I NUOVI FARMACI Migliori conoscenze

sulla fisiopatologia

del dolore permettono

un approccio

farmacologico

sempre più mirato

ano quasi 900 i farmaci per

la terapia del dolore enume-rabili attraverso una sempli-

ce ricerca in rete. I princìpiattivi che li costituiscono so-

no però solo un centinaio ericadono in pochissime ca-

tegorie: analgesici non an-tinfiammatori, antinfiammatori non steroi-

dei (FANS), oppioidi narcotici, analgesicicentrali non narcotici e/o adiuvanti. I FANS egli oppioidi hanno rispettivamente come ca-

postipiti l'aspirina (disponibile dal 1875) e la

morfina (dal 1806), ma le sostanze naturalicontenenti salicilati e oppioidi vengono uti-

lizzate per alleviare i dolori da molti secoli.

Questa apparente staticità farmacologicanon corrisponde agli enormi progressi di co-noscenza avvenuti in questo campo, pro-

gressi che hanno radicalmente cambiato gliapprocci terapeutici.

di Paolo Marchettini

Nuove prospettivenella

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I

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I FARMACI PIÙ EFFICACI

nel trattamento del dolore

neuropatico sono gli anestetici

locali, gli antiaritmici, i

vasodilatatori e in particolare gli

antiepilettici di nuova generazione.

L'AUTORE

PAOLO MARCHETTINI, neurologo, dirige il Centro di medicina del

dolore dell'Istituto scientifico Ospedale San Raffaele di Milano.

L'AGOPUNTURA (foto asinistra], praticata da

millenni nella

medicina tradizionale

cinese, viene

attualmente studiata

per comprendere

in termini

neurofìsiologici

la sua azione

analgesica. Secondo

alcune ricerche,

stimolerebbe certe

regioni della corteccia

cerebrale a produrre

maggiori quantità

di sostanze

antiserotoniniche,

determinando così

un innalzamento

della soglia del dolore.

Per esempio, oggi si sa che il dolore cronico può dipendereda modificazioni dell'espressione genica di recettori del siste-ma nervoso, e va pertanto trattato in modo specifico e diversodal dolore acuto. In altre parole i farmaci efficaci nel controllodel dolore acuto (antinfiammatori e oppioidi) non sono altret-tanto efficaci nella cura del dolore conseguente a modificazio-ni a lungo termine delle vie nervose: qui infatti i recettori pergli oppioidi risultano ridotti, a differenza dei recettori per altrimediatori. Per questo motivo è diventato fondamentale identi-ficare innanzitutto il tipo di dolore, per impostare così la tera-pia più appropriata.

Si sta inoltre iniziando a riconoscere, grazie a studi sul me-tabolismo cerebrale, che la percezione e l'elaborazione del do-lore (e anche la sua inibizione mediante trattamenti come l'a-gopuntura) coincidono con l'attivazione di molteplici sedi cor-ticali. Queste osservazioni dimostrano come alcuni controlliinibitori genericamente considerati «placebo» abbiano in realtàuna base organica. È oggi assodato che l'apparato per la per-cezione del dolore è costituito da un insieme di strutture ner-vose in grado di trasmettere e percepire, ma anche inibire finoa sopprimere, o all'opposto amplificare, l'intensità della perce-zione di stimoli che - in definitiva - sono esperibili come «do-lorosi». Per questo motivo i centri mentali della cognizionepossono generare dolore anche in assenza di stimoli veri epropri. Questo dolore, genericamente definito psicosomatico, èrealmente «percepito e vissuto», ma non è curabile con glianalgesici disponibili.

Il cosiddetto dolore nocicettivo acuto viene percepito quan-do stimoli sufficientemente intensi attivano i terminali specia-lizzati di cellule nervose chiamate nocicettori. Il nocicettoreemette impulsi elettrici di frequenza proporzionale all'intensitàdello stimolo. I segnali raggiungono sinapsi con cellule nervo-se del midollo spinale dove liberano sostanza P e amminoacidieccitatori. Le cellule spinali hanno recettori specializzati (i re-cettori NK1 per la sostanza P e i recettori AMPA per gli ammi-noacidi) e reagiscono allo stimolo producendo impulsi direttiai centri nervosi superiori, che generano la sensazione di dolo-re. Le cellule spinali, però, producono una risposta soltanto sesono pronte a essere eccitate e se lo stimolo periferico ha fre-quenza e durata adeguate. In condizioni normali le cellule spi-nali non trasmettono al cervello tutti gli stimoli che ricevono,ma solo quelli di intensità superiore a una certa soglia. Vi è,infatti, una via nervosa che mantiene le cellule spinali parzial-mente inibite, mediante il rilascio di diversi neuromediatori:noradrenalina, serotonina, acido gamma-amminobutirrico,cannabinoidi endogeni e soprattutto endorfine, che inibiscononeuroni sui quali si legano anche i farmaci oppioidi. Le endor-fine e gli altri mediatori inibitori impediscono al cervello di ri-cevere gli stimoli dolorifici esterni, potenziando il «filtro» spi-nale. L'azione di «filtro» spinale varia tra individui e nei diver-si momenti della vita. Può anche essere modificata da statimentali come l'esperienza, l'eccitazione e lo stato dell'umore.

Gli algogeni e l'iperalgesia

Nel dolore nocicettivo acuto e subacuto il nocicettore puòrimanere attivo anche dopo il venir meno dello stimolo. Se lostimolo è abbastanza intenso provoca il rilascio di mediatorichimici algogeni contenuti nei tessuti traumatizzati o nellostesso nocicettore. Sostanze algogene sono le prostaglandine,la sostanza P, l'istamina, le citochine, il calcio e il potassio ofattori di crescita rilasciati dai tessuti sofferenti o dalle celluledell'infiammazione. Gli algogeni protraggono l'eccitazione delnocicettore e lo rendono anche più sensibile agendo su specifi-ci recettori per i vanilloidi (VR I e VRL1), situati sulla membra-na neuronale. In alcune malattie infiammatorie croniche, co-

me la colite ulcerosa, i recettori per i vanilloidi aumentano dinumero. Durante la fase dell'infiammazione, il nocicettore èeccitabile anche da stimoli nocicettivi di soglia molto bassa,una condizione definita di «iperalgesia primaria». Il nocicetto-re libera le proprie sostanze algogene quando gli stimoli noci-vi sono sufficientemente intensi da attivare, oltre ai recettoriAMPA, anche un altro recettore sensibile a un amminoacidoeccitatorio, il recettore per il N-metil-destro-aspartato (NM-DA). L'iperalgesia primaria è una naturale reazione dell'orga-nismo, che previene il ripetersi di lesioni nella stessa sede ren-dendo questa più sensibile.

I limiti dei FANS

In condizioni eccezionali, quando la lesione colpisce le vienervose, lo stato d'iperalgesia non si risolve. Il recettore NMDAha un potenziale di membrana che è reso dalla presenza di io-ni Mg2+; se la frequenza di scarica del nocicettore è eccezio-nalmente elevata, la depolarizzazione si protrae e gli ioniMg2+ escono dai canali ionici, che rimangono liberi e lascianoentrare Ca2+ all'interno del recettore, dando inizio a una ca-scata di reazioni che ne modificano in modo protratto, e tal-volta permanente, il comportamento. In questi casi l'attivazio-ne del recettore per il NMDA libera altre sostanze eccitatorie(glutammato, fosfochinasi C, ossido di azoto, c-FOS), che atti-vano dei geni a breve termine i quali amplificano l'espressio-ne, ossia l'eccitabilità, del recettore NMDA. Lo stato di eccita-zione della cellula nervosa amplifica l'apertura di canali ionicipermeabili al sodio e al calcio. Attualmente si conoscono al-meno otto distinti canali del sodio all'interno del sistema ner-voso. Queste profonde modificazioni sulla membrana neuro-nale possono produrre una riduzione (down-regulation) di al-cuni sottotipi di canali del sodio o l'aumento di altri (up-regu-

1nIIIIIII

lation), che si concentrano nella sede di lesione. Contempora-neamente si riducono numero ed espressione dei neurotra-smettitori inibitori. In particolare, aumenta la produzione neineuroni sensitivi di colecistochinina, un inibitore endogenodell'espressione dei recettori per gli oppioidi, che è perciò ri-dotta. Questo dolore cronico, definito neuropatico, è spesso as-sociato a ipersensibilità al dolore e a dolore evocato da stimolinormalmente non dolorifici («iperalgesia secondaria» o «allodi-nia»). Nei pazienti con dolore neuropatico non è più possibileintervenire bloccando i mediatori dell'infiammazione in peri-feria, perché l'alterazione si trova nel sistema nervoso; inoltre ifarmaci oppioidi sono poco efficaci perché la sensibilità dei re-cettori dell'inibizione è ridotta.

Quali sono quindi i farmaci disponibili per il dolore nocicet-tivo e quali quelli per il dolore neuropatico, e quali sono leprospettive per il futuro?

I FANS controllano il dolore inibendo la sintesi delle prosta-glandine e limitando infiammazione e iperalgesia. La loroazione è prevalentemente periferica, anche se inibiscono inparte le risposte dei neuroni centrali. Si tratta della categoria difarmaci più prescritta al mondo per l'azione analgesica, antipi-retica e antinfiammatoria, ma il loro uso - e non infrequenteabuso - è spesso responsabile di ulcere gastroduodenali, ed è laprima causa di morte per emorragia gastrica. Nei casi in cui loscopo principale della terapia è il controllo del dolore, e non lariduzione dell'infiammazione, sarebbe preferibile fare uso diun analgesico non antinfiammatorio meno dannoso per lamucosa gastrica, come il paracetamolo. I FANS possono anchecomplicare un'insufficienza renale, specie se vengono assunticontemporaneamente a farmaci tossici per il rene, come i che-mioterapici. L'azione terapeutica e, purtroppo anche gli effetticollaterali, dei FANS sono conseguenti all'inibizione dell'enzi-ma ciclossigenasi, necessario alla sintesi delle prostaglandine.La scoperta dell'esistenza di diverse isoforme di enzima ciclos-sigenasi (COX), di cui la COX-1 principale responsabile deldanno gastrico e la COX-2 più espressa nelle sedi di infiam-mazione, ha portato alla sintesi di prodotti che inibiscono inmodo più selettivo possibile la COX-2. Gli inibitori COX-2 se-lettivi rappresentano un importante progresso della ricerca •

l 2 8 LE SCIENZE 399 / novembre 2001 www.lescienzeit

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GLI OPPIOIDI DI ORIGINENATURALE (morfina, noscapina,

codeina e tebaina) si ottengono

dall'oppio, il succo condensato

ottenuto per incisione

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a battaglia contro il dolore fisico ha sempre stimolato la fantasia di medici,

farmacisti e ciarlatani, e gli esempi di terapie bizzarre non mancano. Negli Stati

Uniti, alla fine dell'Ottocento era possibile acquistare gocce contro il mal di denti alla

cocaina (sopra). Pochi decenni più tardi entrò sul mercato il Radithor (a destra),

l'acqua radioattiva terribilmente tossica prodotta dall'imbonitore William Bailey.

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-

A

2

farmacologica. Per questo motivo, quan-do sono stati introdotti in clinica la pro-mozione è stata entusiastica e ha gene-rato aspettative superiori alla realtà. Gliinibitori COX-2 selettivi si sono dimo-strati anch'essi gastrolesivi, anche se 50per cento meno dei meno gastrolesivi trai FANS convenzionali. Purtroppo la tos-sicità renale degli inibitori COX-2 è so-vrapponibile a quella degli altri FANS.L'attesa per il FANS ideale è ancora lun-ga, tuttavia il percorso di ricerca è giàtracciato: nel breve termine saranno di-sponibili inibitori COX-2 selettivi che li-berano ossido d'azoto (NO), un mediato-re importante delle difese gastriche.

La via delle conotossine

Gli oppioidi, pur avendo anche un'a-zione periferica, che è interessante perl'eventuale impiego locale di questi far-maci, esercitano la potente azione antal-gica inibendo la nocicezione spinale, ein minor parte migliorando la tollerabi-lità del dolore mediante l'effetto euforiz-zante. Gli oppioidi hanno avuto fasi divasta diffusione, nel corso dei secoli, al-ternate ciclicamente a periodi di restri-zione. Contrariamente all'opinione co-mune, non sono farmaci tossici: essi so-no anzi ben tollerati anche da soggetti ingravi condizioni generali. L'effetto peri-coloso degli oppioidi è l'inibizione delcentro del respiro fino all'apnea. Più chealtro, però, queste sostanze sono temuteper il rischio che i loro effetti psicomi-metici (l'induzione di un senso di benes-sere e di euforia) inducano all'abuso ealla dipendenza. Gli effetti collateralipreoccupanti comuni sono piuttosto l'ar-resto dei movimenti intestinali fino allaparalisi, il prurito diffuso, la nausea edeventualmente il vomito persistente e,nei pazienti in terapia cronica, anche l'i-nibizione della funzione dell'ipofisi, conconseguente riduzione della produzionedell'ormone della crescita e degli ormonisessuali, con maggior rischio di osteopo-rosi, impotenza o arresto del ciclo me-struale e perciò infertilità. La ricerca su-gli oppioidi ha avuto nuovo slancio do-po il 1975, quando furono scoperte leendorfine, dei peptidi contenuti nel cer-vello umano dotati di azione oppioido-simile. Dopo la sintesi delle endorfinesono stati scoperti anche i recettori delsistema nervoso su cui esse e gli oppioidi agiscono. In succes-sione sono stati identificati diversi recettori: 111, g2, 3, ic e a.Tutti i diversi recettori oppioidi sono espressi nei centri nervo-si responsabili del controllo del dolore, ma alcuni sono piùspecificamente correlati a certi effetti collaterali. I recettoriinducono analgesia, euforia, prurito, nausea e stipsi; i u2 de-pressione del respiro, dipendenza e bradicardia; i 3 analgesia,modificazioni dell'umore e nausea; i K analgesia spinale, seda-zione e miosi; i a disforia e allucinazioni. I farmaci oppioidi in

uso clinico hanno tutti azione mista e soprattutto - in genera-le - sono agonisti. Per questo motivo il limite attuale dell'anal-gesia con oppioidi rimangono gli effetti collaterali, che sonoproporzionali alla potenza analgesica.

Per identificare gli effetti di un blocco totale dei recettorioppioidi sono stati utilizzati topi transgenici privi di recettori.Questi animali si alimentano, crescono e si riproducono cometopi normali e presentano naturali risposte di evitamento deglistimoli nocivi. Differiscono dai topi normali soltanto per una

ridotta attività sessuale e un ridotto tempo di transito intestina-le. La loro normale risposta agli stimoli dolorosi è un esempiodella plasticità del cervello dei mammiferi, che in mancanza diuna via nervosa elabora funzioni alternative, a ulteriore dimo-strazione di quanto sia complesso il sistema nervoso deputatoalla percezione del dolore. La preparazione di farmaci oppioidialmeno parzialmente selettivi per il controllo del dolore rimanela strategia principale della ricerca. In attesa di isolare farmacispecifici per alcune sottoclassi di recettori, si stanno sperimen-tando gli effetti di inibitori selettivi dei recettori, meno potenti,ma potenzialmente responsabili di minori effetti collaterali.Un'altra strategia prevede di potenziare l'azione di altri inibitoridel dolore, come i cannabinoidi endogeni, riducendone il cata-bolismo. L'anandammide è un lipide endogeno con deboli effet-ti sui recettori per i cannabinoidi che viene rapidamente catabo-lizzato dall'enzima FAAH, un'idrolasi di amidi e acidi grassi. Èstato dimostrato che i ratti transgenici privi di questo enzimasopportano meglio il dolore. Gli inibitori del FAAH potrebberoavere un'azione antalgica priva di effetti collaterali.

Come anticipato, FANS e oppioidi non sono efficaci nelcontrollo del dolore neuropatico. In questa condizione le cellu-le nervose sono «iperattive» e rispondono meno al controlloinibitorio. L'iperattività neuronale può essere ridotta limitandola permeabilità al passaggio degli elettroliti responsabili delladepolarizzazione nervosa. Farmaci che bloccano i canali delcalcio e del sodio si sono dimostrati utili nella cura del doloreneuropatico. Questi farmaci appartengono a diverse categorie:sono anestetici locali, antiaritmici, vasodilatatori e antiepiletti-ci. Di questi gli antiepilettici sono i più efficaci nel controllodel dolore neuropatico e l'impiego degli antiepilettici di nuovagenerazione nella cura di queste drammatiche condizioni didolore cronico ha realmente cambiato le possibilità terapeuti-che. Dopo una lunga fase di sperimentazione, legata a seri ef-fetti collaterali con disturbi cognitivi e amnesia, è stata recen-temente approvata per uso clinico una molecola dotata di atti-

vità antalgica che, essendo una proteina, deve però esseresomministrata direttamente nel sistema nervoso. Questa so-stanza, derivata dalle conotossine naturali (veleni prodotti dagasteropodi marini), si è dimostrata più potente della morfinanella cura del dolore da cancro. Nonostante gli effetti collate-rali e la complessità di somministrazione, le conotossine rap-presentano una nuova frontiera nella terapia del dolore perchéagiscono bloccando i canali calcio, un sito di azione comunead altri antiepilettici efficaci nel controllo del dolore neuropa-tico. Certamente tutti questi farmaci causano inibizione del-l'attività nervosa normale, con effetti indesiderati come son-nolenza, sedazione, riduzione dell'attenzione o anche dellamemoria e anche in questo campo la ricerca è impegnata nel-l'identificazione di sostanze capaci di azioni più mirate.

La cura del dolore neuropatico rappresenta un tema digrande interesse per la ricerca farmaceutica, in primo luogoper l'importanza di curare i pazienti colpiti da condizioni cro-niche che oggi non sono curabili in modo adeguato, ma ancheper i contenuti di conoscenza collegati. Quando si disporrà diefficaci e selettivi inibitori del recettore NMDA, nel futuro sipotrà «modulare» la risposta nervosa agli stimoli nocicettiviper impedire il processo di sensibilizzazione e, per esempio, sipotrà ridurre il dolore post-traumatico e post-operatorio utiliz-zando meno oppioidi e FANS di quanto sia oggi necessario.

BIBLIOGRAFIA

MARCHETTINI P., LACERENZA M. e FORMAGLIO F., Experimental PainModels and Patients with Chronic Pain. Is Plasticity Enough to Link

them All? A Missing Communication between Clinicians and Scien-

tists, in «Behavioral and Brain Sciences », 20, pp. 458-462, 1997.OKUDA-ASHITAKA E. e altri, Nocistatin, a Peptide that Blocks Noci-ceptin Action in Pain Transmission, in « Nature», 392, pp. 286-

289, 1998.

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