Matarazzo patrizia trattamento con gh nella sindrome di noonan pro e contro-torino gennaio 2011-14à...

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  • 1. 14 CONVEGNO PATOLOGIA IMMUNE E MALATTIE ORFANE 2010Torino, 20-22 gennaio 2011Trattamento con GH nella sindrome di Noonan: pro e contro Patrizia Matarazzo (Torino) SCDU Endocrinologia-DiabetologiaOspedale Infantile Regina Margherita

2. La Sindrome di Noonan ETEROGENEITA CLINICABassa staturaAspetto tipico del voltoSorditProblemi visiviCardiopatia congenita: stenosi valvolare polmonare, cardiomiopatia ipertroficaDeformit toracica. Linfedema. Ipertermia maligna.Diatesi emorragica; splenomegalia.da Romano A: Pediatrics 2010CriptorchidismoDisabilit nellapprendimento; ipotonia poi iperattivit; difficolt nellalimentarsi dalattantiIncidenza: 1:1000-2500 nati viviEredit autosomica dominante, ma sporadica nel 60% dei casi 3. La Sindrome di NoonanETEROGENEITA GENETICAPTPN11 gene mutations sul braccio lungo del cromosoma 12 (circa 50% dei casi)K-ras/MAPK mutations (1-3%)SOS1 mutations (10%)RAF1 mutations (3-17%)20-25% dei casiMEK1 mutations La diagnosi di NS solo clinica in molti casi! Fenotipo faciale tipico + almeno 2 degli altri segniMAPK = mitogen-activated protein kinase 4. La Sindrome di NoonanETEROGENEITA NEGLI ASPETTI INTELLETTIVI,PSICOLOGICI E SOCIALIRitardo mentale lieve: 1/3 dei soggettiDisturbi del comportamentoDisturbi dellattenzione/iperattivitProblemi di competenza sociale e di comunicazioneProblemi di percezione emotiva di s e degli altri e di verbalizzazione deisentimenti no words for feelings (alexitimia)Ridotta vita sociale ma qualit di vita soddisfacenteDisturbi psichiatrici rari (case reports) in genere in soggetti con ritardo mentale Verhoeven W. Am J Med Genet Part A 2008; 146A: 191-196 Wingbermuhle E. Horm Res 2009; 72 (Suppl 2): 15-23 5. La Sindrome di NoonanLA CRESCITA SPONTANEAAlla nascita, peso e altezza normaliDurante linfanzia, ritardo di et ossea di circa 2 anniPossibile ritardo puberale (pi frequente nei maschi)Statura definitiva : 145-162.5 cm nei maschi e 135-151 cm nelle femmine, i pi alti si collocano a -2 sdsrispetto alla popolazione generale FEMMINEMASCHI 6. La Sindrome di Noonan PROBLEMATICA DEL TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITAPatogenesi della bassa staturain termini di velocit di crescitaRisultati del trattamentoin termini di statura definitivasugli aspetti metaboliciRischi del trattamento GH e cuoreGH e tumoriFDA La normativa attuale: EMEAAIFAproblematiche di salute del bambino/a Chi trattare con GH e perchaspetto psicologico del bambino/amotivazione della famiglia 7. La Sindrome di Noonan PATOGENESI DELLA BASSA STATURADisfunzione dellasse GH-IGF: GHD classico (raro); neurosecretory dysfunction;IGF ridotte (specie nelle NS PTPN11 pos.)Insensibilit al GH : la mutazione PTPN11/SHP-2 causa modesta resistenza alGH attraverso un difetto di segnale post-recettoriale (in vitro)Problemi associati: cardiopatia, ipotiroidismo in tiroidite autoimmune, alterazionidel timing puberale (pubert tarda)Parziale displasia scheletrica: tronco sproporzionato rispetto agli arti, scoliosi,cifosi, sinostosi radio-ulnare 8. La Sindrome di NoonanRISULTATI DEL TRATTAMENTO CON GHLimiti degli studi:Studi osservazionali o case reportsNon studi randomizzati caso-controlloI controlli sono i vecchi pazienti non trattati con GHEterogeneit delle casistiche (medico che fa diagnosi, quadro clinico pi o menoevidente, et alla diagnosi, et allinizio del trattamento)Dose di GH impiegata e durata del trattamentoInterpretazione dei risultati non uniforme (SDS HV, SDS H, SDS H, curve dicrescita della popolazione generale o curve specifiche per la NS). 9. La Sindrome di NoonanRISULTATI DEL TRATTAMENTO CON GH Romano A. Noonan Syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines.Pediatrics 2010; Vol. 126 N 746-759; Oct 2010 4,Ross J. Factors influencing the one- and two-year growth response in children treated with growth hormone: analysisfrom an observational study. Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010:494656. Epub 2010 Oct 12.Binder G Response to growth hormone in short children with Noonan syndrome: correlation to genotype.. Horm Res. 2009 Dec;72 Suppl 2:52-6. Epub 2009 Dec 22. Dahlgren J. GH therapy in Noonan syndrome: Review of final height data. Horm Res. 2009 Dec;72 Suppl 2:46-8. Epub 2009 Dec 22Ranke MB. Noonan syndrome: growth to growth hormone - the experience of observational studies. Horm Res. 2009 Dec;72 Suppl 2:36-40. Epub 2009 Dec 22Savage MO Abnormal growth in noonan syndrome: the challenge of optimal therapy. Pediatr Endocrinol Rev. 2009 Jun;6 Suppl 4:523-8Romano AA Growth response, near-adult height, and patterns of growth and puberty in patients with noonansyndrome treated with growth hormone. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jul;94(7):2338-44. Epub 2009 Apr 28.Castinetti F Noonans syndrome and growth hormone treatment Ann Endocrinol (Paris). 2008 Sep;69 Suppl 1:S2-5 10. La Sindrome di Noonan RISULTATI DEL TRATTAMENTO CON GHPadidela R Abnormal growth in noonan syndrome: genetic and endocrine features and optimal treatment. Horm Res. 2008;70(3):129-36. Epub 2008 Jul 29 Noordam C Long-term GH treatment improves adult height in children with Noonan syndrome with and without mutations in protein tyrosine phosphatase, non-receptor-type 11. Eur J Endocrinol. 2008 Sep;159(3):203-8. Epub 2008 Jun 18. Raaijmakers R Response to growth hormone treatment and final height in Noonan syndrome in a large cohort ofpatients in the KIGS database.J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 Mar;21(3):267-73Walton-Betancourth S Excellent growth response to growth hormone therapy in a child with PTPN11-negative Noonansyndrome and features of growth hormone resistance. J Endocrinol Invest. 2007 May;30(5):439-41 Osio D Improved final height with long-term growth hormone treatment in Noonan syndrome.Acta Paediatr. 2005 Sep;94(9):1232-7. Binder G PTPN11 mutations are associated with mild growth hormone resistance in individuals with Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Sep;90(9):5377-81. Epub 2005 Jun 28. Ferreira LV PTPN11 (protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type 11) mutations and response to growth hormone therapy in children with Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Sep;90(9):5156-60. Epub 2005 Jun 14.Brown DC Growth hormone therapy in Noonans syndrome: non-cardiomyopathic congenital heart disease does not adversely affect growth improvement. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002 Jun;15(6):851-2 11. La Sindrome di NoonanRISULTATI DEL TRATTAMENTO CON GH Noordam K The relationship between clinical severity of Noonans syndrome and growth, growth hormone (GH) secretion and response to GH treatment. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002 Feb;15(2):175-80Noordam C Bone mineral density and body composition in Noonans syndrome: effects of growth hormone treatment. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002 Jan;15(1):81-7.Noordam C Growth hormone treatment in children with Noonans syndrome: four year results of a partly controlledtrial. Acta Paediatr. 2001 Aug;90(8):889-94MacFarlane CE Growth hormone therapy and growth in children with Noonans syndrome: results of 3 years follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 2001 May;86(5):1953-6. Kirk JM Short stature in Noonan syndrome: response to growth hormone therapy.Arch Dis Child. 2001 May;84(5):440-3. 12. STUDIES ON GH THERAPY IN NS RISULTATI A BREVE TERMINE 13. La Sindrome di NoonanRISULTATI A BREVE TERMINE Prepubertal gain in height SDS in all patients with Noonan syndrome according to Noonan reference values. Results are expressed as mean+SEM for the number of patients in parentheses. * p50.001 compared with height at start of GH treatmentOsio D. Acta Paed 2005; 94: 1232-37 14. La Sindrome di NoonanRISULTATI A MEDIO E LUNGO TERMINEShort stature in Noonan Syndrome: Results of growth hormone treatment in KIGS. Barto J Otten, Kees Noordam.In Growth Hormone therapy in Pediatrics-20 years of KIGS, Ranke MB, Price DA, Reiter EO eds; pp 347-355429 NS85 trattati con GH38 stature adulte definitive per 3 anni(19 M, 19 F) HV 4.8 (t 0)7.3 (t 1) 5.9 (t 2)HSDS t0t1 t2 t3HSDS t0NAHPRADER -3.6-3.1 -2.8 -2.4PRADER-3.5 -2.4NOONAN -1.2-0.6 -0.3 -0.2NOONAN -1.10.0 KIGS (Pfizer Endocrine Care) 15. La Sindrome di NoonanRISULTATI A BREVE TERMINE Factors Influencing the One- and Two-Year Growth Response in Children Treated with Growth Hormone: Analysis from an Observational Study. Judith Ross,1* Peter A. Lee,2 Robert Gut,3 and John Germak3 Int J Pediatr Endocrinol. 2010; 2010: 494656Children with short stature associated with Noonan syndrome (NS): 79 pazienti (58 M, 21 F)Age, yr 9.6 3.76HSDS2.7 0.70IGF-I SDS 2.8 1.27Bone age, yrs 8.0 3.75Baseline GH dose, 0.33mg/kg/wksPeak GH, ng/mL10.8 9.13Baseline HSDS (males) 2.6 0.69Baseline HSDS (female)2.9 0.69ANSWER Program Registry (Novo) 16. La Sindrome di Noonan RISULTATI A BREVE TERMINE Factors Influencing the One- and Two-Year Growth Response in Children Treated with Growth Hormone: Analysis from an Observational Study. Judith Ross,1* Peter A. Lee,2 Robert Gut,3 and John Germak3 Int J Pediatr Endocrinol. 2010; 2010: 494656Children with short stature associated with Noonan syndrome (NS): 79 pazienti (58 M, 21 F)Risultati di 2 anni di trattamento con GH nella NS:-non differenze tra M e F-HSDS significativamente maggiore nei pazienti pi giovani a inizio terapia-HSDS a 1 anno: 0.4 sds-HSDS alla fine dei 2 anni: 0.6 sdsANSWER Program Registry (Novo) 17. La Sindrome di NoonanRISULTATI A LUNGO TERMINE: STATURE FINALI Pediatrics 2010; Vol. 126 N 746-759; Oct 2010 4,Noonan Syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines.Romano A, Allanson J, Dahlgren J, Gelb B, Hall B, Pierpont , Roberts A, Robinson W, Takemoto C,Noonan J.Reference Patients, nBaselineBaselineGH doseDuration Delta Height Height(n, Females)Age, ySDSmg/kg/wk Therapy, y SDSGainNear Final Hight Municchi 4 (4) 13.5 (0.6)0.19 for 1 y,3.5(0.48) NA1995then 0.31 Kirk 2001 10 (4)123.1 (0.7) 0.30 5.3 3.1 cm Osio 200518 (11)8.6 (boys), 2.9 (0.3) 0.23 (n =7.5 1.713 cm 7.7 (girls)10), 0.46 (n(boys), 9.8 = 15) for 2 y, cm(girls)then dose titrationbRaaijmakers 24 (NA)10.23.240.24 7.590.61 (0.97) 4-5 cm. KIGS 2008 (median)(median)(median (median)[range:0.170.77]) Noordam 29 (8)112.8 (0.0)0.35 6.4 (median)1.3 (1.3)9.5 cm 2008(boys), 9.0cm (girls) Romano 65 (30) 11.63.5 0.33 5.6 1.410.9 cm2009(boys) 9.2cm (girls) 18. La Sindrome di Noonan RISULTATI DEL TRATTAMENTO CON GH.Risultati:-guadagno in H varia da 0.6 a 2 sds ( = 4-13 cm) e dipende soprattutto dalletdi inizio del trattamento (pi precoce il trattamento, migliori i risultati) edallet di inizio della pubert (pi tardiva la pubert, migliori i risultati)-nessuno studio documenta una correlazione tra dose impiegata e guadagnoin H definitiva-non correlazione tra guadagno in H definitiva e presenza della mutazionePTPN11-i maschi guadagnano pi delle femmine, verosimilmente per una pi lentaprogressione dei caratteri puberali (che in alcuni dovuta alla disfunzionetesticolare)Dahlgren J. Horm Res. 2009 Dec;72 Suppl 2:46-8. Epub 2009 Dec 22. 19. La Sindrome di NoonanRISULTATI DEL TRATTAMENTO CON GHRisultati:-discrepanza nei risultati dipende dalla diversa selezione dei pazienti e metodidi valutazione applicati: nel KIGS diagnosi effettuata da Clinici Pediatri, neglialtri 2 studi da Genetisti o Endocrinologi esperti nella NS; nel KIGS H inizioterapia era pi compromessa che negli altri 2 studi; compliance al trattamentomigliore nello studio svedese; et allinizio del trattamento sembra il fattoreprognostico pi importante-non segnalato peggioramento della cardiopatia-non segnalato peggioramento della scoliosi-nello studio svedese, 1 paziente ha sviluppato un linfoma dopo 3 anni ditrattamento con GH (peraltro reintrodotto dopo la remissione di malattia)Westphal O. Horm Res. 2009 Dec;72 Suppl 2:41-5. Epub 2009 Dec 22. 20. La Sindrome di Noonan RISULTATI DEL TRATTAMENTO CON GH ASPETTO METABOLICOHb1, trigliceridi, colesterolo non si modificano in 3 anni di trattamento (McFarlane 2001)BMD a livello corticale migliora nei 2 anni di trattamento rispetto al valore basale.Massa magra e contenuto di acqua libera corporea aumentano nei primi 3 mesi ditrattamento con GH e poi poco successivamente. La % di massa grassa decrescenei primi 6 mesi (effetto lipolitico) poi ri-aumenta (Noordam 2002) 21. La Sindrome di Noonan RISCHI DEL TRATTAMENTO CON GHGH e cuore: a breve termine, il GH ha effetto positivo sul cuore attraverso il rilascio di ossidonitrico (NO), che mantiene normale reattivit vascolare e normali resistenze vascolari periferiche.Sul lungo termine, o per dosi elevate, il GH pu indurre ispessimento della parete ventricolare oaumentata incidenza di eventi cardiaci acuti2 studi prospettici caso-controllo (NS trattate con GH e non) NON hanno documentato differenteprogressione della cardiopatia tra i 2 gruppi n maggiore incidenza di eventi acutiNegli studi di sorveglianza post-marketing, il KIGS negli 85 NS trattati con GH ha segnalato 7 eventicardiaci avversi (1 cianosi, 3 aritmie, 1 angina pectoris, 1 severa ipertrofia VS, 1 severacardiomiopatia necessitante il trapianto cardiaco), ritenendo peraltro poco probabile lacorrelazione tra questi eventi e la terapia con GH. Nei soggetti con NS affetti da cardiomiopatia severa (spessore parete ventricolare > 1 cm) SCONSIGLIATO limpiego del GH. Nei soggetti con mutazione RAF1 preferibile non impiegarlo per rischio di cardiopatia severa evolutiva I soggetti con NS e cardiopatia sottoposti a trattamento con GH vanno attentamente e regolarmente monitorizzati sotto il profilo clinico, ECGrafico ed ecocardiografico (ogni 6 mesi durante il trattamento, 1 volta/anno nei 3 anni successivi) Noordam C. Horm Res 2009; 7 (Suppl 2): 49-51 22. La Sindrome di Noonan RISCHI DEL TRATTAMENTO CON GHLe persone con NS sembrano esposte a maggior rischio di neoplasieMutazioni germinali dei geni RAS-MAP costituiscono un pathway mitogenoiperattivo, che si traduce in un rischio aumentato di sviluppare tumori. I soggetti affetti da NS hanno una maggiore incidenza di leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) che peraltro decorre con andamento pi benigno (regressione spontanea) che nei soggetti non-Noonan (30 neonati descritti con NS e PTPN11 pos), LLA, LMA. Altri tumori segnalati sporadicamente nella NS: Neuroblastoma, rabdomiosarcoma, tumori testicolari (1 carcinoma, 1 seminoma, 1 t. cellule del Sertoli), carcinoma mammarioMortalit nella NS dovuta alle cardiopatie complesse (ipertrofiamiocardica), alla linfopatia severa e sue complicanze, alle neoplasieHasle H. Horm Res 2009; 7 (Suppl 2): 8-14 23. Fattori di rischio per sviluppo di tumori in soggetti trattati con GHTrattamentoPrecedentiChemio e/oSindromi genetichecon GH Neoplasie radioterapiao alterazioni cromosomicheS. Fanconi, S. Down, Retinoblastoma,T.Wilms, Carney complex, NF1, LLA, tumori SNCNoonan 4-45 Gy LH Ca. mammellaCiclofosfamide ClorambucilNon sussiste un rischio aggiuntivo di sviluppare una leucemia de novo insoggetti trattati con GH che non abbiano fattori di rischio predisponentiRischio aumentato di Ca. colo-rettale (Swerdlow and Coll. 2002), correlazione tralivelli di IGF e Ca. mammella, prostata, polmone; LH 24. La Sindrome di Noonan LA NORMATIVA ATTUALE SUL TRATTAMENTO CON GHThe pediatric indications for recombinant human GH approved by:FDA (the United States Food and Drug Administration) include treatment of children withgrowth failure due to GH deficiency; children with short stature associated with Noonansyndrome (NS), Turner syndrome (TS), and Prader-Willi syndrome (PWS); children with short stature bornsmall for gestational age (SGA) who have not reached normal growth range by age 24 years; short stature withhomeobox-containing gene deficiency; children with chronic renal insufficiency; children with idiopathic shortstature (ISS) who are >2.25 standard deviations (SD) below the mean in height and who are unlikely to catch up inheight . GHD, sindrome di Turner citogeneticamente dimostrataAIFA, nota 39: deficit staturale nellinsufficienza renale cronica soggetti prepuberi affetti dalla sindrome di Prader Willi Small for Gestational Age con et uguale o superiore a 4 anniEt evolutivaIn soggetti con caratteristiche clinico-auxologiche in accordo con il punto I e connormale secrezione di GH (punto II), la terapia pu essere effettuata solo seautorizzata dalla Commissione Regionale preposta alla sorveglianza epidemiologicaed al monitoraggio dellappropriatezza del trattamento con GH. 25. La Sindrome di Noonan LA NORMATIVA ATTUALE SUL TRATTAMENTO CON GHEMEA (European Medicines Agency) Update on somatropin-containing medicines Review of somatropin officially started (16.12.2010) The European Medicines Agencys Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has started a review of the safety of somatropin-containing medicines authorised centrally or by national procedures in theEuropean Union (EU). The CHMP will look into all available data on somatropin to reassess the benefit-riskbalance of these medicines. While this review is ongoing, the CHMP confirms that there is no immediate concern. However, prescribers arereminded to strictly follow the indications and the approved doses. The maximum recommended dose of 50 g/kg weight/day for somatropin-containing medicines should not be exceeded.Somatropin is a human growth hormone, manufactured using recombinant DNA technology. It is used to treat a number of conditions associated with a lack of growth hormone and short stature. This includes children who fail to grow due to a lack of growth hormone, Turner syndrome or chronic renal insufficiency. This review was initiated further to information received from the French medicines agency on a long-term epidemiological study in patients treated during childhood for idiopathic lack of growth hormone and idiopathic orgestational short stature with somatropin-containing medicines. The study results suggest an increased risk ofmortality with somatropin therapy compared with the general population. This study on the safety andappropriateness of growth hormone treatments is funded by the European Commission and conducted by aEuropean consortium of paediatric endocrinologists, epidemiologists and biostatisticians, involving eight EU countries. The study is still ongoing and further results are expected in the future. Further updates on this review will be made as appropriate 26. La Sindrome di Noonan CHI TRATTARE CON GH E PERCHEOCCORRE VALUTARE:Problemi medici associati: tipo di cardiopatia, scoliosi, tipo di mutazione,predisposizione alle neoplasie:Problemi psicologici, comportamentali, intellettivi del bambino: come vive la sua condizione di bassa statura, come questa interferisce negativamente sul proprio self-esteem, sui rapporti col gruppo dei pari:Aspettative della famiglia sulla statura del figlio/a, motivazione altrattamento, conoscenza dei limiti dei risultati, consapevolezza dei rischi: 27. La Sindrome di NoonanCONCLUSIONI 1. I PRO Il trattamento con ormone della crescita migliora la velocit di crescita negli anni della pre-pubert dove il disagio psicologico maggiore. La risposta massimale nei primi 2 anni di trattamento. Il fattore predittivo pi importante di risposta al trattamento con GH let di inizio (comunque dopo i 5 anni).Il trattamento con ormone della crescita corregge la bassa statura adulta definitiva.Il guadagno in termini di altezza definitiva di 4-10 cm dopo 5-7 anni di terapia adosi farmacologicheSotto il profilo metabolico il trattamento con GH non sembra aumentare il rischio didiabete n di dislipidemia. 28. La Sindrome di Noonan CONCLUSIONI 2. I CONTROLimiti: studi su casistiche piccole, non caso-controllo, non randomizzazione,diagnosi spesso solo clinica (possibili errori), studi short-termGuadagno in termini di altezza definitiva di 4-10 cm dopo 5-7 anni diterapia a dosi farmacologichePossibili rischi in termini di peggioramento della cardiopatia. Ecomunque controindicato nei soggetti con cardiomiopatia ipertroficasevera. Occorre una sorveglianza cardiologica (visita, ECG, Ecocardio)stretta e prolungataPossibili rischi in termini di sviluppo neoplasie (rischio intrinseco alla NS,rischio specifico del GH). 29. La Sindrome di Noonan CONCLUSIONI 3. COME COMPORTARSIIn attesa di studi pi controllati, nella pratica clinica occorre valutare caso percaso lindicazione/opportunit del trattamento con GH, tenendo conto degli aspettifisici (cardiopatia, scoliosi, problemi ematologici), genetici (tipo di mutazione, senota), emotivi, intellettivi, sociali del bambino e della sua famiglia Come spesso avviene nelle malattie rare, la scelta deve essere condivisa, negoziata tra medico, famiglia, minore e deve scaturire dal bilancio dei pro e dei contro e delle motivazioni, paure, aspettative di queste tre figure protagoniste. 30. GRAZIE A VOI PER LATTENZIONE E GRAZIE AI MIEI COLLEGHI! 31. La Sindrome di Noonan NOSTRA CASISTICA H adulta 158 cmA.D. GHGH dopo GHRH+Arg:picco 2.35 ng/ml IGF: 87 ng/ml 32. La Sindrome di Noonan NOSTRA CASISTICAP.Y. GH+LHRH-aGH+LHRH-aGH dopo Arginina: picco 9.9 ng/mlGH dopo Clonidina: picco 22 ng/ml IGF: 129 ng/ml Gene PTPN11: mutazione Tyr63Cys 33. La Sindrome di Noonan NOSTRA CASISTICA Gene PTPN11: mutazione Tyr63Cys.P.S.GH GHGH dopo Arginina: picco 7.7 ng/mlGH dopo Clonidina: picco 12 ng/mlIGF: 55.2 ng/ml