Una tecnica innovativa, che fornisce in tempi brevinumerosi composti strutturalmente correlati, sta cambiando

il modq.in cui vengono individuati nuovi farmacii i eridi Matth ' 1ttt e Jonathan A. Ellman

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Nelle tecniche di chimica combinatoria la combinazione e l'as-sortimento di unità molecolari di base permette di generare intempi brevi una grande quantità di strutture. Un robot (quisopra) dosa le sostanze chimicamente attive utilizzate per as-semblare un vasto insieme di composti (nella pagina a fianco).

er contrastare le malattie, il si-stema immunitario genera glianticorpi, proteine in grado di

riconoscere gli invasori. Il nostro orga-nismo è in grado di produrre circa mil-le miliardi di anticorpi diversi, ottenuticombinando e assortendo alcuni com-ponenti fondamentali. Ma il sistemaimmunitario non è attrezzato per creareun anticorpo specializzato ogniqual-volta si trovi a dover fronteggiare unnuovo patogeno. Piuttosto, tra gli anti-corpi già esistenti, l'organismo dispie-ga solo quelli più efficaci nel combat-tere un avversario specifico. In pratica,il sistema immunitario analizza il pro-prio vastissimo repertorio di anticorpi,identifica i più adatti e ne produce ingrande quantità. Negli ultimi anni, in-sieme con altri chimici, abbiamo ini-ziato a seguire l'esempio della naturaper sviluppare nuovi farmaci. Attraver-so un procedimento chiamato chimicacombinatoria, sintetizziamo un grannumero di sostanze strutturalmentecorrelate, e poi esaminiamo l'interogruppo per identificare quelle di poten-ziale utilità terapeutica.

Questo approccio differisce dai me-todi più comunemente utilizzati in chi-mica farmaceutica per scoprire nuoviagenti. Comunemente si comincia cer-cando indizi dell'attività desiderata nel-la più ampia varietà possi-bile di composti, sinteticioppure derivati da batteri,piante o altre sorgenti natu-rali. Una volta identificatauna molecola promettente (osostanza guida), si introducepazientemente una modifi-cazione strutturale alla volta,analizzando dopo ogni pas-saggio in che modo i cam-biamenti apportati abbianomodificato le proprietà chi-miche e biologiche del com-posto originario.

Sovente queste tecnicheconducono a composti di ef-ficacia e sicurezza accettabi-li. Tuttavia, per ogni farma-co che arriva sul mercato se-guendo questa strada, conogni probabilità ve ne sonomigliaia che sono stati ab-bandonati. L'intera procedu-ra richiede molto tempo e hacosti elevati: sono necessaridiversi anni e milioni di dol-lari per arrivare dal compo-sto guida originario alla con-fezione che si può acquistarein farmacia.

L'approccio classico è orastato migliorato grazie a testdi selezione più veloci e af-fidabili rispetto al passato e

a conoscenze sempre più vaste su come.le varie modificazioni probabilmenteinfluenzino l'attività di una molecola.Ma la scienza medica ha fatto grandipassi avanti, e con essa la domanda difarmaci efficaci nel combattere preco-cemente i processi patologici. Per sod-disfare queste esigenze, gli studiosihanno bisogno di sperimentare un mag-gior numero di molecole, nonché di in-dividuare composti guida che richieda-no meno alterazioni.

Ia chimica combinatoria è una rispo-

sta a queste esigenze, in quanto as-sicura ai ricercatori la possibilità diprodurre velocemente anche milionidi molecole strutturalmente correlate.Inoltre non si tratta di molecole qual-siasi: essendo note le caratteristichedelle sostanze di partenza, ci si può at-tendere che possiedano le proprietà at-tese. L'analisi dell'intera serie di com-posti ottenuti mette poi in evidenzaquelli più efficaci. Con tempi e costi in-feriori rispetto a tutti gli approcci pre-cedenti, la chimica combinatoria è cosìin grado di offrire un gran numero dipotenziali agenti terapeutici da avviarealla sperimentazione clinica.

Gli insiemi (o biblioteche) di com-posti combinatori da sperimentare ven-gono preparati in modo relativamente

semplice. Ci si basa su reazioni chimi-che standard per assemblare specificigruppi di unità strutturali fino a ottene-re un'enorme varietà di molecole piùgrandi. Per fare un semplice esempio,consideriamo quattro molecole: Al,A2, B1 e B2. Le molecole Al e A2 so-no strutturalmente correlate, e si defini-scono perciò come appartenenti allastessa classe di composti; B1 e B2 deri-vano da una seconda classe. Supponia-mo che queste due classi di compostipossano reagire per formare una nuovamolecola, una variante della quale po-trebbe essere un farmaco efficace. Letecniche combinatorie ci permettono dicostruire facilmente tutte le combina-zioni possibili: Al-B1, Al-B2, A2-B1e A2-B2.

Naturalmente nel mondo reale gliscienziati lavorano di solito con unnumero di molecole molto maggiore.Per esempio, potremmo selezionare 30composti strutturalmente correlati chepossiedano tutti un gruppo amminico(-NH2); poi potremmo scegliere un se-condo gruppo di 30 composti tutti con-tenenti un gruppo carbossilico (-CO2H).Quindi, usando appropriate condizionisperimentali, potremmo mescolare e as-sortire ogni ammina con ogni gruppocarbossilico e formare nuove moleco-le chiamate ammidi (-CONH-). La rea-

zione di ognuna delle 30ammine con ognuno dei 30acidi carbossilici dà un tota-le di 30 x 30, ossia 900 dif-ferenti combinazioni. Se ag-giungessimo una terza seriedi 30 costituenti, il numerototale delle strutture sarebbe27 000 (30 x 30 x 30); e seusassimo più di 30 molecolein ogni gruppo, il numero dicombinazioni finali cresce-rebbe rapidamente.

Oggi i chimici farmaceu-tici hanno a loro disposizio-ne due tecniche combinato-rie fondamentali. La prima,nota come sintesi parallela,fu introdotta a metà deglianni ottanta da H. MarioGeysen, che oggi lavora al-la Glaxo Wellcome. Inizial-mente egli la utilizzò comemetodo veloce per identifi-care i piccoli segmenti diuna proteina ad alto pesomolecolare che si leganoagli anticorpi. Geysen pro-dusse un gran numero dicorti frammenti proteici, opeptidi, combinando ammi-noacidi in varie permutazio-ni. Attraverso decine, o an-che centinaia, di reazioni si-multanee, e successive ana-

LE SCIENZE n. 347, luglio 1997 67

La sintesi «taglia e mescola»Fase 1Si inizia con provette riempite con una solu-zione di sferette inerti di polistirene (pallini gri-gi). Per semplicità, questo esempio mostrasolo tre provette, ma se ne possono utilizzaredecine. Si aggiunge il primo insieme di mole-cole - il gruppo A (quadrati) - alle provette,mettendo le molecole Al nella prima provetta,le molecole A2 nella seconda e così via.

Fase 2Si mescolano insieme i contenuti di tutte leprovette.

B3

Fase 3Si divide la miscela in parti uguali. Quindi siaggiunge la seconda serie di molecole - ilgruppo B (triangoli) - mettendo le molecole B1nella prima provetta, quelle B2 nella secondaeccetera.(Si ripetono le fasi 2 e 3 per il numero neces-sario di volte, che dipende dal numero deglielementi da aggiungere.)

MOLECOLA B1

Fase 4Si separano le sferette dal materiale non rea-gito e si staccano le strutture finali. Spesso sianalizza il contenuto di ogni provetta per de-terminare l'attività biologica media della misce-la. Poiché ogni miscela è costituita dagli stessicomponenti finali, è possibile individuare la va-riante che funziona meglio: in questo caso lapiù potente è B2. A questo punto si ripete lasintesi, aggiungendo in nuove provette soloB2 ai composti A, per capire quale delle com-binazioni A-B2 sia la più attiva biologicamente.

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MOLECOLA Al

A2

A3

SFERETTA DI POLISTIRENE

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B2

lisi per verificare se i peptidi risultantisi legassero o meno agli anticorpi d'in-teresse, egli identificò rapidamente ipeptidi attivi in una immensa gamma dimolecole possibili.

Nella sintesi parallela tutti i prodottivengono assemblati separatamente inrecipienti di reazione distinti. A questoscopo spesso si usa una micropiastra datitolazione, ossia una lastra di plasticasagomata che tipicamente comprende

Fase 1Si utilizza una piastra di plastica sago-mata (chiamata micropiastra da titolazio-ne) munita di pozzetti parzialmente riem-piti con una soluzione contenente sferet-te inerti di polistirene (pallini grigi). Unatipica micropiastra ha otto file e 12 co-lonne, per un totale di 96 pozzetti; qui èmostrato solo l'angolo a sinistra in altodella piastra.

Fase 2Si aggiunge il primo insieme di molecole- il gruppo A (quadrati) - alle sferette,mettendo le molecole Al nei pozzettidella prima fila, le molecole A2 in quellidella seconda e così via. Dopo che èstato aggiunto un gruppo di molecole, sifiltra il contenuto di ogni pozzetto per eli-minare le sostanze che non hanno rea-gito (ovvero che non si sono fissate allesferette).

Fase 3Si unisce il secondo insieme di molecole- il gruppo B (triangoli) - seguendo le co-lonne in senso verticale, con B1 nellaprima colonna, B2 nella seconda eccete-ra. Come nella fase 2, anche a questopunto si filtra per eliminare il materialeche non ha reagito.

Fase 4Una volta prodotta una biblioteca di 96composti, si staccano le strutture finalidalle sferette per poterne analizzare l'at-tività biologica.

otto file e 12 colonne di pozzetti, ognu-no dei quali contiene pochi millilitri delliquido in cui avverrà la reazione. Laconfigurazione a file e colonne consen-te di disporre in ordine le unità di baseda assortire e garantisce una rapidaidentificazione del composto presentein ciascun pozzetto.

Per esempio, se si vuole produrreuna serie di ammidi combinando ottodifferenti ammine e 12 acidi carbossili-

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ci attraverso le reazioni sopra descritte,si introduce una soluzione contenentela prima ammina nei pozzetti della pri-ma fila, la seconda in quelli della se-conda fila e così via. Quindi si aggiun-ge ognuno degli acidi carbossilici aipozzetti in modo sequenziale, attri-buendo a ogni colonna una combina-zione differente. Da sole 20 unità di-verse, è possibile così ottenere una bi-blioteca di 96 differenti composti.

Spesso si inizia una sintesi combina-toria fissando il primo gruppo di com-ponenti a microscopiche sferette inertidi polistirene (spesso denominate sup-porto solido). Dopo ogni reazione siasporta tutto il materiale che non ha rea-gito, lasciando solo i prodotti desiderati,ancora fissati alle sferette. Sebbene lereazioni chimiche necessarie per legarei composti alle sferette e poi per stac-carli introducano una complicazione nelprocesso di sintesi, la disponibilità dimetodi semplici di purificazione con-sente di superare questi problemi.

Oggi in molti laboratori i robot sonod'aiuto nel lavoro di routine della sin-tesi parallela, per esempio introducen-do piccole quantità di molecole reatti-ve nel pozzetto opportuno. Così il pro-cesso diventa più accurato e meno te-dioso. I ricercatori della Parke-Davishanno progettato il primo metodo auto-matico per la sintesi parallela: un di-spositivo robotico in grado di prepara-re fino a 40 composti alla volta; e gliscienziati della Ontogen hanno messoa punto un robot che può produrre finoa 1000 derivati al giorno. In generale,il tempo necessario a completare unasintesi parallela dipende dal numero dicomposti coinvolti: quando si lavoracon migliaia di prodotti, raddoppiare ilnumero delle molecole richiede untempo quasi doppio. Alcune considera-zioni di ordine pratico limitano la sin-tesi parallela alla produzione di biblio-teche contenenti alcune decine di mi-gliaia di composti e non oltre.

Lseconda tecnica per generare unabiblioteca combinatoria, conosciu-

ta come sintesi «taglia e mescola», fuintrodotta nella seconda metà degli an-ni ottanta da Arpàd Furka, oggi allaAdvanced ChemTech di Louisville, nelKentucky. A differenza della sintesi pa-rallela, nella quale ogni composto rima-ne nel proprio recipiente, una sintesi ta-glia e mescola genera una miscela dicomposti correlati all'interno dellostesso contenitore. Questo metodo ridu-ce sostanzialmente il numero di reci-pienti necessari e aumenta (fino a varimilioni) quello dei composti che si pos-sono ottenere. Del resto, prendere inconsiderazione un numero così eleva-to di prodotti e provarne l'attività bio-

logica può divenire assai complicato.Un semplice esempio aiuta a com-

prendere questo approccio. Immaginia-mo di avere a disposizione tre gruppi(che chiameremo A, B e C), ognunocon tre molecole (Al, A2, A3, B1, B2,B3 e così via). In un contenitore fissia-mo le molecole di Al alle sferette dipolistirene; in un secondo recipientequelle di A2 e in un terzo quelle di A3.Quindi poniamo tutte le molecole dellafamiglia A legate alle sferette in unreattore; mescoliamo e dividiamo nuo-vamente la miscela in tre porzioniuguali, in modo che in ognuna di que-ste ultime siano presenti tutti e tre icomposti. A questo punto uniamo lemolecole di B1 al primo contenitore,quelle di B2 al secondo e quelle di B3al terzo. Aggiungiamo ora le molecoledella classe C, fino a ottenere un totaledi 27 diversi composti.

Per isolare la più efficace tra questestrutture, prima si analizza la misceladei composti e si determina l'attivitàmedia di ogni lotto. A questo punto,grazie a numerose e diverse tecniche, sipuò dedurre quale delle combinazionipresenti nel lotto con l'attività mediamaggiore possieda le proprietà biologi-che volute.

Molte industrie farmaceutiche hannoautomatizzato anche la procedura tagliae mescola. Uno dei primi gruppi di ri-cerca a riuscirvi appartiene alla Chiron:qui è stato messo a punto un sistema dirobot in grado di sintetizzare in pochesettimane milioni di composti seguendoquesto metodo. I robot introducono ireagenti ed effettuano le operazioni dimiscelatura.

Come abbiamo detto, uno dei proble-mi della sintesi taglia e mescola consi-ste nell'identificazione del compostoreattivo in una miscela di molti prodotti.

Kit Lam dell'Università dell'Arizonaha ideato un metodo per aggirare questoostacolo, notando che, alla fine di unasintesi, tutte le molecole fissate a unasingola sferetta hanno la stessa struttu-ra. È pertanto possibile separare dallamiscela le sferette che recano molecolebiologicamente attive e poi, attraversotecniche di rivelazione molto sensibili,determinare la struttura molecolare deicomposti fissati. Purtroppo questo siste-ma funziona solo per certi composti, co-me peptidi e piccoli frammenti di DNA.

Altri ricercatori hanno messo a pun-to sistemi per addizionare a ciascuna acsferetta un tracciante chimico, che in- gdica essenzialmente l'ordine con cuispecifiche unità sono state aggiunte al- 2la struttura. La lettura dell'insieme diqueste «etichette» su una specifica sfe-ra conferisce a ognuna di esse una sor- 72

ta di firma, che identifica il compo-sto legato. I ricercatori della Pharma-

portanti nei sistemi biologici, questitrovano un impiego limitato come far-maci poiché si degradano nell'intesti-no, non sono adeguatamente assorbitinello stomaco e vengono rapidamenterimossi dal circolo sanguigno. L'indu-stria farmaceutica iniziò a perseguire ilmetodo combinatorio in modo più de-ciso dopo aver compreso che questetecniche potevano essere applicate an-che a composti con attività terapeutica,quali le benzodiazepine.

Queste ultime sono una delle classidi farmaci più comunemente prescrit-te. Il loro rappresentante più famoso èil diazepam, o Valium, ma esse com-

copeia, ispirandosi a tecniche introdot-te da W. Clark Still della ColumbiaUniversity, hanno applicato con note-vole successo tecniche di etichettatu-ra alle loro biblioteche combinatorie.Ciononostante, a causa delle difficoltànell'identificazione dei composti rea-lizzati attraverso la sintesi taglia e me-scola, oggi la maggior parte delle indu-strie farmaceutiche continua ad affi-darsi alla sintesi parallela.

ia la tecnica di sintesi parallela siaL5 quella taglia e mescola furono ori-ginariamente introdotte per la sintesi dipeptidi. Sebbene siano molecole im-La sintesi parallela

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Un robot per l'analisi automatica della Arris Pharmaceutical fa scorrere le micro-piastre con le biblioteche combinatorie verso l'apparecchiatura nella quale i com-posti verranno analizzati per stabilirne l'attività biologica.

Le sferette di polistirene (qui ingrandite circa 100volte) sono usate frequentemente nella chimicacombinatoria perché consentono di separare facil-mente i prodotti finali, che si fissano a esse, dalmateriale non entrato in reazione. Nell'immagine,le sferette che risultano positive in un test per re-cettori sintetici degli steroidi diventano rosse.

MATTHEW J. PLUNKETT e JONATHAN A. ELLMANhanno lavorato insieme, all'Università della California aBerkeley, sulla chimica combinatoria finalizzata all'otteni-mento di composti ad attività terapeutica. Plunkett, dopo averconseguito la laurea nel 1996, è andato a lavorare presso laArris Pharmaceutical, dove si è specializzato nella sintesi dibiblioteche combinatorie. Ellman è giunto a Berkeley nel1992. Il suo gruppo di ricerca è attualmente impegnato nellamessa a punto di nuove reazioni chimiche per la sintesi di bi-blioteche di composti organici e nell'applicazione dell'ap-proccio combinatorio a vari problemi di chimica e biologia.

THOMPSON LOIUN A. ed ELLMAN JONATHAN A., Synthesis andApplications of Small Molecule Libraries in «Chemical Re-views», 96, n. 1, gennaio 1996.

Combinatorial Chemistry, servizio speciale in «Chemical &Engineering News», 74, n. 7, 12 febbraio 1996.

Combinatorial Chemistry, numero speciale di «Accounts ofChemical Research», a cura di Anthony W. Czarnik e JonathanA. Ellman, 29, n. 3, marzo 1996.

BROACH JAMES R. e THORNER JEREMY, High-ThroughputScreening for Drug Discovery in «Nature», 384, supplemento,n. 6604, 7 novembre 1996.

Anche i superconduttori possono essere prodotti mediante tecni-che di chimica combinatoria. Questa biblioteca con 128 deri-vati dell'ossido di rame (CuO) ha permesso di otteneremolte pellicole superconduttrici.

prendono un gran numero di deriva-ti con importanti attività biologiche:agenti anticonvulsivanti e antipnotici,antagonisti del fattore di attivazionedelle piastrine (che interviene nellacoagulazione del sangue), inibitori del-la trascrittasi inversa dell'HIV, inibito-ri della farnesil trasferasi (un enzimacoinvolto nel cancro). Dato l'ampiospettro della loro attività, le benzodia-zepine furono i primi composti sotto-posti a sintesi combinatoria alla ricercadi nuovi farmaci. Nel 1992 uno di noi(Ellman), mentre lavorava con BarryBunin all'Università della California aBerkeley, descrisse un metodo per sin-tetizzare benzodiazepine su un suppor-to solido, il che rendeva possibile lasintesi di biblioteche di migliaia di de-rivati benzodiazepinici.

Più recentemente noi due abbiamoscoperto un sistema migliore per sinte-tizzare benzodiazepine su un supportosolido; la nostra nuova sintesi assicurafacile accesso a un maggior numero dicomposti. L'aspetto più arduo di ognisintesi combinatoria è la messa a puntodi condizioni sperimentali in grado diminimizzare le reazioni collaterali chedanno origine a impurezze. Abbiamoimpiegato più di un anno a perfezionarele condizioni di reazione della nostranuova sintesi di benzodiazepine ma,una volta trovata la procedura ottimale,insieme con Bunin siamo riusciti a sin-tetizzare in due mesi 11 200 compostimediante sintesi parallela.

Dalla nostra biblioteca di benzodia-zepine abbiamo poi identificato

alcuni composti con attività biologicapromettente. Nell'ambito di un proget-

to di collaborazione con Victor Levine Raymond Budde del M. D. Ander-son Cancer Center dell'Università delTexas a Houston, abbiamo trovato underivato benzodiazepinico che inibi-sce un enzima coinvolto nel cancro delcolon e nell'osteoporosi. E, in colla-borazione con Gary Glick e colleghidell'Università del Michigan, abbia-mo isolato un'altra benzodiazepina cheinibisce l'interazione degli anticorpicon DNA a singolo filamento, un pro-cesso probabilmente coinvolto nel lu-pus eritematoso sistemico. Questi com-posti sono ancora ai primissimi stadidei test di laboratorio.

Dopo che noi e altri di-mostrammo che la chimicacombinatoria poteva essereimpiegata per ottenere com-posti dotati di attività tera-peutica, l'industria farma-ceutica iniziò a portare a-vanti svariati progetti inquesto settore. Da cinqueanni a questa parte sonosorte diverse decine di pic-cole società che si dedicanoesclusivamente alla chimicacombinatoria. Quasi tutte leprincipali industrie farma-ceutiche hanno i propri la-boratori interni destinatiesclusivamente alla chimicacombinatoria, oppure hannoscelto di intraprendere unacollaborazione con societàpiù piccole e già specializ-zate in tale campo.

Com'era prevedibile, si èandati ben oltre le benzodia-zepine, applicando comune-

mente tecniche di chimica combinatoriaa un'ampia gamma di sostanze di par-tenza. In generale, i chimici utilizzanobiblioteche combinatorie di piccole mo-lecole organiche come fonte di compostiguida promettenti o per ottimizzare l'at-tività di un composto già identificato.Quando si cerca una nuova struttura gui-da, spesso si producono grandi bibliote-che con decine di migliaia o addiritturamilioni di prodotti finali. Al contrario,una biblioteca preparata per migliorarel'efficacia e la sicurezza di una molecolaesistente è di solito più piccola, con solopoche centinaia di composti.

Attualmente alcune industrie farma-ceutiche stanno conducendo sperimen-tazioni cliniche sull'uomo per valutaresostanze promettenti scoperte con lachimica combinatoria. Dato che questiprogrammi sono relativamente recenti,però, nessuno dei composti candidati adiventare farmaci è stato studiato anco-ra abbastanza a lungo da ricevere l'ap-provazione della Food and Drug Admi-nistration (FDA); ma è solo questionedi tempo prima che un agente sviluppa-to con l'ausilio dei metodi combinatoriarrivi sul mercato.

Un esempio è quello di un compostoscoperto alla Pfizer. Nel 1993 questa in-dustria sintetizzò con metodi standardun composto guida potenzialmente atti-vo nella prevenzione dell'aterosclerosi.In meno di un anno uno dei suoi labora-tori fu in grado di produrre, mediantesintesi parallela, più di 1000 derivatidella struttura originaria, alcuni dei qualierano fino a 100 volte più efficaci delcomposto guida. Un farmaco di questaserie è ora in fase di sperimentazione

clinica sull'uomo. È necessario sottoli-neare come i ricercatori abbiano sintetiz-zato oltre 900 composti prima di consta-tare un qualche miglioramento nell'at-tività biologica. Pochi laboratoripossono permettersi il tempo e ildenaro necessari per sintetiz-zare - introducendo con latecnica standard una modifi-cazione alla volta nella struttu-ra del composto guida - un mi-gliaio di derivati che non mostrano al-cun vantaggio rispetto al composto gui-da stesso.

Anche i chimici della Eli Lilly hannosfruttato la sintesi parallela per prepara-re un composto contro l'emicrania at-tualmente in sperimentazione clinica.In precedenza avevano scoperto uncomposto guida che si legava efficace-mente al recettore voluto, ma presenta-va un'alta affinità per altri recettori cor-relati, un comportamento questo chepuò dare effetti collaterali indesiderati.Mediante la sintesi parallela, hanno al-lora generato altri 500 derivati dellastruttura d'origine, prima di ottenerequello ora sperimentato.

Inevitabilmente si troveranno sistemipiù sicuri ed economici per produrre bi-blioteche combinatorie. Già ora si stan-no mettendo a punto ingegnosi metodidi reazione tesi ad aumentare la resa fi-nale dei prodotti oppure a eliminare lanecessità di aggiungere e poi togliere lesferette di polistirene. Il futuro vedràprobabilmente anche cambiamenti nelmetodo di raccolta e di analisi delleinformazioni sull'attività dei prodottisperimentati dall'industria farmaceuti-ca. Per esempio, i dati su come le mi-gliaia di composti appartenenti a unabiblioteca combinatoria si leghino a unparticolare recettore bersaglio posso-no essere utilizzati per dedurre forma,

dimensioni ecaratteristiche dicarica elettronica delrecettore stesso, anchequando la sua esatta strutturanon è conosciuta. Questo generedi informazioni è utile per indirizzarei chimici nelle modificazioni di mole-cole preesistenti, oppure nella sceltadelle sostanze di base per generare nuo-ve biblioteche combinatorie.

In questo articolo ci siamo concentratisulla scoperta di nuovi farmaci, ma lepotenzialità della chimica combinatoriastanno influenzando anche altri settori,primo fra tutti quello della scienza deimateriali. Peter G. Schultz e colleghidell'Università della California a Berke-ley hanno utilizzato metodi combinatoriper identificare superconduttori ad altatemperatura; altri ricercatori hanno ap-plicato queste tecniche ai cristalli liquidiper schermi piatti e a materiali per co-struire batterie a film sottile. I ricercatoriche lavorano a questi progetti sperano diprodurre nuovi materiali in tempi brevi ea costi contenuti. Chiaramente tutte lepotenzialità di questo approccio stannosolo iniziando a essere esplorate.

La chimica combi-natoria potrebbe apparire

basata sul caso: combinarevari elementi di base e sperare

che dalla miscela venga fuoriqualcosa fa pensare al trionfo della

dea bendata sulla conoscenza e sullaprevisione razionale. Ma questa im-pressione è molto lontana dalla realtà.Una buona biblioteca è il risultato diun'estesa pianificazione e sviluppo.Sono i chimici che devono deciderequali unità strutturali combinare, e de-terminare in che modo analizzare lestrutture risultanti per determinarnel'attività biologica. La chimica combi-natoria consente di raccogliere, orga-nizzare e valutare enormi quantità didati in molti modi nuovi ed entusia-smanti. Il principio della selezione delpiù efficace di un insieme di composticorrelati - l'assioma fondamentale delsistema immunitario - sta cambiando ilmodo in cui si individuano nuovi far-maci. È paradossale e confortante altempo stesso il fatto che una lezioneimparata dalle nostre difese naturalipossa venirci in soccorso quando le di-fese stesse falliscono.

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