Cos’è un neurotrasmettitore? - Terapia Occupazionale · Acetilcolina Amine aromatiche o Biogene...

Modulazione Esogena – Terapisti Occupazionali

A.A. 2006-2007

Dott. E. Ricciardi [email protected] 1

Per essere considerata neurotrasmettitore, una molecola deve rispettare i seguenti tre criteri:

1. deve essere sintetizzata e immagazzinata nel neurone presinaptico;

2. deve essere rilasciata dal terminale assonicopresinaptico dopo la stimolazione;

3. deve produrre una risposta nel neurone postsinaptico che imiti la risposta prodotta dal rilascio del neurotrasmettitore dal neurone presinaptico

Cos’è un neurotrasmettitore?

FATTORI DI RILASCIO IPOTALAMICI

CRF; GnRH; TRHGRH

SomatostatinaPIF; MSH-IF

PEPTIDI NEUROIPOFISARI

OssitocinaADH

OPPIOIDIMet-EncefalinaLeu-Encefalina

Dinorfine (A e B)b-Endorfina

PEPTIDI IPOFISARI ATTIVANTI ACGastrina

Colecistochinina-octapeptide (CCK-8)PACAP (pituitary AC-activating peptide)

Vasoactive intestinal peptide (VIP)

Acetilcolina

Amine aromatiche o BiogeneDopaminaAdrenalinaNoradrenalinaSerotonina

AminoacidiGlicinaAc. AsparticoAc. GlutammicoAc. g-Amminobutirrico

Peptidi

Neurotrasmettitori

NEUROKININESostanza PNeurokinine A e BNeuropeptidi K, g, Y

ATP/UTP/ADP/UDPAdenosina

EccitatoriInibitoriModulatori


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• Definizione: per recettore si intende una molecola che lega in modo specifico, definito e con affinità precisa uno o più mediatori endogeni e che da questo legame subisce una trasformazione conformazionale capace di far scaturire un effetto biologico

• Recettori di membrana (recettori canale, recettori associati a proteine G, ad attività TKasica o cGMPasica) o intracellulari:differenza di localizzazione e di meccanismo di trasduzione del segnale

Neurotrasmettitore-Recettore

• Agonista: si lega al recettore in modo da generare una risposta biologica di per sé

• Agonista inverso: si lega al recettore in modo da generare una risposta biologica opposta all’effetto aspettato

• Agonista parziale: genera la risposta attesa, ma effetto più debole

• Antagonista: legandosi al recettore, è incapace di produrre un effetto di per sé, ma inibisce l’effetto di un’agonista che agisca con lo stesso recettore

• Antagonista funzionale: agonista che produce un effetto contrario ad un farmaco pur agendo su un recettore differente

• Modulazione allosterica



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I sistemi di valore…

Acetilcolina – sistema colinergico

•Neuromodulazione•Attenzione•Apprendimento•Regolazione del sonno•Rilevanza•Arousal•Memoria•Coscienza•Rapporto segnale/rumore•Processamento sensoriale

Ruolo fisiologico

•Alzheimer Disease•Parkinson Disease•Lewy’s Body Dementia•Mood Disorders/Schizophrenia•Anxiety Disorders•Tourette Syndrome•Down Syndrome•Rett Syndrome

Ruolo patologico

L'acetilcolina è il mediatore del sistema nervoso parasimpatico e delle sinapsi che si collegano ai gangli del sistema nervoso simpatico e svolge funzioni di neurotrasmettitore a livello del sistema nervoso centrale. In questa ultima divisione funzionale, l'acetilcolinarappresenta il mediatore di vie nervose implicate nella trasmissione dei segnali motori verso i muscoli scheletrici e nell'attivazione cerebrale.


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• Recettori muscarinici:Superfamiglia dei recettori accoppiati a proteineG a sette

domini transmembrana



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Recettori muscarinici - Distribuzione


Recettore nicotinico– Recettore canale pentamerici

specifici per i cationi– nAchR neuronali diversi dai

muscolari: 2 alfa e 3 beta

Distribuzione:- diffusi negli strati III e IV della

corteccia, nel talamo, nel nucleointerpeduncolare e nel collicolosuperiore.

- studi di ibridizzazione in situ hanno identificato una selettivitàtopografica nella distribuzionedelle diverse isoforme dellesubunità



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Acetilcolina – farmaci

•LecitinaSintesi

AcetylCoA

ACh

Choline+

ACh

ChATPresynapticneuron

Synaptic cleft

Postsynapticneuron

ACh

AChACh ACh

AChE

AChE

•4-aminopiridina (decurarizzazione e SM)

Liberazione

•emicolinioRe-uptake

•edrofonio (miastenia)•Neostigmina, fisostigmina, tacrina

Catabolismo

•nicotina (voluttario)•Succinilcolina e trimetafano

(ganglioplegico)

Recettori nicotinici

•Pilocarpina e carbacolo (miotico, antiglaucoma)•Betanecolo e metacolina (vasodilatatore)•Atropina e scopolamina (parkinsonismi)

Recettori muscarinici

Acetilcolinesterasi

(CH(CH33) ) 33NN++--CHCH22--CHCH22--OO--CC-- CHCH33

HH22OOOOAcetilcolina

(CH(CH33) ) 33NN++--CHCH22--CHCH22--OHOH

OO

Colina

CC-- CHCH33--OO

HH++

fisostigminaAChE

AcetilCoA

ACh

Colina+

ACh

ChAT

Vallo sinaptico

Neuronepostsinaptico

ACh

AChACh ACh

AChE

AChE

Neuronepresinaptico


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Le catecolamine: fight or flight

• Inotropo positivo• Cronotropo positivo• Dromotropo positivo• Batmotropo positivo• Vasocostrizione distrettuale di

cute, rene e mucose• Aumento pressione arteriosa• Aumento renina-angiotensina• Rilascio muscolatura

gastrointestinale• Rilascio muscolatura bronchiale• Aumento metabolismo glucidico

e acidi grassi liberi

Attività ortosimpatica


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Noradrenalina

•Locus coeruleus (tratto tegmentale centrale, fascicololongitudinale dorsale, fascio proencefalico mediale) - La noradrenalina è il trasmettitore nervoso principale del nucleo del locus coeruleus, un centro nervoso profondo che integra le informazioni sensoriali in arrivo alla periferia, per distribuirle poi ai centri superiori del cervello e alla neocorteccia. Tale nucleo sembra interessato all'azione delle droghe allucinogene.

•Sistema tegmentale laterale (nucleo del tratto solitario, motorio dorsale del vago, nucleo tegmentale laterale)

Noradrenalina – sistema noradrenergico•Essa è coinvolta però soprattutto nella regolazione dei livelli

di vigilanza e attenzione, ai comportamenti d'emergenza e nella risposta allo stress. A livello del sistema nervoso centrale produce attivazione cerebrale, aumentando l’attenzione e la vigilanza, mentre a livello periferico, attraverso le fibre del sistema nervoso simpatico, media gli aggiustamenti funzionali ai comportamenti di lotta e fuga, come l’aumento del battito cardiaco, della pressione arteriosa, della mobilitazione degli zuccheri, della dilatazionedei bronchi, dell'induzione del rilascio di andrenalina, ecc.

• La norandrenalina è implicata nei processi del rinforzo psicologico e nella regolazione del complesso alimentare (amfetamine come anoressizzanti).

• La norandrenalina regola il rilascio di ACTH, GH, TSH, LHRH•La noradrenalina è un importante mediatore nervoso del

cervello emozionale


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Sistema dopaminergiconigrostriatale

Sistema dopaminergicomesolimbico

Sistema dopaminergico

mesolimbocorticale

Sistema dopaminergicomesotalamico


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Dopamina – sistema dopaminergico

Dopamina – sistema dopaminergico• La dopamina è il principale neurotrasmettitore del cervello

emozionale. Essa svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dei comportamenti adattativi e delle componenti affettive che liaccompagnano rinforzandoli.

La dopamina è uno dei principali neurotrasmettitori dei nuclei della base che coordinano il comportamento motorio, come la sostanza nera. I sintomi del morbo di Parkinson, quali la rigidità e il tremito, dipendono da deficit nelle funzioni del sistema dopaminergico, cioè dell'insieme dei neuroni contenenti dopamina.


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Dopamina – sistema dopaminergico•Tale neurotrasmettitore, inoltre, sembra costitutire il

messaggero nervoso più importante tra quelli in gioco nei processi emozionali del piacere e della ricompensa, quegli stati psicologici evocati dai comportamenti gratificanti che realizzano finalità adattative come il mangiare, il bere, il riprodursi, l'avere successo nella lotta e nella competizione, lo sfuggire un pericolo, ecc.

• La trasmissione dopaminergica, così, rappresenta uno dei correlati fisiologici del rinforzo psicologico, il processo che spinge a ripetere i comportamenti risultati utili o comunque piacevoli, ovvero il fenomeno determinante nei processi di apprendimento

•Una scarsa attività del sistema dopaminergico sembra essere un correlato fisiologico della depressione, mentre, al contrario, una iperattività di tale sistema pare connessa alla sindrome maniacali e schizofreniche


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Dopamina – farmaci

•Metiltirosina -Sintesi

Tirosina

Dopamina

Tirosinaidrossilasi

Liberazione•Reserpina

(antiipertensivo, depressizzante, sintomiextrapiramidali)

•amfetamine

Simpaticomimeticiindiretti

•MAO-A inibitori (antidepressivi -iproniazide)

•MAO-B inibitori (antiparkinson -selegilina)

Spegnimento del segnale

DOPADOPA

decarbossilasi

•Antidepressivi triciclici(imipramina NE)

•Cocaina (- reuptake neuroni DA mesolimbici)

Inibitori del reuptake

NANA

NANANANA

SNRISNRITCATCANRINRI

IIMAOMAOMAOMAO

PKCPKCPKAPKA

ATPATP PIP2PIP2cAMPcAMP DAGDAG

MAOMAO

++ ++ CaCa2+2+

αα11GG PLCPLC

ßßGsGsACAC

IP2IP2IP3IP3

IPIP II

NANA TCATCA

αα22

NASSANASSA


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Serotonina – sistema serotoninergico• Il ruolo della serotonina come mediatore nervoso è stato

scoperto nel 1957 da Brodie e Shore, dopo che Vittorio Erspamer aveva determinato la sua presenza in alcune cellule nervose.

• La stazione principale delle vie serotoninergiche è rappresentata dal nucleo del rafe, un centro nervoso situato in profondità nel cervello.

• La serotonina sembra implicata nella regolazione del sonno e del sogno, nel controllo della temperatura corporea e nella coordinazione delle attività intestinali

• LSD possiede una struttura chimica affine a quella della serotonina, tanto che alcuni neuroscienziati hanno ipotizzato un coinvolgimento di questo neurotrasmettitore negli stati alterati di coscienza indotti dalle sostante psichedeliche e nella sintomatologia allucinatoria propria della schizofrenia

Serotonina – sistema serotoninergico

Autorecettoreterminale

TriptofanoTriptofano

55--HTHT

55--HTHT55--HTHT

SSRISSRISNRISNRITCATCA

IIMAOMAO MAOMAO

PKCPKCPKAPKA

ATPATP PIP2PIP2

cAMPcAMP DAGDAG

MAOMAO

++ ++ CaCa2+2+

55--HTHT22

GG PLCPLC55--HTHT44GsGs

ACAC

IP2IP2IP3IP3

IPIP II

55--HTHT

NASSANASSA


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Endorfine- sistema opioide (1)Come gli altri neuropeptidi, le endorfine sono caratterizzate

da un largo spettro d'azione e presiedono alla modulazione e al controllo di numerosi programmi integrati fisiologici e comportamentali. Tenendo presente che esse possiedono generalmente un'azione inibitoria sui neuroni con cui stabiliscono un legame a livello recettoriale, si possono caratterizzare le funzioni delle endorfine descrivendo la mappa della loro localizzazione nel cervello. La maggior concentrazione di recettori per le endorfine si riscontra:

• nella sostanza gelatinosa del midollo spinale, parte in cui le fibre nervose sensitive che conducono gli stimoli dolorifici dalle varie parti del corpo stabiliscono i loro primi contatti alivello encefalico

• nella sostanza grigia periacqueduttale, una struttura del mesencefalo che ha la funzione di integrare gli stimoli dolorifici in arrivo al cervello

Endorfine- sistema opioide (2)• nella regione mediana del talamo, la porzione anatomica specializzata

nell'elaborazione e nella trasmissione verso le altre parti del cervello degli stimoli sensoriali associati a dolori intensi e profondi;

• nel nucleo del tratto solitario, una parte del tronco cerebrale che presiede al controllo della respirazione e del riflesso della tosse;

• nel locus coeruleus, un centro nervoso del tronco cerebrale che rappresenta la stazione di origine delle fibre nervose contenenti norandrenalina;

• in tutte le strutture del sistema limbico e del cervello emozionale, l'organizzazione funzionale responsabile della risposta fisiologica, comportamentale e del vissuto psichico delle emozioni.

• Le endorfine e i neurotrasmettitori del secondo tipo sono i mediatori chimici del cervello più interessati all'azione delle droghe e alle alterazioni biochimiche che si instaurano nel cervello dei soggetti tssicodipendenti. Ciò anche perchè tali neurotrasmettitori sono alla base delle funzioni di una complessa e importante struttura di vie e centri nervosi, il cosiddetto sistema di ricompensa cerebrale.


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Modulazione esogena farmacologica…

Profilo clinico della depressione• La definizione dei limiti tra normalità e patologia di una

condizione depressiva: intervento terapeutico-inquadramentoclinico

• Depressione: sintomo, sindrome, particolare modello di malattia• Costellazione di sintomi che investono l’area:

emotivo-affettiva (sentimenti di colpa, inadeguatezza e/o rovina)neurovegetativa (alterazione del ritmo sonno-veglia, dell’alimentazione, del peso corporeo)psicomotoria (rallentamento/agitazione, senso di vuoto mentale, difficoltà nell’espressione verbale e alterazione della mimica) cognitiva (alterazione dell’attenzione, della capacità di attenzione e della memoria).

• Il quadro psicopatologico che nell’insieme si profila ècaratterizzato da una globale perdita che si manifesta in ogni ambito della vita del soggetto, ed è osservabile oggettivamente.


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SintomiSintomi controllaticontrollati daidai sistemisistemi monoaminergicimonoaminergici

AnsiaAnsiaIrritabilitIrritabilitààAttenzioneAttenzione ImpulsivitImpulsivitàà

IdeazioneIdeazione suicidariasuicidaria

UmoreUmore, , EmotivitEmotivitààFunzioniFunzioniCognitiveCognitive SonnoSonno, , AppetitoAppetito

FunzioniFunzioni sessualisessualiAggressivitAggressivitàà

AttivitAttivitàà psicomotoriapsicomotoriaEuforiaEuforia

MotivazioneMotivazioneEnergiaEnergia

NoradrenalinaNoradrenalina

DopaminaDopamina

SerotoninaSerotonina

SintomiSintomicontrollaticontrollati daidai

sistemisistemimonoaminergicimonoaminergici


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Neurobiologia della depressione• La depressione è una malattia eterogenea derivante da una disfunzione

di diversi sistemi neurotrasmettitoriali o metabolici in presenza di concomitanti eventi psicosociali.

• La maggior parte delle teorie biologiche sulla depressione si focalizzasu anomalie in uno o più sistemi neurochimici cerebrali.

• Sono state condotte considerevoli ricerche al fine di chiarire i ruolidei vari neurotrasmettitori del SNC, tra cui la noradrenalina (NA), la serotonina (5HT) e la dopamina (DA). Ciascuno di questineurotrasmettitori è stato localizzato nei tratti e nei nuclei cerebralicoinvolti nella regolazione del sonno, della ricompensa, dell’appetito e dell’espressione delle emozioni.

• Nonostante questi modelli abbiano guidato la ricerca negli ultimitrent’anni, non hanno tuttavia ancora permesso di arrivare a definire chiaramente il meccanismo d’azione degli antidepressivi e la patofisiologia della depressione. Anche gli studi più recenti non sonoriusciti ad identificare un’azione comune del trattamentoantidepressivo sui livelli delle monoamine o sui loro recettori.

Neurobiologia della depressione


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Ipotesi monoaminergica

Ipotesi recettoriale

Ipotesi della down-regulation recettoriale

I farmaci antidepressivi: gli IMAO e i TCA• In base al meccanismo d'azione è possibile individuare

diverse classi di farmaci antidepressivi:• inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO)• antidepressivi triciclici (TCA), detti anche tipici o

della prima generazione,• antidepressivi non triciclici, detti anche atipici o

della seconda generazione• I farmaci antidepressivi di maggior impiego clinico

inducono un aumento nella disponibilità sinaptica di NA e/o 5-HT sia bloccandone la ricaptazione neuronale, sia riducendo il catabolismo attraverso l'inibizione delle MAO, sia rimuovendo il tono inibitorio sul rilascio o sull'attività neuronale.


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• Agli inizi degli anni ’60 veniva introdotta in terapia un’altra classe di farmaci, quella degli antidepressivi triciclici (struttura contenente tre anelli).

• Il meccanismo d’azione con cui agiscono acutamente i tricicliciconsiste:

• blocco della ricaptazione neuronale delle amine biogeneNA, 5-HT e DA

• Blocco dei recettori istaminergici H1, i recettori colinergici muscarinici e i recettori α1-adrenergici -effetti collaterali: problemi alla vista, secchezza delle fauci, stipsi e ritenzione urinaria / sedazione ed aumento di peso / ipotensione ortostatica; inoltre ad alte dosi i TCA sono cardiotossici e talvolta letali in sovradosaggio. La frequenza e gli effetti collaterali degli antidepressivi della prima generazione, con la conseguente scarsa compliancedel paziente, ha portato allo sviluppo di antidepressivi detti di seconda generazione.

I farmaci antidepressivi: i TCA

Antidepressivi tricicliciAntidepressivi tricicliciVertigineVertigineIpotensioneIpotensioneortostaticaortostatica

AumentoAumentoponderaleponderaleSonnolenzaSonnolenzaVertiginiVertiginiSedazioneSedazione

SecchezzaSecchezza delledelle faucifauci, , stipsistipsiritenzioneritenzione urinariaurinariavisionevisione offuscataoffuscata, , tachicardiatachicardia, , disturbidisturbicognitivicognitivi, , delirideliri

StabilizzazioneStabilizzazione delladellamembranamembranaDisturbiDisturbi del del ritmoritmocardiacocardiaco

EffettiEffetti complessicomplessi::tremoretremore, , riduzioneriduzione sogliasogliaconvulsivaconvulsiva, (, (mioclonomioclono, , epilessiaepilessia) ) viraggioviraggio maniacalemaniacale

EFFETTO EFFETTO ANTIDEPRESSIVOANTIDEPRESSIVO((modulatorimodulatoriallostericiallosterici negativinegativi))

TCA

NRINRISRISRI

H1H1

MM11

αα--11


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I farmaci antidepressivi: gli SSRI• ultimi 20 anni: in terapia numerosi farmaci, strutturalmente e

biochimicamente > centralità del sistema serotoninergico• A circa 20 anni di distanza dall’introduzione dei TCA e dallo

sviluppo dei loro derivati è stato introdotto un nuovo gruppo di antidepressivi, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), con la stessa efficacia dei TCA, ma con minori effetti secondari e collaterali

• Queste molecole sono sprovviste dell’attività bloccante sui recettori colinergici, istaminergici H-1 e α1-adrenergici e quindi non presentano gli effetti collaterali dei TCA dovuti alla loro affinità per questi recettori.

• Gli effetti collaterali caratteristici di questa classe di farmaci consistono nei disturbi della sfera gastrointestinale (nausea, vomito, gastralgia) e in disfunzioni sessuali (riduzione della libido, impotenza, anorgasmia) e sono la conseguenza dell’aumentata attività serotoninergica a livello dei recettori 5HT2 e 5HT3.

I farmaci antidepressivi: gli SSRIdiversa potenza e selettività - differenze nel profilo farmacodinamico e

farmacocinetico• Il citalopram è il più selettivo tra gli SSRI, non interagisce con altri

trasportatori, possiede una debole affinità per i recettori H-1, non inibisce CYP 450 e non dà luogo a pericolose interazioni con altri farmaci

• La sertralina blocca anche il trasportatore della DA e questo effetto spiegherebbe le sue proprietà disinibenti e attivanti rilevabili a livello cognitivo soprattutto nei pazienti anziani, ma potrebbe portare ad una eccessiva stimolazione del paziente, con manifestazioni d’ansia

• La paroxetina inibisce anche l’uptake della NA, inibisce la nitrossido sintasi, effetto che può portare a disfunzioni erettili, e risulta essere la molecola con maggiore azione anticolinergica soprattutto per un’azione a livello dei recettori muscarinici M3

• La fluvoxamina, fra gli SSRI, risulta sicuramente la molecola con caratteristiche maggiormente sedative; è un potente inibitore delle isoforme 1A2 e 3A4 del CYP450

• La fluoxetina inibisce anche l’uptake della NA e questo effetto associato ad una specifica azione a livello dei recettori 5HT2c rende conto dell’azione attivante, contestualmente ad una riduzione nell’assunzione del cibo e ad una riduzione della fame soggettiva, con conseguente perdita di peso


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Profilo Profilo farmacodinamicofarmacodinamicoe e farmacocineticofarmacocinetico degli SSRIdegli SSRI

fluvoxamina SRISRI

sigma

CYP3A4

CYP3A4CYP1A2

CYP1A2fluoxetina SRISRI

CYP2D6

CYP2D6 CYP3A4

CYP3A4

NRINRI

5HT5HT22

paroxetinaSRISRI

CYP2D6

CYP2D6

NOSNOSNRINRI

MM--AChACh

sertralina

DRIDRI

sigmaSRISRIcitalopram SRISRI

HH--11

I farmaci antidepressivi: SNRI, NRI, NaSSA

Agli SSRI, più recentemente, si sono aggiunti farmaci caratterizzati da un meccanismo d'azione molteplice in grado di influenzare più di un sistema neurotrasmettitoriale:

• la venlafaxina, inibitore della ricaptazione della 5-HT e della NA (SNRI)

• la mirtazapina, antagonista selettivo degli auto- e eterorecettorialfa-2 noradrenergici presinaptici e di alcuni recettori serotonergici(NaSSA);

• il nefazodone, inibitore della ricaptazione della 5-HT e antagonista di alcuni sottotipi di recettori serotonergici e la reboxetina, inibitore selettivo della ricaptazione della NA.

Attualmente sono pertanto disponibili diversi farmaci antidepressivi che permettono un trattamento adeguato dei disturbi dell'umore; occorre però ricordare che alcune categorie di antidepressivi comportano scarsa maneggevolezza, se non reali pericoli, nei pazienti anziani: la cardiotossicità dei triciclici ne controindica l'impiego nella patologia cerebrovascolare


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RuoloRuolo deidei recettorirecettori 5HT5HT1A1Anellanella trasmissionetrasmissione serotoninergicaserotoninergica

Rispostecellulari

5HT-

25H

T4

Nuclei del raphe

Aree di proiezione

5HT 5HT

5HT1B/D

5HT1

A

5HT1A

5HT1A

5HT

MAO

CaMKII

Ca2+

*

PKC

PKAcAMP

1P3+ DAG

Ca2+

PLC

AC

AC

G

G

G

–

+

5HT

Fosfoproteine

SSRISSRI-

Funzionicellulari

5HT

I farmaci ansiolitici: il GABA e le benzodiazepine


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Susceptibilitygenes

Drugabuse

Social adversity

CNS CNS developmentdevelopment

Early cerebralhazard

Reducedplasticity

Increasedvulnerability

Eziopatogenesi del disturbo Eziopatogenesi del disturbo schizofrenico: schizofrenico: ‘‘the the twotwo hit hit modelmodel’’

sintomipositivi

sintominegativi

ansia/depressio

neaggressivi

tà disturbicognitivi

Schizophrenia: le Schizophrenia: le cinquecinque dimensionidimensionideidei sintomisintomi delladella schizofreniaschizofrenia

Adapted from: Stahl, Ess. Psychopharmacol. 2000


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D2D2

HALOHALO

αα115HT5HT2A2A

D2D2

RISPRISP

M1M1 H1H1αα11

D2D2

CPMCPM

HPNHPN

LPNLPN

SDASDA

5HT5HT2A2AM1M1 H1H1

αα11

D2D2

CLOZCLOZOLAZOLAZ

MARTAMARTA

AntipsicoticiAntipsicoticiTIPICITIPICI

AntipsicoticiAntipsicoticiATIPICIATIPICI

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