -MAB

ABATA-CEPT

FMF X X X - - - -

MVKD (HyperIgD) X - X - + - -

CAPS X - X - - - -

TRAPS X ++ X + - - -

Blau s. X X X - - - -Blau s. X X X - - - -

M.di Behçet X X X X + - -

Still’s disease X X X X X X X

Gout X X X - - - -

Schnitzler Syndr.Schnitzler Syndr. X - ++ ++ x x -

THANKSTHANKS

Antonio Furlan MD PhD fellow Antonio Furlan MD PhD fellow

Alessandra Gava PhDAlessandra Gava PhD

Rheumatology Unit Rheumatology Unit University of PadovaUniversity of Padova

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