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UNIVERSITUNIVERSITÀÀ DEGLI STUDI DEGLI STUDI DIDI TORINOTORINODipartimento di Scienze Dipartimento di Scienze BiomedicheBiomediche

ed Oncologia Umanaed Oncologia Umana

P. P. DefabianisDefabianis M.TordellaM.Tordella

OsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosi mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da

bisfosfonatibisfosfonatibisfosfonatibisfosfonatibisfosfonatibisfosfonatibisfosfonatibisfosfonati in pediatriain pediatriain pediatriain pediatriain pediatriain pediatriain pediatriain pediatria

Sezione di Pedodonzia TtraumatologiaSezione di Pedodonzia Ttraumatologiae Sindromi Malformativo Oroe Sindromi Malformativo Oro--Faciali in età evoluti vaFaciali in età evolutiva

Chimica dei bifosfonati

• I bifosfonati (B.F) : farmaci in grado di inibire il riassorbimento osseo.

• Molecole non idrolizzabili analoghe al pirofosfato.La catena R1 partecipa al legame con la matrice ossea mineralizzata, mentre la catena R2 è responsabile dell’ attività biologica. I B.F. più potenti contengono a livello di R2 un amminogruppo (risedronato,ibandronato,zoledronato, pamidronato )

R1 –OHR2 -CH2CH2NH2 PAMIDRONATO

Meccanismo d’ azioneidrossiapatiteB.F.

B.F. in forma libera

X

OsteoclastiLegame Dissoluzione

Funzione degli osteoclasti

•Capacità di adesione

2 gruppi con differente meccanismo di azione

amino-BF Morte programmata degli osteoclasti

non-amino-BF (etidronato, clodronato e tiludronato) morte immediata dell’osteoclasta

•Capacità di adesione•Capacità di migrazione•Capacità di riassorbimento osseo

Aminobifosfonati

Target farmacologico

FPP(farnesilpirofosfato sintetasi)

Prenilazione Proteica

XPrenilazione Proteica

GTPasi

Apoptosi osteoclasta Attivazione Linfociti TLivelli VEGF

(Ras,Rac,Rho) Inoltre

γδ

ColesteroloFarnesilpirofosfato

Farmacocinetica

Aminobifosfonati

Emivita plasma : 20 min – 2 ore

Emivita osso : > 5 aa

Riassorbimento osseo > 5aa da fine terapia

Potenza : Zoledronato: Pamidronato

100:1amino

100:1

Eliminazione Nessuna Biotrasformazione

Renale

Zoledronato :Clodronato

1000:1Capacità di legarel’idrossiapatite

Non amino

Somministrato per infusione endovenosa.

Emivita plasmatica : circa 0,8 ore .

Picco Conc. Plasmatica : 10 nmol/ml (60 mg in 60 min)

• Accumulo osseo : dose-totale dipendente

PAMIDRONATO DISODICO

• Accumulo osseo : dose-totale dipendente

• Frazione legata alle proteine plasmatiche: 54 % ( > con

concentrazione di calcio patologicamente elevate)

• Eliminazione : escreto nelle urine entro 72 ore ( 20-55 %

immodificato)

• Clearance renale : 54 ml/min correlata alla clearance della creatina

Effetti indesiderati

Bifosfonati e.v.

Osteonecrosi mandibola(0,8-12%)L’ interruzione del trattamentonon riduce il rischio

RaramenteCongiuntiviteUveiteScleriteEpiscleriteFotofobia non riduce il rischioFotofobiaDolore

Il giorno dopoQuadro simil-influenzale( febbre,mialgie,artralgie,dolore scheletrico)Raramente associati a casi di insufficienza renale,alterazioni elettrolitiche)

Osteonecrosi mandibolare da B.F.ONJ(OsteoNecrosis of the Jaw)

Dal 2003 primi casi di ONJ

Primi casi insorti dopo estrazioni in pz. in terapia

(antiblastici,cortisonici,B.F.)

Dal 2005 correlazione B.F.-ONJ

Tipiche lesioni : tumefazioni, fistole, dolore facc iale, alitosi, fino all’ esposizione più o meno importante della corticale ossea

Area di osso esposto mascellare o mandibolareche persiste per più di 6 settimane dopo un interve nto invasivo

Meccanismo multifattoriale di sviluppo dell’ osteonecrosi da bifosfonati

Trattamento con bifosfonati

Inibizione degli osteoclastiRidotta vascolarizzazione

•Età•Sede anatomica•Cattive condizioni di igiene orale

•Chemioterapia•Cortisonici

•Immunodeficienze •Cattive condizioni di igiene orale•FumoRimodellamento osseo

Potenziale rigenerativo•Terapie odontoiatriche invasive•Trauma protesico•Lesioni parodontali gravi•Trauma dentario

Progressivo danno tissutale

•Infezione

Mancata guarigione

•Immunodeficienze

ONJ

BMP

Diff. Cellula mesenchimalein osteoblasta

XX

Anatomia Patologica

• Esame istologico non patognomonico

• Analisi ultrastrutturale: infiltrato leucocitario polimorfonucleato con aree focali di essudato fibrinoso

• Tessuto osseo: aree necrotiche più o meno estese con aree di erosione • Tessuto osseo: aree necrotiche più o meno estese con aree di erosione secondarie causate dall’ azione di enzimi osteoclastici

• In caso di cronicizzazione: vacuolizzazioni caratteristiche dell’ osteomielite e presenza di addensamenti di osso neoformato pericorticale

TC

Clinica della ONJ

OPT

TC

TC

Epidemiologia

• Nel 2006 la FDA contava circa 2000 casi nel mondo di ONJ.• Rischio di sviluppare ONJ è superiore nei pazienti che assumono aminoB.F.

per via endovenosa (1-12%) per 1,5-3 anni• amino B.F. per os (0,01-0,1%)

• Fondamentali i fattori di comorbilità :• Età :VI e VII decennio • Sesso: no differenze significative • Sede anatomica : la mandibola è più colpita (65%) (>vascolarizzazione e

turnover osseo)• Interventi odontoiatrici invasivi• Cattive condizione di igiene orale• Fumo• Terapie mediche

Esami strumentali

• OPT : evidenzia lesioni in fase tardiva . Bianchi e coll. evidenziano nel 2007 una scarsa specificità delle immagini radiografiche ottenute dall’ OPT.

• Su 32 pz con ONJ clinicamente evidente, si sono evidenziate lesioni in 18 casi con la sola OPT e in 30 con la TC.

• Con la TC si è potuto evidenziare erosione della corticale e intensa reazione periostale.

• In pz a rischio di ONJ è consigliabile effettuare una TC che permetta il riconoscimento di osteolisi a margini mal definiti, perdita di trabecolatura anche in assenza di sequestri ossei.

Gestione clinica dei pazienti• Prevenzione ( eliminazione infezioni,estrazioni, chirurgia parodontale,cura

di carie)

• Durante il trattamento : controllo periodico del cavo orale

• Chirurgia :conservativa con sutura dei lembi mucosi e profilassi antibiotica preopoeratoria

• L’ American Dental Association (ADA) nel 2006 ha stilato un protocollo per la gestione dei pz in trattamento con B.F.la gestione dei pz in trattamento con B.F.

• Visita odontostomatologica accompagnata da OPT recente o meglio TC per evidenziare foci potenzialmente pericolosi.

• Controlli frequenti e corrette istruzioni di igiene orale domiciliare.

Alcuni Autori propongono l’ analisi del valore sierico del C-Terminal Cross Linking Telopeptide (CTX) come marker di rischio di sviluppo di ONJ

300-600 pg/ml (normale)150-300 pg/ml100-150 pg/ml≤100 pg/ml

Gestione clinica dei pazienti

Rischio ElevatoRischio Elevato

Trattamento chirurgico :

Evitare scollamento dei tessuti molli dall’osso

compromesso

Evitare asportazioni di ampi segmenti ossei

Follow-up per evitare l’ osteomielite

Amoxocillina + Metronidazolo 5%(ogni 7gg)

Studio in atto

• 10 pazienti affetti da sindrome di Mc Cune Albright

• 4 maschi e 6 femmine

• Età media 18 anni

• In terapia con pamidronato per e.v. 1 mg/kg al giorno per 3 gg consecutivi

ogni 4 mesi per un periodo maggiore di 3 anni.

• Esame clinico odontoiatrico generale (formula dentaria, lesioni cariose,

patologie parodontali, patologie endodontiche)

• Valutazione circa la presenza di fistole, esposizione ossee, lesione alla

mucosa orale, dolore alla palpazione, mobilità dentale

• Valutazione esami radiografici (OPT e TC recenti )

Risultati

• Di tutti i pazienti visitati nessuno presentava segni o sintomi associati a ONJ

• Tutti i pazienti sono attentamente monitorati da un odontoiatra di fiducia

• Non sono presenti fattori predisponenti l’ insorgenza della ONJ( estrazioni, interventi odontoiatrici invasivi, chirurgia parodontale….)

TC di pz affetta da Sindrome di Mc Cune Albrightsottoposta a infusione con bifosfonati

Nessun segno radiologico di ONJ

• Viene sottolineato ai pazienti e alle loro famiglie l’ importanza di una corretta

igiene orale domiciliare

• Evitare successivi interventi odontoiatrici invasivi

• L’ elevato turnover osseo tipico della fase di crescita ossea potrebbe

rappresentare un fattore protettivo

• In letteratura non vengono riportati casi di ONJ in età pediatrica

Conclusioni

• In letteratura non vengono riportati casi di ONJ in età pediatrica

Follow up dei pazienti

Cercare alternative conservative(evitare v.c. durante l’anestesia)alla chirurgia (endodonzia)

Procedure chirurgiche con minimamanipolazione dell’osso (Piezosurgery)

Controlli periodici (6 mesi)sedute di igiene professionale