AGGIUNTA DI RITUXIMAB (RTX) ALLA TERAPIA DI

13 °Convegno

Patologia Immune e malattie orfane

Torino 21-23 Gennaio 2010

AGGIUNTA DI RITUXIMAB (RTX) ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON STEROIDE E METHOTREXATENELLE RECIDIVE DI TIPO GRANULOMATOSO NELLA

GRANULOMATOSI DI WEGENER (GW).

Gregorini G, Jeannin G, Toninelli C, Lombardi D, Redaelli De Zinis L, Possenti S, Cancarini G.

U.O. Nefrologia e Sezione di Nefrologia - A.O. Spedali Civili e Università di BresciaServizio di Endoscopia respiratoria e laser terapia, Spedali Civili di Brescia, Brescia

U.O. Otorinolaringoiatria e Sezione Otorinolaringoiatria, Spedali Civili e Università Brescia.

Tratto da: The Spectrum of Wegener's Granulomatosis and Disease Relapse Paul A. Bacon, M.D. N Engl J Med 352:330-332, January 27, 2005

Nella Granulomatosi di Wegener le lesioni

granulomatose

� sono largamente dominanti

� sono più difficili da trattare

� presentano una forte tendenza a recidivare

il protocollo NIH “schema di Fauci”il protocollo NIH “schema di Fauci”

� CiclofosfamideCiclofosfamide oraleorale: 2 mg/kg continuata per almeno 1 anno dopola completa remissione dei sintomi clinici � ridotta di 25 mg ogni2/3 mesi � discontinuata o mantenuta al dosaggio minimo in2/3 mesi � discontinuata o mantenuta al dosaggio minimo ingrado di impedire riacutizzazzioni

� SteroideSteroide: 1 mg/kg per os per 2-4 settimane, in 1-2 mesi� 60 mg/dì alterni (scalo e sospensione in 6 mesi-1 anno)

• elevata efficacia: remissione in > 90 % dei casi• elevata efficacia: remissione in > 90 % dei casi• recidive nella fase di riduzione o sospensione

→ terapie prolungate• effetti tossici della ciclofosfamide

Hoffman GS et al. Ann Inten Med 1992116:488-498

EFFETTI TOSSICI EFFETTI TOSSICI dell’uso prolungato di ciclofosfamide dell’uso prolungato di ciclofosfamide

in 73 pz (46%) 140 episodi di infezione con necessità di

� Compromissione delle capacità di difesa e aumentato rischio infettivo

in 73 pz (46%) 140 episodi di infezione con necessità di ospedalizzazione: - 6 episodi di PCP

di 20 volte incidenza di Herpes Zoster

� Effetto di soppressione midollare (soprattutto sui leucociti)

� Urotossicità: - 35%: cistite emorragica- di 35 volte il rischio di K a cellule transizionali

Hoffman GS et al. Ann Inten Med 1992116:488-498

� Disfuzione gonadica: 12-100% di sterilità permanente femminile e maschile

� Oncogenità: di 11 volte incidenza di linfomisindrome mielodisplastica → neoplasia conclamata neoplasie cutanee

� Studio condotto in Danimarca� 293 pazienti dimessi con diagnosi di G. di Wegener dal 1977� Confronto con Danish Cancer Registry� Confronto con Danish Cancer Registry� pazienti seguiti dalla diagnosi fino alla morte/emigrazione o fino a Dicembre 2003

SIR* 95% IC

Cancro 2.1 1.5 - 2.7

LMA 19.6 4.0- 5.7

RISULTATIRISULTATI:

LMA 19.6 4.0- 5.7

Tumore vescicale 3.6 1.2 - 8.3

Tumore cutaneo (non melanoma) 4.7 2.8 - 7.3

* Standardized Indicence Ratio: osserved/expected

* Non aumento nei pazienti mai trattati con ciclofos famide o con dose cumulativa < 36 grammi

6.9 – 18.5 anni dopo ciclofosfamide

VASCULITI ANCAVASCULITI ANCA--POSITIVE: POSITIVE: costruzione di nuovi schemi costruzione di nuovi schemi terapeutici più articolatiterapeutici più articolati

STUDIO NORAMSTUDIO NORAM(“non renal alternative

treatment with metotrexate”)

� pz. con nuova diagnosi di AASV� sCreat alla presentazione < 150 uM/l� no coinvolgimento critico di altri organi� granulomatosi di Wegener: 94/100 pazienti

PopolazionePopolazione::

Il methotrexate può sostituire la ciclofosfamideIl methotrexate può sostituire la ciclofosfamide??

� granulomatosi di Wegener: 94/100 pazienti

TerapiaTerapia::

� terapia steroidea

� randomizzazione a ricevere

CICLOFOSFAMIDE per os CICLOFOSFAMIDE per os 2 mg/kg/die2 mg/kg/die

METOTREXATE per os METOTREXATE per os 2020--25 mg/sett25 mg/sett

tutti i farmaci scalati e sospesi entro 12 mesi

VASCULITI ANCAVASCULITI ANCA--POSITIVE: POSITIVE: costruzione di nuovi costruzione di nuovi schemi terapeutici più articolatischemi terapeutici più articolati

RisultatiRisultati (1):(1):RisultatiRisultati (1):(1):

-- Tempo di remissione: methotrexate vs. ciclosfosfamide Tempo di remissione: methotrexate vs. ciclosfosfamide --

VASCULITI ANCAVASCULITI ANCA--POSITIVE: POSITIVE: costruzione di nuovi costruzione di nuovi schemi terapeutici più articolatischemi terapeutici più articolati

Quale è il ruolo del methotrexate nella granulomatosi di Wegener?

� Farmaco di induzione della remissione in: -- forme limitateforme limitate-- forme limitateforme limitate

-- forma sistemica in fase precoceforma sistemica in fase precoce-- forme senza rischio di morte o di perdita di funzione di organiforme senza rischio di morte o di perdita di funzione di organi

� Migliore candidato per il mantenimento della remissione nel trattamento continuativo a lungo termine

Necessità di NUOVI TRIALS

PAZIENTIPAZIENTI::

� 25 pazienti con malattia di grado lieve o moderatoartro-mialgie, lesioni cutanee ma non gangrena, ENT,coinvolgimento oculare senza rischio di perdita del visus,infiltrati polmonari focali o noduli, GNRP con sCreat < 2mg/dl

METHOTREXATE dall’inizio

mg/dl

� 57 pazienti con malattia di grado severoemorragia polmonare, GNRP, coinvolgimento del SNcentrale o periferico, ischemia gastro-intestinale,coinvolgimento oculare a rischio di perdita del visus

CICLOFOSFAMIDE ����METHOTREXATE

(solo se sCreat < 2 mg/dl)

� frequenza di remissioni uguale a quella dei protocol li basati su uso di ciclofosfamide

� eccellente sopravvivenza

RISULTATIRISULTATI ::

� eccellente sopravvivenza

� non tossicità

!!� relapses comuni (soprattutto nella fase di riduzione /sospensione solo 7/49 in corso di Methotrexate)

� incrementale morbidità permenenteTerapia a lungo termine con

Methotrexate per i pz che hanno avuto

relapses

VASCULITI ANCAVASCULITI ANCA--POSITIVE: POSITIVE: quale ruolo della terapia antibiotica nella Granulomatosi di Wegener?

I pz con Granulomatosi di Wegenerportatori cronici nasali di Stafilococco

I pz con Granulomatosi di Wegener trattaticon cotrimoxazolo vs placebo per 24 mesiportatori cronici nasali di Stafilococco

Aureus presentano un’aumentatafrequenza di recidive.

con cotrimoxazolo vs placebo per 24 mesipresentano una significativo minor numerodi recidive

Terapia di mantenimento della Granulomatosi di Wege ner dopo la fase di induzione

terapia continuativa con MTX e steroide con molto lenta riduzione delle dosi fino a mantenimento a dosaggio minimo (MTX 5-7.5 mg/sett;steroide 20 mg /sett)

a partire dal 2005 se in corso di terapia con MTX e steroide sviluppo di relapse granulomatoso

Rituximab

Pazienti con GW e recidiva prevalentemente granuloma tosa

PAZIENTI E METODI

Schema terapeutico previsto:

Steroide: mantenimento della dose in atto o transitorio incremento: dose media iniziale 19 mg/die

(range 7,5-37,5)

RTX: 1 dose/settimana di 375 mg/m2 x 4 settimane

Schema terapeutico previsto:

+

Immunosoppressore: mantenimento di methotrexate(MTX) o azatioprina(AZA)

(range 7,5-37,5)

+

- 18 totali- 2 con follow up breve- 1 paziente trattato all'esordio (dopo lobectomia polmonare)

Ciclo di RTX

Pazienti Trattati

Steroide ed immunosoppressore

Invariati: 7 pazienti↑ prednisone (max 0,5 mg/Kg): 5 pazienti

Ciclo di RTX

Completo: 15 pazientiParziale: 2 pazienti solo 2 somministrazioni (ipogammaglobulinemia preesistente)

1 paziente un’unica somministrazione

↑ prednisone (max 0,5 mg/Kg): 5 pazienti↑ immunosoppressore: 1 pazienti↑ prednisone ed immunosoppressore: 5 pazienti

MTX 13 pazienti dose media 15,9 mg/w (range 7,5-25)AZA 2 pazienti dose media 112.5 mg/die (range 75-150)Ciclosporina + MTX 1 paziente dose 150 mg/die (tx rene)solo steroide 2 pazienti

Caratteristiche Dei PazientiPazienti 18Sesso (M/F) 9/9

M ± DS rangeEtà (anni) 47,4 ± 19,3 16-79Mesi dalla diagnosi di GW 97,7 ± 63,7 0- 228Mesi dalla diagnosi di GW 97,7 ± 63,7 0- 228Recidive/paziente 3,1 ± 2,5 0- 8BVAS 2003 pre RTX 7,5 ± 3,6 4- 15Follow-up post RTX (mesi) 24,4 ± 15,8 1- 48

Manifestazioni granulomatose Numero pz

Noduli polmonari 8

Stenosi subglottica e/o bronchiale 2 Manifestazioni vasculitiche Numero pz

Stenosi subglottica e/o bronchiale 2

Sindrome dell'apice orbitario 2

Rinite crostosa e/o sinusite 5

Pseudotumore orbitario 3

Porpora cutanea granulomatosa 1necrotizzante

Episclerite 2

Microematuria 4

Porpora vasculitica 1

Sintomi sistemici 6

Dopo RTX

a) BVAS 2003 = 0 a 6 mesi: 13/14 (4 pz con FU inferiore a 6 mesi)

b) Tempo medio per la remissione (mesi ± DS): 2,0 ± 2,0 (Range 0,5-6)

Sintesi Dei Risultati

c) PCR: negativizzata od ai limiti inferiori in 12/14

d) ANCA: 3/18 ANCA neg e PCR normale prima del trattamento15/18 ANCA pos

3/15: negativizzati5/15: ai limiti inferiori della norma5/15: rimasti a livelli elevati2/15: insufficiente FU

Mancanza di correlazione fra livello degli ANCA post RTX e risposta clinica.

e) Effetti collaterali severi: nessuno

Variazioni del BVAS 2003Risultati

14

16

BVAS pre RTX

BVAS a 3 mesi

BVAS

4

6

8

10

12

BVAS a 3 mesi

BVAS a 6 mesi

0

2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Pazienti

2 granulomi retro-orbitari ridotti di dimensioni (R MN) 2 lesioni infiammatorie intra/extracraniche ridotte d i dimensioni (RMN)

RISULTATI

2 lesioni infiammatorie intra/extracraniche ridotte d i dimensioni (RMN)

2/6 noduli polmonari scomparsi (Rx/TC torace)

2/6 noduli polmonari ridotti di dimensioni1/6 nodulo polmonare invariato

- La risposta delle manifestazioni granulomatose al RTX è più lenta,continua oltre 6 mesi dopo la soministrazione del farmaco specie nelle lesioni nodulari polmonari e nei granulomi retro-orbitari. soministrazione del farmaco specie nelle lesioni nodulari polmonari e nei granulomi retro-orbitari.

-Queste lesioni possono permanere a lungo radiologicamente di dimensioni pressoché invariate (o poco ridotte) anche in situazioni di remissione clinica (tessuto fibrotico/cicatriziale? Infiammazione locale subclinica?)

Risultati: Ritrattamento

� 4 pazienti ritrattati con successo

� 1 paziente ritrattato per eliminare lo steroide (gravissima osteoporosi)

CONCLUSIONI

In questo studio:AGGIUNTA DI RITUXIMAB ALLA TERAPIA DI

MANTENIMENTOEfficace nel controllo delle recidive granulomatose Efficace nel controllo delle recidive granulomatose

E' ipotizzabile che le differenze tra i nostri risultati e quelli della letteratura negli effetti del RTX sulla recidiva granulmatosa letteratura negli effetti del RTX sulla recidiva granulmatosa

derivino da un effetto sinergico tra RTX e steroide ed immunosopre ssore