La gestione terapeutica del paziente diabetico tipo 2

La gestione terapeutica del paziente diabetico tipo 2

Gabriele Forlani

SSD Malattie del Metabolismo e Dietetica Clinica

Policlinico S. Orsola-Malpighi

Bologna

Caso 1• E.F. sesso: maschile• Età: 55 anni• Professione: Impiegato• Abitudini di vita: non ha mai fumato; buon

mangiatore; non beve abitualmente vino/alcoolici; scarso consumo di frutta e verdura; inattività fisica abituale

• Storia familiare– Madre vivente di 80 anni; diagnosi di diabete tipo

2 a 65 aa– Padre deceduto all’età di 79 aa per infarto

miocardico

• Diagnosi di diabete: 2 anni fa

Marzo 2006• Il paziente si reca dal Medico Curante in seguito a l

riscontro di lieve iperglicemia in occasione di uno screening effettuato dalla Medicina del lavoro.

• ESAME OBIETTIVO: – Peso 83 kg - Alt 170 cm - BMI 28.7 kg/m 2 - circ. vita 105 cm– PA: 155/89 mmHg– Obiettività cardiaca e polmonare n.n.– Non soffi sulle carotidi, polsi periferici presenti e di normale

ampiezza

• Una glicemia effettuata in ambulatorio con glucometro alle ore 19: 139 mg/dl

Il Medico Curante prescrive una serie di esami e da al Sig. EF un nuovo appuntamento

Glicemia 157 mg/dl

Creatininemia 0,9 mg/dl

Na 140 mEq/l, K 4,2 mEq/lEs. urine + sedimento con

rari GR e GB/cellule delle basse vie urinarie

Es. emocromocitometriconei limiti

Colesterolo totale 245* mg/dl

HDL 36 mg/dlLDL (calcolato) 159 mg/dl

Trigliceridi 248 mg/dl

TSH 3,2 mUI/mlUricemia 6,8 mg/dl

AST 42* UI

ALT 50* UIGGT 43 UI

CPK 86 UI/l

HbA1c 6.3%

Il paziente torna alla visita di controllo portando l’esito degli esami richiesti:

TERAPIA INIZIALE

• Terapia iniziale:– Terapia Medico Nutrizionale: counseling

nutrizionale e piano alimentare ipocalorico a basso contenuto di Na

– Raccomandazione di fare attività fisica moderata su base regolare (camminare almeno 30 min al giorno)

– Esami e visita di controllo a distanza di 3 mesi

TELEVOTERAvreste iniziato una terapia

farmacologica per l’iperglicemia?

•Sì•No

Giugno 2006 (dopo 3 mesi)

• ESAME OBIETTIVO: – Peso 85 kg - Alt 170 cm - BMI 29.4 kg/m 2 -

circ. vita 106 cm– PA: 160/90 mmHg

• ESAMI DI LABORATORIO:– Glicemia a digiuno 166– HbA1c 7.2%– Colesterolo tot 245, Colesterolo HDL 40,

Colesterolo LDL155, Trigliceridi 250

GIUGNO 2006

• TERAPIA CONSIGLIATA– Rinforzo counceling nutrizionale– Rinforzo raccomandazioni sull’attività

fisica– Gliclazide 80 mg x 2– Amlodipina 10 mg 1 cp– ASA 100 mg– AC. Grassi omega-3 1000 mg x 2

2. Condividi la prescrizione, in prima scelta, della gliclazide per trattare l’iperglicemia?

1.Sì2.No, solo stile di vita3.No, metformina4.No, glibenclamide5.No, glimepiride o gliclazide o repaglinide6.No, associazione precostituita

glibenclamide-metformina7.No, glitazone8.No, insulina

TELEVOTER

AMERICAN DIABETES AMERICAN DIABETES ASSOCIATION 2006ASSOCIATION 2006

* 130 micromol/l = 1.47 mg/dl

** 150 micromol/l = 1.69 mg/dl

16

Perché la metformina?

Gli ipoglicemizzanti orali:confronto dei meccanismi d ’azione

Metformina Sulfaniluree/Glinidi

Diminuzione dell’insulino-resistenza

Inibitori a-glucosidasi

Controllo Controllo Diabete tipo 2Diabete tipo 2

Diminuzione dell’assorbimento di glucosio

Aumento della secrezione di insulina

Goodman and Gilman “The pharmacological basis of Therapeutics” 10th Ed. 2001

Glitazoni

Insulino-sensibilizzanti

secretagoghi

Does an intensive glucose control policy Does an intensive glucose control policy reduce the risk of complications of diabetes?reduce the risk of complications of diabetes?

Does metformin in overweight diabetic Does metformin in overweight diabetic patients have any advantages or patients have any advantages or disadvantages?disadvantages?

UK Prospective Diabetes UK Prospective Diabetes StudyStudy

N Engl J Med 2008;359:1577-89 .

Sulfonylurea-insulin vs conventional Metformin vs conventional

Studio di coorte, retrospettivo, effettuato in UK su c irca 62.000 soggetti inclusi in un registro clinico

Pazienti in trattamento con ADO e/o insulina dal 20 00 (anno di entrata in commercio della glargine in UK).

I soggetti sono stati raggruppati in coorti in base a l tipo di trattamento ricevuto ed è stata valutata la prima regi strazione di ogni tipo di tumore solido (endpoint primario) o di un o dei seguenti tipi di tumore: mammella, colon, pancreas o prostata ( endpoint secondari). I tipi di tumore sono stati scelti in qu anto correlati, positivamente o negativamente, col diabete.

Curry et al. Diabetologia (2009); 52:1756-1777

CONCLUSIONI: i soggetti in trattamento con insulina o segretagoghi insulinici sono risultati più propensi a

sviluppare tumori solidi rispetto a quelli in tratt amento con metformina, e la combinazione con metformina ha

abolito la maggior parte del rischio in eccesso.

Modello proporzionale del rischio (COX) per la comparsa di tumori solidi nei vari gruppi di trattamento.

Il calcolo dell’Hazard Ratio (HR) è stato calcolato c onsiderando il rischio con la metformina pari a 1.

Diabetes care 2009, 32 (9), 1620-1625

1. Condividi la prescrizione, in prima scelta, dell’amlodipina per trattare l’ipertensione nei pazienti con diabete mellito?

1. Sì2. No, ACE inibitore3. No, inibitore dell’angiotensina II4. No, beta-bloccante5. No, diuretico6. No, alfa-bloccante

TELEVOTER

• Pharmacologic therapy for patients with diabetes and hypertension should be with a regimen that includes either an ACE inhibitor or an ARB

• If one class is not tolerated, the other should be substituted

• If needed to achieve blood pressure targets, a thiazide diuretic should be added to those with an estimated GFR ≥50 and a loop diuretic for those with an estimated GFR < 50

3. Condividi la prescrizione, in prima scelta, degli acidi grassi omega -3 per trattare l’ipercolesterolemia?

1.Sì2.No, solo stile di vita3.No, colestiramina4.No, statina5.No, fibrato

TELEVOTER

Booth GL et al. Lancet 2006;368:29–36

Relazione tra età e infarto miocardico acuto o morte per ogni causa in uomini e donne in relazione alla presenza di diabete

e precedente infarto miocardico acuto

31-4

0

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5

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0

51-5

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5

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0

Età

Con diabete, recente infarto

No diabete, recente infarto

Con diabete, no recente infarto

No diabete, no recente infarto

Uomini

31-4

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5

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0

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5

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0

Età

Donne

Con diabete, recente infarto

No diabete, recente infarto

Con diabete, no recente infarto

No diabete, no recente infarto

Num

ero

di e

vent

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i 1.0

00 p

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ne/a

nno 240

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0

NCEP ATP III: Target colesterolemia LDL(versione del 2001)

Rischio alto

Malattiacoronarica o equivalente

(rischio >20%)

Col

este

role

mia

LD

L (m

g/dL

)

100 -

160 -

130 -

190 -

Basso rischio

< 2 FR

Rischio moderatamente

alto

≥ 2 FR

(rischio 10-20%)

Target 160

mg/dL

Target 130

mg/dL

70 -

Target 100

mg/dL

Rischio moderato

≥ 2 FR

(rischio <10%)

Target 130

mg/dL

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239

NCEP ATP III: Target colesterolemia LDL(modifiche proposte nel 2004)

* Opzione terapeutica in pazienti a rischio molto alto ed in pazienti con ipertrigliceridemia e colesterolemia non-HDL <100 mg/dL;** Opzione terapeutica; 70 mg/dL =1,8 mmol/L; 100 mg/dL = 2,6 mmol/L; 130 mg/dL = 3,4 mmol/L; 160 mg/dL = 4,1 mmol/L

Rischio alto

Malattiacoronarica o equivalente

(rischio >20%)

Col

este

role

mia

LD

L (m

g/dL

)

100 -

160 -

130 -

190 -

Basso rischio

< 2 FR

Rischio moderatamente

alto

≥ 2 FR

(rischio 10-20%)

Target 160

mg/dL

Target 130

mg/dL

70 -

Target 100

mg/dL

Opzionale70

mg/dL*

Rischio moderato

≥ 2 FR

(rischio <10%)

Target 130

mg/dL

Opzionale100

mg/dL**

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239

In seguito alla comparsa delle linee guida NICE…………..

• La terapia viene modificata come segue:– Metformina 500 1 cp x 3– Olmesartan 10 mg 1 cp– ASA 100 mg– Atorvastatina 10 mg

• La terapia viene ulteriormente modificata in seguit o per meglio controllare ipertensione, dislipidemia e iperglicemia:– Metformina 850 1 cp x 3– Olmesartan 20 mg 1 cp– ASA 100 mg– Atorvastatina 20 mg

OGGI

• ANAMNESI: dal 2006 ad oggi buon controllo dei valori pressori e del quadro lipidico – progressivo peggioramento del compenso del diabete

• ESAME OBIETTIVO: – Peso 85 kg - Alt 170 cm - BMI 29.4 kg/m 2 - circ. vita 106 cm– PA: 130/80 mmHg

• ESAMI DI LABORATORIO:– Glicemia a digiuno 166– HbA1c 8.0 %– Colesterolo tot 180, Colesterolo HDL 40, Colesterolo LDL

100, Trigliceridi 200

TELEVOTER - COSA FARESTE PER MIGLIORARE IL COMPENSO GLICEMICO?

1. Ulteriore incremento del dosaggio di metformina 1 g x 3

2. Sostituzione della metformina con una farmaco secretagogo

3. Aggiunta di un farmaco secretagogo fra Glimepiride, Gliclazide, Repaglinide

4. Aggiunta di un glitazone5. Aggiunta di un inibitore del DPP -4

(sitagliptin, vildagliptin)6. Aggiunta di un incretino -mimetico

(Exenatide)

Diabetes Care 29(8), august 2006

Consensus Statement ADA/EASD Algoritmo terapeutico del DMT2


Commento alle Linee Guida• Le Linee Guida ci offrono diverse possibilità di intervento

farmacologico in seconda battuta (solfaniluree, insulina basale, glitazoni, agonisti del GLP-1)

• L’uso dei nuovi Farmaci (inibitori del DPP-4, exenatide) èprevisto solo nelle Linee Guida recenti (ADA 2008 e NICE 2009, Standard Italiani per la cura del Diabete 2010).

• Non esiste un farmaco valido per tutti: tutte le alternative proposte hanno documentata efficacia e ognuna di esse presenta vantaggi e svantaggi da tenere in considerazione nella prescrizione per il singolo paziente

Vediamo nelle successive diapositive meccanismo d’azione, vantaggi e svantaggi delle varie opzioni

Meccanismo d’azione Vantaggi Rischi/Svantaggi

Potenziano la secrezione insulinica (basale e post-prandiale)Si legano ai recettori per le sulfaniluree sulla membrana delle cellule Beta; ciò provoca chiusura dei canali potassio ATP-sensibili, depolarizzazione di membrana, entrata del calcio nella cellula e infine trasporto dei granuli di insulina e loro espulsione in circolo

• Rapidità d’effetto• Basso costo

• Ipoglicemia (attenzione ai composti a lunga emivita ed eliminazione renale, specie in soggetti anziani con funzionalità renale compromessa)

• Aumento di peso• Riduzione d’efficacia nel

tempo (fallimento secondario)

• Nessuna azione sul metabolismo lipidico

Farmaci secretagoghi: sulfaniluree e analoghi della meglitinide


Migliorano la sensibilitàall’insulina

Riducono glicemia, insulinemia, livelli di acidi grassi liberi (FFA)

L’effetto insulino-sensibilizzante dipende da 2 meccanismi:

Stimolano la differenziazione di preadipociti in piccoli adipociti altamente insulino-sensibili, Riducono i livelli circolanti di FFA ↑↑↑↑ la produzione di adipochine insulino-sensibilizzanti (adiponectina) e ↓↓↓↓la sintesi di citochine pro-infiammatorie (TNF- αααα, IL-6)

No ipoglicemiaEfficacia prolungata nel tempoMigliorano il quadro lipidico

(↓↓↓↓ trigliceridi, ↑↑↑↑ colesterolo HDL)

Effetto antiinfiammatorio:

↓↓↓↓ i livelli di alcuni marker di infiammazione (PCR, IL-6, PAI-1)

Effetto antiaterogeno:↑↑↑↑ il rilascio di NO dall’endotelio↓↓↓↓ l’espressione dei VCAM-1 (molecole di adesione dei leucociti)

• Aumento di peso (espansione tessuto adiposo sottocutaneo)

• Ritenzione idrosalina -edemi Aumento del rischio di scompenso cardiaco

• Osteopenia e aumentato rischio di fratture in donne in post-menopausa

• Costo elevato

I Glitazoni (pioglitazone e rosiglitazone)


Mimano l’azione del GLP-1 (exenatide) o prolungano l’emivita del GLP-1 naturale inibendo l’enzima che lo degrada (DPP-4)

↑↑↑↑ la secrezione di insulina glucosio dipendente↓↓↓↓ la secrezione post-

prandiale di glucagone Ritardano lo svuotamento gastrico Promuovono la sazietà e riducono l’appetito

• Basso rischio di ipoglicemia

• Calo ponderale (- 3 kg per l’exenatide, -1 kg per gli inibitori del DPP-4)

• Possibile azione trofica sulle cellule Beta del pancreas

• Terapia iniettiva (exenatide)

• Nausea (exenatide)• Alto costo

Le incretine: inibitori della DPP-4* (sitagliptin e vildagliptin) e agonisti del GLP-1** (exenatide)

* dipeptidyl peptidase IV *** dipeptidyl peptidase IV **glucagonglucagon--like peptide 1like peptide 1


Sostituisce la secrezione insulinica endogena basale

• Elevata efficacia terapeutica, specie quando la riserva insulinica endogena è bassa

• Corregge in modo ottimale l’iperglicemia al mattino a digiuno; la correzione dell’iperglicemia a digiuno determina un profilo glicemico più basso nelle 24 ore

• Può essere realizzata con una sola iniezione serale

• Ipoglicemia• Aumento di peso• Terapia iniettiva • Necessità di

autocontrollo

Insulina basale

Febbraio 2009 - Il Medico Curante decide di associare alla metformina un farmaco

secretagogo

• La terapia viene modificata come segue:– Metformina 850 1 cp x 3– Glimepiride 2 mg 1 cp– ACE inibitore a dosaggio pieno– ASA 100 mg– Statina ad alto dosaggio

Luglio 2009 (5 mesi dopo l’aggiunta di glimepiride)

• ESAME OBIETTIVO: – Peso 87 kg - Alt 170 cm - BMI 30.1 kg/m 2 - circ.

vita 107 cm– PA: 130/80 mmHg

• ESAMI DI LABORATORIO:– Glicemia a digiuno 116– HbA1c 7.0 %– Colesterolo tot 170, Colesterolo HDL 46,

Colesterolo LDL 94, Trigliceridi 150

Funzioneβ-cellulare

100%

0%

0 10 anni 15-25 anni

Dg Diabete

InsulinaInsulina

InsulinaFallimentoMonoterapia

Terapia

orale

combinata

Terapia

orale

combinata

MonoterapiaMonoterapia

IGT

Fisiopatologia del Diabete di tipo 2 Fisiopatologia del Diabete di tipo 2 LL’’evoluzione della malattiaevoluzione della malattia

Comb.

Ter. orale

+/-

Insulina

Comb.

Ter. orale

+/-

Insulina

FallimentoTer. comb

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La gestione terapeutica del paziente diabetico tipo 2

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