Di Matteo Luigi Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010...

Sindrome HCV 10 anni dopo: up to date

Le manifestazioni reumatologiche

Luigi Di MatteoVice Presidente Società Italiana di

ReumatologiaDirettore U.O.C. di Reumatologia – Pescara

S. di Specializzazione in Reumatologia -Università “G. d’Annunzio” Chieti/Pescara

Luciano Di Battista – Ciro Lauriti

Manifestazioni extra epatiche dell’ epatite C

Correlazione in base a patogenesi ed alta prevalenzaCrioglobulinemia Mista

Correlazione in base alla maggiore prevalenza rispetto ai controlliLinfoma Non HodgkinGammopatia MonoclonalePorfiria cutanea tardaLichen planus

Correlazione da confermareTiroidite autoimmuneCancro della Tiroide

Report anedotticiPsoriasiNeuropatia periferica/centralePoliartrite cronicaARPoliarterite NodosaBehcetDermatomiosite/PolimiositeFibromialgiaOrticaria cronicaPrurito cronicoPseudo-sarcoma di KaposiCancro della Tiroide

Sintomi neuro psicologici associati all’ HCVPseudo Sjogren e Sindrome SiccaFibrosi polmonare idiopaticaDiabete MellitoNeuropatia non crioglobulinemicaAterosclerosi aortica

Pseudo-sarcoma di KaposiVitiligoCardiomiopatieUlcera di MoorenDisfunzione erettileEritema acrale necrolitico

Antonelli A et al Clin Exp Rheumatol 2008; 26(1)Suppl 48:S39-47

Clinica della poliartrite HCV relata all’esordio

Artralgie-artriti periferiche di mani e piedi (80%).

Artralgie-artriti di grandi articolazioni, ginocchia ed anca (20%).

Simmetriche.

Durata superiore a 6 settimane (croniche).

Segni e sintomi (tumefazione, rigidità e dolore) più evidenti al mattino e di durata superiore a 30’.

Rosner I et al Semin Arthrithis and Rheum 2004;33:375-87

Poliartrite HCV relata e criteri ACR per AR

NO

Poliartrite HCV relata e Early Arthritis

Diagnosi di AR all’esordio o “early arthritis”:

a) ≥ 3 articolazioni tumefatte

b) Coinvolgimento delle articolazioni MCF e MTF (Segno della gronda positivo o Squeeze Test positivo)

c) Rigidità mattutina ≥ 30 minuti

d) Buona risposta ai FANS.

Emery P et al. Ann Rheum Dis 2002;61:290-297 doi:10.1136/ard.61.4.290

SI

Non tutte le artriti reumatoidi sono uguali e come vedete in questa slide abbiamo forme autolimitantesi chespontaneamente regrediscono dopo un esordio violento, forme persistenti erosive e forme aggressive. Purtroppola maggior parte dei pazienti presentano forme di AR persistente, progressive e aggressiva; probabilmente leforme autolimitantesi che riguardano un piccolissima percentuale di pz non sono delle vere AR.

Reumatismo fibroso di Jaccoud

Pellegrini Trattato di Semeiotica Reumatologica

Clinica della poliartrite HCV relata

Artralgie-artriti periferiche di mani e piedi (80%).

Artralgie-artriti di grandi articolazioni, ginocchia ed anca (20%).

Simmetriche.

Durata superiore a 6 settimane (croniche).

Segni e sintomi (tumefazione, rigidità e dolore) più evidenti al mattino e di durata superiore a 30’.

Dislocante, non erosiva.

Rosner I et al Semin Arthrithis and Rheum 2004;33:375-87

Clinica della poliartrite HCV relata

Artralgie periferiche (mani e piedi) 80%; Grandi articolazioni (ginocchia) 20%;

Simmetriche;

Durata superiore a 6 settimane;

Segni e sintomi (tumefazione, rigidità e dolore) più evidenti al mattino Segni e sintomi (tumefazione, rigidità e dolore) più evidenti al mattino di durata superiore a 30’;

Dislocante, non erosiva.

Poliartrite cronica non differenziata, persistentemente attiva, non erosiva

Ma quante sono le poliartriti HCV relate?170.000.000 di soggetti con infezione da HCV nel mondo

In Italia si stima una prevalenza del 3%, pari a circa 1.800.000casi

Le artriti hannounaprevalenzadal4-11%;

WHO J Viral Hepat 1999;6:35-47

Alfonso Mele et al.. Gruppo collaborativo SEIEVA 2006. www.ISS.it

Le artriti hannounaprevalenzadal4-11%;

I casi poliartrite HCV relata in Italia andrebbero da 20.000 a55.000;

Ricercare sempre i marcatori del virus C dell’epatite (ed anchedel virus B) nei pazienti con poliartrite non differenziata, (anchein funzione della sicurezza dei pazienti in caso di trattamenti conimmunosoppressori e/o anti-TNF-alfa).

Zuckerman E et al Clin Exp Rheumatol 2000; 18:579-84 Rosner I et al Semin Arthritis and Rheum 2004;33:375-87

Qual è la collocazione nosografica nell’ambito della evoluzione delle Early Arthritis?

100 EA

15-25% AR (20)

75-85% (80) 25-35%

(25) LES, connettiviti,….

50% (55) artriti

indifferenziate

1 o

2 an

ni

indifferenziate

10-15% (5) AR 50%

(30) guarigione35-40%

(20) indifferenziate

1 o

2 an

ni

25 AR

Sokka T et al.; Clin Exp Rheumatol. 2003; 21(5 Suppl 31): S5-14.

HCV

Se la non erosività differenzia la poliartriteHCV relata dall’AR, quale processo biologicoe relativo “marker” caratterizza le poliartritiHCV relate e le differenzia dall’AR?

La citrullinazione: perdita della tolleranza,comparsa di autoimmunità e presenza dianticorpi anti-CCP

Differentiatingepithelial cell

Profilaggrin

Filaggrin subunitsOrganization ofcytoskeletal structures

NH

H2N+ NH2

NH

H2N+ NH2

Peptidylargininedeiminase (PAD)

Citrullinazione

dephosphorilation

H2N+ NH2

NH

O NH2

NH

O NH2

deiminase (PAD)

L-arginineresidues

L-citrulline residues

FilaggrinFilaggrinautoantigensautoantigens

Tarcsa E et al J Biol Chem 1996;271:30709-16

Anticorpi anti-citrullina - Biosintesi

Chapuy Regaud S et al J Immunol 2005; 174:507-64

Chimera =

un esame di laboratorio che identifichi l’AR

Sensibilità diagnostica Specificità diagnostica

FR 70-75% 70-80%

Anti-CCP 50-65% 90-98%

Migliore performance diagnostica della doppia positività

Burkhardt H et al; Eur J Immunol 2005; 35: 1643-52.

IgMIgM--RF and antiRF and anti--CCP precede the symptoms of rheumatoid arthritisCCP precede the symptoms of rheumatoid arthritis

Neilen MM et al, Arthritis Rheum, 2004

Feng-Cheng Liu et al Clin Rheumatol 2008;27:463-467

La positività degli anticorpi anti-CCP è bassissima nell’HCV.

La positività degli anticorpi anti-CCP non correla con la presenzadei sintomi e segni artritici.

La positività degli anticorpi anti-CCP non correla né con i fattorireumatoidi, né con le crioglobuline.


“E’ vera citrullinazione quella presente nella infezione da HCV?”

IPOTESI


Le ipotesi sono come le belle sciantose: vanno frequentate in privato ma mai esposte in pubblico!

1^ IPOTESI

La citrullinazione è un processo che avviene sia in fase preclinicae ancor più nel tessuto sinoviale flogosato della sinovitereumatoide, ricco di peptidi derivati da fibronectina, alfa-enolasi,Sa antigen, vimentina, EBNA-1 e soprattutto fibrina, presentinella membrana sinoviale (significato diagnostico e prognostico).

Chaupy Regaud S et al J Immunol 2005;174:507-64Sanchez-Pernaute O et al Ann Rheum Dis 2003;62:1135-8

� Nella poliartrite HCV relata la flogosi sinoviale non prevedeuna espansione dei linfociti T, macrofagi e cellule endoteliali,capaci di attivare PAD4 e quindi la citrullinazione (HCV generaprevalente espansione clonale dei linfociti B).

Sanchez-Pernaute O et al Ann Rheum Dis 2003;62:1135-8Scott JP et al Arthritis Rheum 1985;28:256-61Chang X et al Rheumatology (Oxford) 2005; 44:1374-82Despres N et al J Rheumatol 1994;21:1027-33

Chang X et al Rheumatology 2005;44:40-45

2^ IPOTESI

La citrullinazione nella poliartrite da HCV potrebbe essere extra-articolare?

2^ IPOTESI

La citrullinazione nella poliartrite da HCV potrebbe essere extra-articolare?

Le proteine citrullinate sono presenti:

• Nella mielina durante lo sviluppo del SNC;

• Nellemiositi;Bence G et al The International Journal of Biochemistry and Cell Biology 2006; 38:1662-7

• Nellemiositi;

• Nel tessuto tonsillare infiammato;

• Nel tessuto intestinale in corso di IBD;

• Nella polmonite interstiziale idiopatica;Makrygiannakis D et al Ann Rheum Dis 2006; 65 Suppl 1:A24

Bongartz T et al Rheumatology 2007; 46:70-5

• Ma anche nell’epatite cronica senza artrite?

HCVLinfocita T

Artrite reumatoide

FR +Anti-CCP +Erosività

Linfocita B

Artrite HCV relata

FR + o FR -ICNon Erosività

Artrite crioglobulinemica

FR +

Non Erosività

Citrullinazione No CitrullinazioneCitrullinazione No Citrullinazione

Variabili capaci di condizionare la comparsa dellapoliartrite e delle manifestazioni extra-articolariHCV relate.

Area geografica

?

Genotipo virale

Carica virale

HLA

Area geograficaZeng X et al J Rheumatol 2003; 30:1451-1455

Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198

Nagao Y et al Eur J Clin Invest 1996; 26:495-8Lodi G et al J Oral Pathol Med 1997; 26:381-4

Sebastiani GD et al J Biol Regul Homeost Agents 2005;19:17-22

Genotipo viraleIl genotipo 2c correla con crioglobulinemia emanifestazioni extra-articolari.

Il genotipo 1b svolge un ruolo protettivo verso lemanifestazioni axtra-articolari.


Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198Zignego AL, et al. Ann Intern Med 1996; 124: 31-4.

Il genotipo 3a svolge un ruolo protettivo verso lacrioglobulinemia.

Il genotipo 1b correla con una epatite più aggressiva, menoresponsiva all’interferone, a maggior rischio diepatocarcinoma.

Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198Sebastiani GD et al J Biol Regul Homeost Agents 2005;19:17-22



HLADR-6 ha un’associazione debole con le manifestazioniextra-articolari.

DR-3 ha un ruolo facilitante la crioglobulinemia.

Scotto G, et al. J Biol Regul Homeost Agents 2003; 17: 316-21.

Zavaglia C, et al. C. J Hepatol 1998; 28: 1-7.

DQ2 ha un ruolo protettivo.

Zavaglia C, et al. C. J Hepatol 1998; 28: 1-7.Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198Yee LJ. Genes Immun 2004; 5: 237-45.

Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198Yoon SK, et al. Liver Int 2005; 25: 1122-7.

DR5 correla con la crioglobulinemia.Amoroso A, et al. J Hepatol 1998; 29: 36-44.Cacoub P, et al Arthritis Rheum 2001; 44: 2118-24.







Pseudo-sarcoma di KaposiVitiligoCardiomiopatieUlcera di MoorenDisfunzione erettileEritema acrale necrolitico


Linfocita B Virus HCV

Interazione fra il virus HCV ed il linfocita B

Presenza sui linfociti B del recettore principale per l’HCV CD-81,una tetraspanina il cui ligando naturale è la proteina E2 (envelope).

Le proteine specifiche del linfocita B CD-21 e CD-19 sonostrettamenteassociatecon il CD-81: la prima è il recettoreper lastrettamenteassociatecon il CD-81: la prima è il recettoreper lafrazione C3d del complemento e la seconda è coinvolta nellatrasduzione intracellulare dei segnali di attivazione cellulare.

L’interazione tra il virus HCV ricoperto dal C3d con il recettoreCD-81 del linfocita B abbassa la soglia di attivazione policlonaledei linfociti B; ciò conduce alla produzione di autoanticorpi ecrioglobuline.

Pileri P et al. Science 1998; 282:938-41

Levy S et al. Nat Rev Immunol 2005; 5:136-48

Xeroftalmia

+

Xerostomia

La mucosite secca HCV relata è una “Sicca

syndrome” o

è la connettivite di Sjogren?

Quali sono i criteri

Ghiandola lacrimale

Quali sono i criteri classificativi e/o diagnostici della

connettivite di Sjogren?

� [I] = Sintomi oculari: (positivo almeno un criterio)�Ha una sensazione persistente di fastidioso occhio

secco da più di 3 mesi? �Ha sensazione ricorrente di sabbia negli occhi?

Sindrome di SjögrenThe American-European Consensus Group

classification criteria (2002)

�Ha sensazione ricorrente di sabbia negli occhi?�Usa lacrime artificiali per più di 3 volte al dì?

� [II] = Sintomi orali: (positivo almeno un criterio)�Ha una sensazione di bocca asciutta da più di 3 mesi?�Ha ghiandole salivari persistentemente tumefatte�Deve ricorrere frequentemente a bevande per aiutare

il transito esofageo di cibi asciutti?

� [III] = Xeroftalmiaconfermata da: � test di Schirmer senza anestesia ( <5 mm. in 5 min)�colorazione rosso Bengala della cornea o della congiuntiva

(cheratocongiuntivite secca) (van Bijsterveld’s scoring system: score > 4)



score > 4)� [IV] = Biopsia ghiandolare tissutalefoci linfocitari adiacenti a

mucosa ghindolare acinosa caratterizzati da più di 50 cellule mononucleate/4mm2 (focus score >1)

� [V] = Xerostomiaconfermata da:�↓ flusso salivare (< 1.5 ml in 15 min)�coinvolgimento delle ghiandole salivari (scintigrafia salivare,

ecografia)� [VI] = Autoanticorpi: anti-SS-A; anti-SS-B (45%)

�Primaria�Presenza di 4 dei 6 items (di cui uno deve essere

necessariamente costituito dalla positività bioptica o anticorpale)



anticorpale)�Assenza di potenziali patologie associabili

�Secondaria� item-1 o item-2 più almeno due tra gli items 3, 4, 5�Presenza di potenziali patologie associabili (altre

malattie del connettivo)

Sicca syndrome (anche crioglobulinemica)

Assenza di SSA ed SSB;

Infiltrato linfocitario è strutturato in forma non tipica;

Aspetti di pericapillarite prevalenti su pericanalicolite;

Danno epiteliale ridotto.Danno epiteliale ridotto.

Haddad J et al Lancet 1992;339:321-3

Ramos-Casals M et al Medicine (Baltimore) 2005; 84:81-9

Doffoel-Hantz V et al Rev Med Interne 2005; 26:88-94

Rapporti tra S. di Sjogren e HCV

• Il 12 % dei soggetti con Sindrome di Sjogren è HCV positivo.

• La Sindrome Sicca è presente nel nel 10-53% dei soggetti HCV positivi

Garcia-Carrasco M et al Rev Clin Esp 2002;202:224-32

dei soggetti HCV positivi

• La Sindrome Sicca compare nel 30% dei pazienti HCV positivi trattati

• La Sindrome Sicca è presente nel 20-40% dei soggetti con Crioglobulinemia

Haddad J et al Lancet 1992;339:321-3Verbaan H et al J Intern Med 1999;245:127-32

Doffoel-Hantz V et al Rev Med Interne 2005; 26:88-94

Ramos-Casals M et al Medicine (Baltimore) 2005; 84:81-9

La mucosite secca HCV relata è una “Sicca syndrome” o è la connettivite di Sjogren?

La mucosite secca HCV relata è una “Sicca syndrome” o è la connettivite di Sjogren?

Il SS-HCV study group conclude che l’infezione da HCV non èimplicata nelle forme primarie di sindrome di Sjogren; lasindrome sicca HCV relata va considerata nella lista delleforme secondarie.

Doffoel-Hantz V et al Rev Med Interne 2005; 26:88-94Pawlotsky JM et al Hepatology 1994; 19:841-8Ramos-Casals M et al Medicine (Baltimore) 2001; 80:1-8

La mucosite secca HCV relataProfilo immunologico caratterizzato da:

1) alti livelli di crioglobuline;

2) ipocomplementemia;

3) bassi titoli di anti SSA ed anti SSB

Profilo clinico caratterizzato da:

Doffoel-Hantz V et al Rev Med Interne 2005; 26:88-94Pawlotsky JM et al Hepatology 1994; 19:841-8Ramos-Casals M et al Medicine (Baltimore) 2001; 80:1-8

• Xeroftalmia soggettiva o xerostomia soggettiva più

• 2 dei 3 criteri:

Schirmer e Rosa Bengala positivi

Biopsia positiva

Scintigrafia ed ecografia positive o ridotto flusso salivare







Pseudo-sarcoma di KaposiVitiligoCardiomiopatieUlcera di MoorenDisfunzione erettileEritema acrale necroliticoOsteosclerosiLESSindrome da ACl


L’osteoporosi è una patologia anche immunologicamente mediata, ma non è una

manifestazione extra-epatica dell’infezione da HCV, né è un reperto comune nell’epatite cronica

HCV positiva.HCV positiva.

Sono stati descritti 12 casi di osteosclerosi in pazienti con epatite C

Manganelli P et al Clin Rheumatol 2005; 24:296-300

RX FEMORE, GAMBA, GINOCCHIO:

…marcato ispessimento della compatta …marcato ispessimento della compatta diafisaria delle ossa lunghe, osteosclerosi marcata della porzione inferiore dell’ileo bilateralmente…

OPG Ligand

- +

Resorption-inducing

factor

OPG: soluble receptor(blocks RANKL)

Osteoblast

Osteoclastprogenitor

RANKL

PTHCellule stromali HCV+

OPG = osteoprotegerin; RANKL = receptor activator of NF-κκκκB ligand

LigandOsteoblast

Osteoclast

BONE

Fiore CE et al Osteoporos Int 2005; 16:2180-4

E la crioglobulinemia?

Conclusioni

Le manifestazioni reumatologiche relate all’HCV“mimano” le malattie prototipiche.

La loro frequenza è nella pratica clinicasottostimata, ma esse vanno ricercate nei soggettiaffetti da epatite C così come nelle formeaffetti da epatite C così come nelle formereumatiche “indifferenziate” va ricercato il virus C.

Esse rappresentano un interessante modello direlazione fra infezioni e malattia autoimmune.

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