Dopamina e il sistema dopaminergico

MOTIVAZIONE COMPORTAMENTO

APPRENDIMENTO

GRATIFICAZIONEATTENZIONE

A livello periferico, la dopaminastimola la natriuresi e regola iltono vascolare

A livello centrale, la dopaminamodula funzioni quali: • Movimenti volontari• Comportamento, motivazione

e attenzione• Gratificazione• Emesi

La dopamina modula diverse funzioni, sia a livello del Sistema Nervoso Centrale (SNC), sia nei tessuti periferici

Alterazioni del sistemadopaminergico sono correlate a patologie del SNC quali: • Morbo di Parkinson's • Psicosi (schizofrenia)• Dipendenza e abuso• Deficit di attenzione ed

iperattività

Alterazioni del sistema dopaminergico sono collegate a ipertensione e malattie renali

Dopamina e il sistema dopaminergico

Assente nei neuroni

dopaminergici

La dopamina è il precursore delle catecolamine adrenalina e noradrenalina

Dopamina e il sistema dopaminergico

DOPAMINA: sintesi e degradazione

DDC: dopa decarbossilasi; TH: tirosin idrossilasi; MAO: monoamino ossidasi; COMT: catecol-O-metiltransferasi; Trasportatore degli aminoacidi aromatici

Trasportatore della dopamina DAT

MAOA

MAOA

MAOA

MAOB

MAOB

COMT

COMT

astrocita

cellula gliale

Terminale pre-sinaptico

Terminale post-sinaptico

Recettori dopaminergici: classificazione

Famiglia dei recettori D1

post-sinaptici

Famiglia dei recettori D2

StriatoNeocortex

IppocampoIpotalamo

Pre - e post-sinaptici

StriatoSubstanzanigraArea postrema(CTZ)

TubercoloolfattorioNucleoAccumbens

CortecciafrontaleMidolloallungato

Struttura

Secondi messaggeri

Distribuzione nel SNC

cAMP (via Gs)Idrolisi PIP3 con mobilizzazione del Ca2+ e attivazione PKC

cAMP (via Gi)Correnti al K+

Canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti

Recettori dopaminergici: vie di trasduzione e farmacologia

Tipo D1 Tipo D2

Sistemi di secondi messaggeri

Aumento cAMPAumento idrolisi PIP3

Diminuzione cAMPAumento correnti al K+

Diminuzione correnti del Ca2+

voltaggio-dipendentiAttivazione PLC

Effetti Inibizione post-sinaptica Inibizione pre- e post-sinapticaModulazione del rilascio di ormoni

AgonistiDopaminaApomorfina (parziale)Bromocriptina (parziale)

DopaminaApomorfinaBromocriptinaQuinpirolo

Antagonisti

ClorpromazinaAloperidoloSpiperoneClozapina

ClorpromazinaAloperidoloSpiperoneClozapinaSulpirideRaclopride Aripiprazolo

Nel Sistema Nervoso Centrale, la dopamina modula la trasmissione veloce mediata da altri neurotrasmettitori (Es. Glutammato e GABA)

Modulazione dell'attività di recettori post-sinaptici di altri neurotrasmettitori per (e) aumento dell'espressione e dello spostamento sulla membrana e (g, f) dei loro recettori

Modulazione del rilascio pre-sinaptico di neurotrasmettitori per (a) aumento di efflussodi K+ (iperpolarizzazione della membrana), (b) diminuzione di entrata di Ca2+ e (c) del conseguente rilascio vescicolare

Terminale di un neuronedopaminergico

Recettori della Dopamina

Recettori di altri neurotrasmettitori

Le vie dopaminergiche nel SNCTratto nigro-

striatale

Tratto meso-corticale

Tratto meso-limbico

Tratto tubero-infundibolare

Hip: ippocampoAm: amigdala

SN: Sostanza NigraStr: Corpo Striato

Hyp: ipotalamoP: ipofisi

Via nigro-striatale

Contiene circa il 75% della dopamina a livello centrale

Corpi dei neuroni dopaminergici nella sostanza nigra proiettano ai gangli della base (striato)

Implicata nel controllo motorio come parte del sistema extrapiramidale

La ridotta attività di questa via causa rigidità, tremori, difficoltà nell'iniziare i movimenti, tipici del morbo di Parkinson

Sostanza Nigra

Corpo Striato(Gangli della base)

Agonisti dei recettori della dopamina

ApomorfinaBromocriptinaRopinirolo

Farmaci impiegati nel trattamento del morbo di Parkinson's

Inibitori della degradazione della dopamina (MAO-B, COMT e DOPA decarbossilasi)

1.

2.

Precursori della dopaminaL-DOPA

1a.

Selettività:MAO-A: 5-HT > NA >> DAMAO-B: DA>> 5-HT = NA

(Anti-depressivi)(Morbo di Parkinson's)

Inibitori della degradazione di dopamina e L-DOPA

DDC: dopa decarbossilasi; TH: tirosin idrossilasi; MAO: monoamino ossidasi; COMT: catecol-O-metiltransferasi

Entecapone

BenzerazideCarbidopa Ladostigil

SelegelinaRasagilinaLazabemideSafinamide

COMT

DDC

Barriera emato-cefalica

VTANucleo Accumbens

Amigdala

IppocampoCorpi nell'Area TegmentaleVentrale (VTA) con proiezioniverso Nucleo Accumbens, Amigdala e Ippocampo

Modula le risposte comportamentali a stimoli motivazionaliImplicata nella dipendenza e nell’ABUSO

L'eccessiva attività causa allucinazioni e falsi convincimenti(psicosi)

Via mesolimbica:la via della gratificazione Memoria

VTANucleo Accumbens

Amigdala

IppocampoVia meso-corticaleDalla VTA alla corteccia frontale

Modula le risposte emozionali e motivazionali e le variazioni dell'umore (sia positive che negative)

Il blocco di questa via può ridurre i sintomi negativi della schizofrenia

Corteccia pre frontale

Via tuberoinfundibolareDall'ipotalamo all'ipofisiInibisce tonicamente il rilascio di prolattinaIl blocco di questa determina galattorrea e disfunzioni sessuali

Antagonisti dei recettori D2 della dopamina

Impiego: schizofrenia (psicosi)Effetti avversi: sintomi Parkinson's simili - galattorrea - ipertermia maligna (potenzialmente mortale)

Aloperidolo (Serenase)

Dose media giornaliera (mg/die)

Affi

nità

ver

so re

cetto

ri D

2 (K

d)al

taba

ssa

Antispicotici Atipici

Aripiprezolo: "normalizzante" della iper- o ipo-attività del sistema dopaminergico (antagonista dei recettori postsinaptici e agonista degli autocettori presinaptici)

Quietapina, Olanzepina, Risperidone: Esempi di efficacia ligando-selettivapiù potenti nell'antagonizzare l'interazione con le beta-arrestine che la riduzione della produzione di cAMP

Recettori dopaminergici e vomito

Recettori D2

CHEMORECEPTOR TRIGGER ZONE

(CTZ, pavimento del IV ventricolo)

CENTRI CORTICALI SUPERIORIStimoli sensoriali (odori, vista, dolore)Stimoli emotivi (paura, anticipazione, ricordi)

ORECCHIO INTERNO(labirinto) Movimento

Stimoli irritativi da:LaringeFaringeStomacoIntestino (nervo vago)

Tossine, Farmaci(chemioterapici)

Malattie delTratto urinarioFegatoPeritoneo

CENTRO DEL VOMITO

(Tronco encefalico)

RIFLESSO DEL VOMITO

PROEMETICIANTIEMETICI

• Antagonisti dei recettori D2 della dopamina (prometazina, metoclopramide)

• Benzodiazepine• Antagonisti dei recettori NK1 della

Sostanza P (aprepitant)• Agonisti dei recettori CB1 dei

cannabinoidi (dronabinolo, nabilone)

• Antagonisti dei recettori muscarinici dell'acetilcolina (scopolamina)

• Antagonisti dei recettori H1 dell'istamina (ciclizina, prometazina)

• Antagonisti del recettore 5-HT3 della serotonina (ondansetron)

• Agonisti dei recettori D2 della dopamina (bromocriptina)

• Precursori della dopamina (L-dopa)

Recettori dopaminergici: distribuzione e funzioni periferiche

Tipo D1 Tipo D2

Sistemi di secondi messaggeri

Aumento cAMPAumento idrolisi PIP3

Diminuzione cAMPAumento correnti al K+Diminuzione correnti del Ca2+ voltaggio-dipendenti

Sottotipo D1 D5 D2 D3 D4

Distribuzione ReneMuscolo liscio vasaleMiocardio

ReneSurreneGangli simpatici

Funzioni

Diminuzione secrezionedi reninaRiduzione del riassorbimento tubularedi sodioVasodilatazioneAumento dellacontrattilità del miocardio

Diminuzione della secrezione di aldosteroneVasodilatazione

Dopamina: funzioni periferiche

Attivazione dei recettori D1 nel rene > natriuresi

Attivazione dei recettori adrenergici beta1 nel cuore > effetto inotropo positivo (dobutamina)

Attivazione dei recettori alfa adrenergici vasali > aumento delle resistenze periferiche

effetto

Finestra

Terapeutica

Dopamina serica (microg/ml)

L'aumento della sodiemia stimola a livello del rene la produzione di dopamina e la sua secrezione nel tubulo prossimale

Dopamina: regolazione della funzione renale

Interagendo con i propri recettori, la dopamina determina natriuresi• inibendo a breve termine le

pompe del sodio (scambiatore Na+/H+, cotrasporto Na+/HCO3-, Na+/K+ ATPase)

• e riducendone l'espressione a lungo termine (anche dei recettori AT1 dell'angiotensina)

Tubulo prossimale

NATRIURESI

D3R D1R

D1R

AT1

Mem

bran

a ba

sola

tera

le

Cellula tubulare

D1

D2

D3

D4

D5

AT1

AT2

Macula densa

Glomerulo

Cellule iuxtaglomerulari

Tubulo prossimale

!

Dopamina ed Angiotensina: antagonismo funzionalenel controllo del bilancio del sodio

La stimolazione del sistema renina angiotensina determina riassorbimento di sodio

!La stimolazione del sistema dopaminergico determina eliminazione di sodio