Ostuni Pierantonio Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010...

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I FARMACI BIOLOGICI NELLA SCLERODERMIA 1 Dr. Pierantonio Ostuni U.O. Reumatologia Geriatrica Azienda Sanitaria U.L.S.S. 16 PADOVA

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I FARMACI BIOLOGICI NELLA

SCLERODERMIA

1

Dr. Pierantonio OstuniU.O. Reumatologia Geriatrica

Azienda Sanitaria U.L.S.S. 16 PADOVA

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La Sclerodermia (Sclerosi Sistemica – SS) è una connettivite multisistemica ad eziologia sconosciuta che determina è una connettivite multisistemica ad eziologia sconosciuta che determina

danno vascolare e fibrosi

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“Systemic sclerosis is an orphan disease with the highest case-specific mortality of any of the connective tissue diseases”

Iannidis JP et al. Am J Med 2005, 118:2

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Sclerosi sistemica: classificazione

� Sclerosi circoscritta (impegno solo cutaneo)� Lineare

� Morfea

� Sclerosi sistemica� Cutanea diffusa� Cutanea diffusa

� Cutanea limitata, (intermedia)

� Sclerosi sistemica associata ad altre connettiviti� S. overlap (AR, LES, Polimiosite, etc)

� Sclerodermia indotta da sostanze chimiche� Silicone (?)

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Anticorpi anti-nucleo nella SS

� Anticentromero (60-70%: forma limitata)

� Anti-Scl 70 (anti-topoisomerasi) (30-40%: forma

diffusa)diffusa)

� Anti-RNA polimerasi III (10%: forma diffusa)

� (+ Abs anti-Ag non nucleari)

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Manifestazioni cliniche della SS

� Cutanee

� Sclerosi cutanea

� Discromie

� Calcinosi

� Vascolari

� Teleangectasie

� Fenomeno di Raynaud

� Ulcere ischemiche

Ipertensione arteriosa polmonare

� Polmonari

� Alveolite

� Fibrosi

� Pleurite

� Renali

� Nefropatia sclerodermica

� Crisi renale sclerodermica

� Gastroenteriche� Ipertensione arteriosa polmonare

� Muscoloscheletriche

� Artralgie / Artrite

� Tendiniti

� Miosite

� Osteolisi

� Osteoporosi

Gastroenteriche

� Esofagopatia

� Ipotonia intestinale

� Malassorbimento

� Cardiache

� Miocardiopatia restrittiva

� Aritmie ventricolari

� Pericardite

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EULAR recomandations for the treatment of systemic sclerosis: a report

from the EULAR Scleroderma Trials Research group (EUSTAR)

Kowal-Bielecka O et al. Ann Rheum Dis 2009, 68:620

1. Vasculopatia digitale (fenomeno di Raynaud, ulcere)

� Nifedipina (orale): FR (lieve-moderato)

� Iloprost e.v. (altri prostanoidi e.v.): FR (severo) e ulcere digitali attive

� Bosentan: prevenzione ulcere digitali (multiple)

2. Ipertensione polmonare� Bosentan

� Sitaxentan

� Sildenafil� Sildenafil

� Epoprostenol e.v. (c.v.c.) (IP severa, “resistente”)

3. Impegno cutaneo� Methotrexate (10-15 mg/sett, os o i.m.)

4. Interstiziopatia polmonare� Ciclofosfamide (os o e.v.)

5. Crisi renale sclerodermica� ACE inibitori

6. Malattia gastrointestinale� PPI: GERD, ulcere esofagee, stenosi esofagee

� Procinetici (cisapride): disfagia, GERD, sazietà precoce, eruttazioni, pseudo-ostruzione

� Antibiotici (chinolonici, amoxicillina-ac. clavulanico): malassorbimento da sovracrescita batterica

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Terapia della SS:

altre “proposte terapeutiche”

� Impegno cutaneo: ciclosporina A, tacrolimus, D-penicillamina, Ig e.v., plasma-exchange, fotoaferesi, ciclofosfamide (e.v., orale)

� Fenomeno di Raynaud e Ipts. polmonare: altri calcio antagonisti, losartan, ambrisentan, tadalafil, treprostinil, beraprost, iloprost (inalatorio)treprostinil, beraprost, iloprost (inalatorio)

� Interstiziopatia polmonare: steroidi in bolo (+CYC), azatioprina, micofenolato mofetil, trapianto polmonare

� Crisi renale: losartan

+ Combinazioni di farmaci

+ Trapianto con cellule staminali emopoietiche autologhe dopo immunoablazione

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Trials clinici nella SS: limiti

� N° di pazienti adeguato

� Eterogeneità clinica (es. SS limitata / diffusa)

� Variabile progressione della malattia (es. cute)

� Prolungata fase “preclinica” (presclerodermia)

� Differenti meccanismi patogenetici (immunità, infiammazione,

vasculopatia, fibrosi)

� Carenza di metodiche ed end-points validati (studi controllati)

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Sclerosi sistemica: patogenesi

Danno tissutaleAgente eziologico

sconosciuto

Risposta infiammatoria

Danno endotelialeStimolazione delle cellule immuni

Attivazione e transdifferenziazione

dei fibroblasti

Citochine

Auto-Ac

Ipossia

necrosi

Deposito di matrice extra-cellularefibrosi

ischemia

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Inibitori del TNF-α nella terapia

della Sclerodermia: razionale

� Overlap con altre connettiviti (AR)

� Efficacia in patologie caratterizzate da flogosi cronica e

fibrosi cicatriziale (M. di Crohn)

� Componente infiammatoria nelle fasi precoci della

sclerosi cutanea

� Buona risposta in modelli sperimentali di fibrosi

polmonare e nella fibrosi polmonare idiopatica

� Incremento dei livelli sierici del TNF-α

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Inibitori del TNF-α nella terapia della SS:

studi clinici

Ref. anno N° casi Durata(mesi)

Pat. associate parametri

Ellman MH et al.

Arthritis Rheum

(abstr)2000 10 6 -

Skin-score / test resp.

Bosello S et al.

Ann Int Med2005 4 6 AR

Criteri ACR, HAQ, skin-score

Lam GK et al.

J Rheumatol2007 18 30 (media) AR

SJC, HAQ, skin-score, test resp.

Etanercept

J Rheumatol2007 18 30 (media) AR

score, test resp.

Ref. anno N° casi Durata(mesi)

dosaggio parametri

Antoniou et al.

Clin Exp Rheum2007 1 12 5 mg/Kg/8 sett

test resp., TCHR score

Bargagli et al.

Respiration2008 1 12 3 mg/Kg/8 sett

test. Resp., TCHR score, ecocardio,

HAQ

Denton CP et al.

Ann Rheum Dis2009 16 5 5 mg/Kg/8sett

Skin score, istol. Cute, bio-

marker, HAQ

Infliximab

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Scopo dello studio

� Valutare efficacia e safety dei farmaci “biologici”anti-TNF-α nell’artrite reumatoide associata aSclerodermiaSclerodermia

� Valutare possibili indicazioni sull’utilizzo “off-label”degli anti-TNF-α nella sclerodermia con particolareattenzione alla loro efficacia e agli eventuali eventiavversi

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Sindrome overlap

sclerodermia-artrite reumatoide

� Forma rara

� Spesso forma cutanea diffusa

� Fibrosi polmonare frequente

� ANA anti-Topoisomerasi I� ANA anti-Topoisomerasi I

� Fattore reumatoide 90%

-Horiki T, Moriuchi J, Takaya M, et al. The coexistence of systemic sclerosis and rheumatoid arthritis in five patients. Clinical andimmunogenetic features suggest a distinct entity. Arthritis Rheum 1996;39:152-6.

-Jinnin M, Ihn H, Yamane K, et al. Clinical features of patients with systemic sclerosis accompanied by rheumatoid arthritis. ClinExp Rheumatol 2003;21:91-4.

-Doran M, Wordsworth P, Bresnihan B, et al. A distinct syndrome including features of systemic sclerosis, erosive rheumatoid

arthritis, anti-topoisomerase antibody, and rheumatoid factor. J Rheumatol 2001;28:921-2.

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C.P. D.I. P.E. S.P.

SESSO F F F F

ETA’ 36 aa 55 aa 55 aa 66 aa

CASISTICA

CONNETTIVITE SSc/PM SSc SSc SSc

DURATA CONNETTIVITE

14 aa 18 aa 2 aa 8 aa

DURATA AR 4 aa 3 aa 1 aa 6 aa

SSc=sclerodermia; PM=polimiosite

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CONNETTIVITI ARTRITE

C.P.

PrednisoneProstanoidi

CXFCXP

Bosentan

PrednisoneMTXCXP

D.I.

PrednisoneD-PEN

Prostanoidi Me-Prednisolone

TERAPIA pre-anti-TNFα

D.I. ProstanoidiPlasmaferesi

CXFBosentan

Me-PrednisoloneMTX

P.E. PrednisoneAZA

Me-PrednisoloneMTX

S.P.Prednisone

CXPMTX

Prostanoidi

PrednisoneMTX

Leflunomide

CXF=ciclofosfamide; CXP=ciclosporina; MTX=methotrexate; D-PEN=penicillamina; AZA=azatioprina

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INFLIXIMAB(3mg/kg ev/0-2-6-12 sett)

ETANERCEPT(25 mg sc/2vv.sett)

C.P. 0-14 settimane 15-52 settimane

TERAPIA ANTI-TNFα (52 SETTIMANE)

D.I. 0-20 settimane 21-52 settimane

P.E. 0-30 settimane 31-52 settimane

S.P. 0-32 settimane 33-52 settimane

FOLLOW-UP: controlli clinici e bioumorali mensili nei primi 2 mesi e poi ogni 2 mesi

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RISULTATI: VALUTAZIONE ARTRITE REUMATOIDE

C.P. D.I. P.E. S.P.

BASALE 1 ANNO BASALE 1 ANNO BASALE 1 ANNO BASALE 1 ANNO

A. tum. (0-66) 9 3 14 4 13 0 14 1

A. dol. (0-68) 28 13 24 14 15 0 14 1

VAS d (0-100 ) 72 43 67 52 58 3 70 16VAS d (0-100 mm) 72 43 67 52 58 3 70 16

VAS pz (0-100 mm) 60 30 65 50 68 6 71 20

VAS m (0-100 mm) 49 14 72 21 60 4 53 10

HAQ (0-3) 2,375 2 2 1,25 1,375 0,375 2,375 1,25

DAS 5,16 3,62 5,35 3,59 4,34 1,08 4,57 2,54

PCR (0-6mg/L) 7,1 4,2 61,5 38 26,8 3,1 66,7 3,1

FR (0,1-40kU/L) 46 9,5 298 172 180 219 20 20

A.tum.=articolazioni tumefatte;A.dol.=articolazioni dolenti; VAS d=dolore; pz=paziente; m=medico

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RISULTATI: VALUTAZIONE SCLERODERMIA

Skin score(0-51)

FVC (%) DLCO (%)HRCT

(Score tot) PSVdx(mmHg)

ad un anno

ad un anno

ad un anno

ad un anno

ad un anno

C.P.14 14 39 36 19 25 17 15 37 35

PSVdx=pressione sistolica ventricolo dx, HRCT=High Resolution CT Scan;

C.P.14 14 39 36 19 25 17 15 37 35

D.I.3 3 46 63 28 31 20 20 60-65 50

P.E.4 3 71 78 42 33 9 10 36 37

P.S.8 8 70 87 46 56 9 10 32 37

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EVENTOSOSPENSIONE

ANTI-TNFαααα

C.P.ANEMIA

SIDEROPENICANO

EVENTI AVVERSI IN CORSO DI TERAPIA ANTI-TNF-α

D.I.BRONCHITE

INTERCORRENTEETANERCEPT 1 SETTIMANA

P.E. - -

S.P. CALO PONDERALE NO

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� Globalmente sicuri e ben tollerati (reazioni

infusionali con infliximab)

� Buona efficacia sull’artrite

Inibitori del TNF-α nella terapia

della Sclerodermia: efficacia

� Buona efficacia sull’artrite

� Discreta efficacia sulla fibrosi cutanea

� Nulla / modesta efficacia sulla funzione respiratoria

� Stabilizzazione dell’alveolite polmonare

� (utile associazione con MTX)

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� Efficacia in altre patologie autoimmuni ANA +

� Efficacia nella GVHD� Studi su animali (TSK mouse: sclerosi cutanea, ANA+,

↑ espressione e signaling del CD19 sui B linfociti)

� Alterazioni omeostasi B cellulare (↑ B naive, ↓ B

Rituximab nella terapia della

Sclerodermia: razionale

� Alterazioni omeostasi B cellulare (↑ B naive, ↓ B memory), ↑ espressione CD19, ↑ BAFF

� Infiltrati di cellule B CD20+ nella cute e nel polmone dei pazienti con SS (ruolo diretto, attivazione cellule T, citochine)

� Autoanticorpi “funzionali”: Abs anti-MMP-1, anti-MMP-3, anti-PDGFR, anti-M3R

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J Dermatol Sci. 2005 Jul;39(1):1-7.

A model linking systemic autoimmunity and tissue fibrosis in SSc and TSK/+ mice.

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Rituximab nella terapia della SS: studi clinici

Ref. anno N° casi Durata

terapia

(mesi)

N° cicli parametri

Mc Gonagle D et al.

Rheumatology (Oxf.)2007 1 18 2

test resp.,

TCHR score

Bosello et al.

Arthritis Rheum (abstr)2007 4 12 1

Skin score, HAQ

test. resp.Arthritis Rheum (abstr) test. resp.

Lombardi S. et al.

Arthritis Rheum (abstr)2008 6 32 (media) 2-4 Skin score, HAQ

Daoussis D et al.

Rheumatology (Oxf.)2009 8 Vs 6 6-12 2

Skin score, test resp.,

TCHR score

Lefyatis R et al.

Arthritis Rheum2009 15 6 1

Skin score, istol. cute,

test resp.

Smith V et al.

Ann Rheum Dis2009 8 6 1

Skin score, istol cute,

test resp., ecocardio,

SF-36, HAQ

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Daoussis et al. Is There a Role for B-cell Depletion as Therapy for Scleroderma? A Case Report and Review of the Literature. Semin Arthritis Rheum. Article in Press

Improvement of FVC, DLco, oxygen saturation, 6MWD, and mRSS in our patient following RTX administration during a 2-year follow-up.

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Dimitrios Daoussis et al.Experience with rituximab in scleroderma: results from a 1- year, proof-of-principle studyRheumatology (Oxford). 2010 Feb;49(2):271-80. Epub 2009 May 15.

RTX-induced changes of skin histology at 24 weeks. Improvement of fibrosis in the papillary dermis of Patients 6 and 4 before and following RTX treatment (A, B and C, D,

respectively). Improvement of fibrosis in full thickness dermis (E and F) in Patient 2. Worsening of fibrosis at 24 week in full thickness dermis is seen in the control-treated

Patient 8 (H) compared with baseline (G).

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HRCT showing (A) pre-retreatment with rituximab and (B) post-treatment with the second course of rituximab, demonstrating a reduction of the ground glass appearance

and resolution of the air bronchograms in midzones (arrows). At this stage, the lung bases demonstrated irreversible fibrotic changes with honeycombing.

D. McGonagle et al.Successful treatment of resistant scleroderma-associate d interstitial lung disease with rituximabRheumatology 2008 47(4):552-553

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� Sicurezza accettabile, tossicità a lungo termine (?)

� Miglioramento istologico e clinico della fibrosi

cutanea

Stabilizzazione / miglioramento della funzione

Rituximab nella terapia della SS: efficacia

� Stabilizzazione / miglioramento della funzione

respiratoria e dell’alveolite (TCHR) (21/22 casi)

� Miglioramento dello stato funzionale globale

� Modeste variazioni degli ANA

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Altri possibili “targets”

terapeutici nella SS

� Transforming growth factor β (TGF- β)

� Connective tissue growth factor (CTGF)

� Platelet-derived growth factor (PDGF)

� Interleuchina-6 (IL-6)

� Endotelina-1

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TGF- ββββ (PDGF, CTGF):

�Ruolo vitale in svariati processi omeostatici, attività profibrotica

�Guarigione delle ferite, integrità epiteliale

�Risposte immuni (tolleranza immunitaria)

�Proliferazione, differenziazione, migrazione, adesione dei

fibroblasti

�↑ secrezione di collagene e MEC

�↑ secrezione di altre citochine

�Elevata espressione nei paz. con SS (cute, polmone)

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IL-6:

�Risposta infiammatoria cronica

�Crescita e differenziazione di numerosi tipi cellulari (derma,

epidermide)epidermide)

�Guarigione delle ferite

�Attività profibrotica (polmoni, derma)

�Modula l’espressione del TGF-β nella cute

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Terapia della SS:

nuove proposte terapeutiche

� Blocco del TGF-β

� Anticorpo umano monoclonale anti-TGF-β1 (CAT-192)

� (anti- anti-TGF-β2, anti- anti-TGF-β1,2,3)

� (anticorpi anti-αυβ6 integrina)

� (antagonisti recettoriali TGF-βR1)

� Bosentan, statine, losartan, antidiabetici

� Imatinibib mesilato (dasatinib, nilotinib)(+ PDGF)

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John Varga, Boris PascheTransforming growth factor beta as a therapeutic target in s ystemic sclerosis.Nat Rev Rheumatol. 2009 Apr;5(4):200-6.

Strategies for blocking TGF-β pathways

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Terapia della SS: sviluppi futuri

� Studi controllati, multicentrici con misure validate

� Pazienti selezionati (impegno d’organo, timing)

� Studi in fase precoce (“presclerodermia”)

� Criteri diagnostici per “early e very early SS” (criteri � Criteri diagnostici per “early e very early SS” (criteri

preliminari EUSTAR, Ann Rheum Dis 2009)

� Sviluppo di farmaci patogenesi-mirati

� Terapia di combinazione (immunosoppressori,

vasodilatatori, anti-fibrotici), terapia sequenziale

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“In scleroderma… it is always

important to treat what is treatable”

J.E. Pope

Pablo Picasso (1881-1973)LES DEMOISELLES D’AVIGNON (1907)