GESTIONE DIAGNOSTICO- TERAPEUTICA DEL PAZIENTE CON (sospetta) DISLIPIDEMIA FAMILIARE Seconda parte...

GESTIONE DIAGNOSTICO-TERAPEUTICA

DEL PAZIENTE CON (sospetta)

DISLIPIDEMIA FAMILIARESeconda parte

Marco Bucci

Percorso diagnostico

6. In caso di ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia:

Sospettare una Ipercolesterolemia Familiare (FH)

Abbastanza comune (1:500) nella forma eterozigote (HeFH), rara nella forma omozigote (HoFH).

Si trasmette con carattere autosomico dominante ed è dovuta a deficit genetici, alcuni (LDL-R, PCSK9, Apo-B) ben identificati.

La diagnosi parte comunque dalla ricerca di criteri clinici (CT, LDL-C circa 2x UNL, sia nel probando che nei familiari, associato a familiarità per eventi CV precoci) che eventualmente (specie se score alto) potranno essere confermati o supportati da un’indagine genetica.

L’aumento di LDL-C è dovuto ad un suo ridotto catabolismo a causa di una ridotta presenza del recettore LDL-R. L’LDL-C in eccesso si deposita sulla parete delle arterie ed aumenta significativamente il rischio CV.

Tradotto e adattato da:Atherosclerosis 2011; 2175:S1-S44


6. In caso di ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia:

Confermare anamnesi familiare (ipercolesterolemia nei parenti di 1° e

2° grado), eventi cardio-cerebrovascolari in età precoce [< 50 aa M, < 60 aa F])

Escludere forme secondarie (TSH, indici di colestasi, anoressia nervosa)

Ricercare eventuali segni clinici (xantomi tendinei, tuberosi, arco

corneale in età <45 aa)

Escludere forme poligeniche

Utilizzare uno score per la conferma diagnostica (diagnosi clinica, di probabilità; se score elevato valutare screening genetico)

Algoritmi diagnostici

NONO

1/101/10

dislipidemie secondarie?

ipercolesterolemiapoligenica

CT > 200< 298TG < 200

CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450

CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450

CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)

TG > 200TG > 200

CT > 290CT > 290(LDL > 190)(LDL > 190)

TG < 200TG < 200

Valori solo moderatamente elevati del solo colesterolo totale (CT) sono

spesso inquadrabili comeforme poligeniche


NONO

Xantomi?Xantomi?

50% parenti 1° grado con50% parenti 1° grado con• XantomiXantomi• CT >290CT >290• Infarto < 55 aa se M; Infarto < 55 aa se M; • < 60 aa se F< 60 aa se F

2/102/10

dislipidemie secondarie?

SÌSÌ

NONO FH

CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200

CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450

CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450

CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)

TG > 200TG > 200

CT > 290(LDL > 190)

TG < 200

FH: ipercolesterolemia familiareFH: ipercolesterolemia familiare

Valori particolarmente elevati di CT ed LDL-C riscontrati anche nei parenti di 1°grado e associati a una anamnesi o a una familiarità

per eventi CV precoci sono spesso inquadrabili come FH

Inquadramento diagnostico di FH secondo nota 13

Tra le dislipidemie familiari che più frequentemente si associano ad un rischio aumentato di cardiopatia ischemica prematura, vanno ricordate le ipercolesterolemie familiari autosomiche dominanti (ADH1, ADH2, ADH3; geni affetti rispettivamente LDLR, APOB9CSK9), l’iperlipidemia familiare combinata (FCH; gene affetto non conosciuto), la disbetalipoproteinemia (gene affetto APOE) e le gravi iperchilomicronemie/ipertrigliceridemie (Geni affetti LPL, APOC2, APOA5, GP1HBP1, LMF1), l’ipercolesterolemia da difetto della proteina ARH (gene affetto LDLRAP1) e la sitosterolemia (gene affetto ABCG5/ABCG8). In tutti questi pazienti l’obiettivo primario della terapia è di portare la colesterolemia a valori più bassi possibile.

Inquadramento diagnostico di FH secondo nota 13


Dutch Lipid Score


NONO

Xantomi?Xantomi?

50% parenti 1° grado con50% parenti 1° grado con• XantomiXantomi• CT >290CT >290• Infarto < 60aa.Infarto < 60aa.

FCH

3/103/10

dislipidemie dislipidemie secondarie?secondarie?

SÌSÌ

NONO

NONO

CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200

CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450

CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450

CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)

TG > 200TG > 200

CT > 290(LDL > 190)

TG < 200

MAP = Mal. Aterosclerotica Precoce

Valori di CT ed TG solo moderatamente elevati ma riscontrati anche in parenti di 1° grado e associati a una anamnesi o a una familiarità per eventi CV precocie ad alti livelli di Apo-Bsono spesso inquadrabili come FCH.

variabilità fenotipica variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare intraindividuale o intrafamiliare

(50% iperTG o iper mista)(50% iperTG o iper mista)Apo B >120 mg/dL e MAP <50aaApo B >120 mg/dL e MAP <50aa

FCH: ipercolesterolemia familiare combinata FCH: ipercolesterolemia familiare combinata

((fenotipo prevalentemente ipercolesterolemicofenotipo prevalentemente ipercolesterolemico))


NONO

Xantomi?Xantomi?



(50% iperTG o iper mista)(50% iperTG o iper mista)Apo B >120 mg/dL e MAP <50aaApo B >120 mg/dL e MAP <50aa

FCH

3/103/10


SÌSÌ

NONO

NONO

CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200

CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450

CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450

CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)

TG > 200TG > 200

CT > 290(LDL > 190)

TG < 200

FCH: ipercolesterolemia familiare combinata FCH: ipercolesterolemia familiare combinata

((fenotipo prevalentemente ipercolesterolemicofenotipo prevalentemente ipercolesterolemico))

Caratteristica è la variabilità fenotipica per cui si possono avere casi in cui prevale l’ipercolesterolemia, casi in cui prevale l’ipertrigliceridemia e casi in cui sono presenti entrambe.

MAP = Mal. Aterosclerotica Precoce


NONO

Xantomi?Xantomi?



(50% iperTG o iper mista)(50% iperTG o iper mista)Apo B >120 mg/dL e MV <50aaApo B >120 mg/dL e MV <50aa

ipercolesterolemia poligenica

4/104/10


NONO

NONO

NONO

CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200

CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450

CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450

CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)

TG > 200TG > 200

CT > 290(LDL > 190)

TG < 200


6. Se ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia: sospettare una Ipercolesterolemia Familiare Combinata (CFH)

Condizione comune (1:100), che aumenta significativamente il RCV

In essa alterazioni genetiche si combinano a fattori ambientali determinando una significativa e caratteristica variabilità fenotipica inter- ed intra-individuale.

Può essere facilmente confusa con la sindrome metabolica, l’individuazione di eventuali alterazioni genetiche alla base aiuterà in futuro una sua più corretta definizione diagnostica.

Al momento, la diagnosi è prevalentemente clinica, basata sulla presenza (attuale o anamnestica), sia nel probando che nei suoi familiari, CT, TG e Apo-B (quest’ultimo patognomonico), associato a familiarità per eventi CV precoci.

Tradotto e adattato da:Atherosclerosis 2011; 2175:S1-S44


6. Se ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia:

Escludere forme secondarie (TSH, indici di colestasi,

NIDDM, farmaci concomitanti…)

(Escludere disbetalipoproteinemia tipo III)

Escludere sindrome metabolica

Ricercare dislipidemia mista in altri familiari

Indagare su eventi CV precoci in altri familiari

Ricercare eventuali segni clinici (xantomi e/o

xantelasmi)

Valutare livelli di Apo-B (se > 120 mg/dL) anche nei familiari

CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200

CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450

CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450

CT > 200(LDL > 160 < 190)LDL > 160 < 190)

TG > 200

CT > 290CT > 290(LDL > 190)

TG < 200TG < 200


Xantomi tuberosi Xantomi tuberosi o palmario palmari

polimorfismo polimorfismo apoEapoE

se Apo E2/E2HLP tipo III

5/105/10


NONO

HLP: iperlipidemia HLP: iperlipidemia ““DisbetalipoproteinemiaDisbetalipoproteinemia””

CT e TG CT e TG > 400-500> 400-500

RipeteRipeteProfilo Profilo lipidico lipidico

completocompleto

CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200

CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450

CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450

CT > 200(LDL > 160 < 190)LDL > 160 < 190)

TG > 200

CT > 290CT > 290(LDL > 190)LDL > 190)

TG < 200TG < 200


NONOXantomi tuberosi o Xantomi tuberosi o

t-reattivit-reattivi

polimorfismo apoEpolimorfismo apoE

se Apo E2/E2se Apo E2/E2HLP tipo IIIHLP tipo III

presenza di:• iperglicemia• obesità centrale• ipertensione• basso HDL• iper-TG

6/106/10


NONO

SISI

sindrome metabolica

CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200

CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450

CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450

CT > 200(LDL > 160 < 190)LDL > 160 < 190)

TG > 200

CT > 290CT > 290(LDL > 190)LDL > 190)

TG < 200TG < 200


NONOXantomi tuberosi Xantomi tuberosi

o t-reattivio t-reattivi

polimorfismo apoEpolimorfismo apoE

se Apo E2/E2se Apo E2/E2HLP tipo IIIHLP tipo III

variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare

(50% iperTG o iper mista)Apo B>120 mg/dL e MV <50aa


7/107/10


NONO

NONO

SISI

FCH

FCH: ipercolesterolemia familiare combinataFCH: ipercolesterolemia familiare combinata

Caratteristica è la variabilità fenotipica per cui si possono avere casi in cui sono presenti sia ipercolesterolemia che ipertrigliceridemia

Inquadramento diagnostico di FCH secondo nota 13


7. Se ipertrigliceridemia senza ipercolesterolemia :

Confermare la presenza di altri casi di ipertrigliceridemia (TG > 400 mg/dl) in familiari di 1° grado,

Escludere forme secondarie (diabete mellito scompensato; farmaci concomitanti…)

Ricercare eventuali segni clinici (xantelasmi)

5. Incubare il sangue per 12 ore a +4°C e osservare le caratteristiche del surnatante


NONO

presenza di:presenza di:• iperglicemiaiperglicemia• obesità centraleobesità centrale• ipertensioneipertensione• basso HDLbasso HDL• iper-TGiper-TG

sindrome metabolica

8/108/10


CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200

CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450

CT < 200TG > 200 < 450

CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)

TG > 200TG > 200

CT > 290CT > 290(LDL > 190)LDL > 190)

TG < 200TG < 200


NONO

variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare

(50% iperTG o iper mista)Apo B>120 mg/dL e MV <50aa


sindrome metabolicasindrome metabolica

9/109/10


CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200

CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450

CT < 200TG > 200 < 450

CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)

TG > 200TG > 200

CT > 290CT > 290(LDL > 190)LDL > 190)

TG < 200TG < 200

FCH: ipercolesterolemia familiare combinataFCH: ipercolesterolemia familiare combinata

((fenotipo prevalentemente ipertrigliceridemicofenotipo prevalentemente ipertrigliceridemico))

FCH

NONO

SISI

Caratteristica è la variabilità fenotipica

per cui si possono avere casi in cui prevale l’iper-TG

Deficit di LPLo Apo CH

valutare aspetto del sierovalutare aspetto del sieroper almeno 12 ore a 4°per almeno 12 ore a 4°

10/1010/10


NONO

CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200

CT < 200TG > 450

CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450

CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)

TG > 200TG > 200

CT > 290CT > 290(LDL > 190)LDL > 190)

TG < 200TG < 200

Iper-TGIper-TG familiarefamiliare


Algoritmi diagnostici: sintesi

CT < 200TG > 450

CT< 200TG>200<450

CT > 200(LDL>160<190)(LDL>160<190)

TG > 200

CT > 290(LDL > 190)(LDL > 190)TG < 200

Verifica dei parametri lipidiciVerifica dei parametri lipidici

CT ↑CT ↑ TG TG ↑↑

ipertrigliceridemia ipertrigliceridemia familiare? familiare?

ipercolesterolemia ipercolesterolemia familiarefamiliare

combinata? combinata?

ipercolesterolemia ipercolesterolemia familiarefamiliare

combinata? combinata?

ipercolesterolemia ipercolesterolemia familiare?familiare?

invio al centro invio al centro specialisticospecialistico

se sospetto:se sospetto:invio al centro invio al centro specialisticospecialistico



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