CATERINA DE CAROLIS

Direttore UOC Ostetricia e Ginecologia IIAZIENDA OSPEDALIERA SAN GIOVANNI ADDOLORATA

PATOLOGIE EMATOLOGICHE: TROMBOFILIA

Ruolo dei folati nella riproduzione

Caterina De CarolisDirettore UOC Ginecologia ed Ostetricia IIAzienda Ospedaliera San Giovanni-AddolorataCorso di aggiornamento LAMM-APCOG Roma 4 ottobre 2011

14 ottobre 2011

Ruolo dei folati nella riproduzione

QUALORA LA GRAVIDANZA GARANTISCA VITASICURA DEL FETO, PERCHE’ LA GESTANTEPROTETTA SI RAFFORZI PER AFFRONTARE UN FACILEPARTO, DEVE BERE DITTAMO E MANGIARE LUMACHE….

4 ottobre 2011 2

GINECOLOGIAOSTETRICIA

NEFROLOGIA

AUDIOLOGIA

CARDIOLOGIA

REUMATOLOGIA

NEUROLOGIA

GERIATRIA

GASTROENTEROLOGIA

DISFUNZIONE MULTISISTEMICA

Carenza di folati

4 ottobre 2011 3

Carenza di folati in gravidanza:

anemia e difetti di chiusura

del tubo neurale

MA NON SOLO …

4 ottobre 2011 4

REUMATOLOGIA

NEUROLOGIA

IPEROMOCISTEINEMIA

DISFUNZIONE ENDOTELIALE

ANEMIA

COMPLICANZE DELLA GRAVIDANZA

RISCHIO ATERO- TROMBOTICO

RISCHIO OSTEOPOROTICO

SPINA BIFIDA

DEPRESSIONE POST-PARTUM

FOLATI E RIPRODUZIONE

4 ottobre 2011 5

• Distacco intempestivo della Placenta

• Ridotta Crescita Intrauterina

• Aborto Spontaneo

• Parto Prematuro

• Preeclampsia

• Morte Intrauterina

• Fas (Sindrome feto-alcolica)

6

Complicanze della gravidanza

4 ottobre 2011

Folati

Acido Folico , Acido folinico,

Acido Metiltetraidrofolico

74 ottobre 2011 7

L’acido folico o acido pteroil-glutammico è una vitamina, la

B9

Deriva dal latino folium, "fogliame", perché si trova in alta

concentrazione nei vegetali a foglia verde

L’acido folico è disponibile sotto forma di

acido folico (folato)

e

di acido folinico (5-metil-tetraidrofolato)

Non viene prodotto dall’organismo ma

deve

Essere assunto dai cibi

4 ottobre 2011 8

Contenuto di acido folico di alcuni alimenti (x 100 g)

MOLTO

ELEVATO

250-300 μg

ELEVATO

90-180 μg

MODERATO

50-89 μg

BASSO

20-49

Fiocchi di crusca o

di mais

Germe di grano

Lievito di birra

(1250 μg)

Soia

Asparagi

Barbabietole rosse

Biete

Broccolo

Carciofi surgelati

Catalogna

Cavoli di bruxelles

Cavolo

broccolo verde

Ceci secchi

Fagioli secchi

Fave

Funghi secchi

Germogli di soia

Indivia Lenticchie

Rucola Scarola

Spinaci

Arachidi

Carciofi

Castagne

Cavolfiore

Cavolo verde

Fagioli freschi

Finocchio

Lattuga

Noci

Pinoli

Piselli freschi

Porri

Zucchine

Arance Cardi

Cavolo rosso

Clementine Finocchio

Funghi

Kiwi

Lamponi Mandarini

Mora Patate

Peperoni gialli

Piselli in scatola

Radicchio verde

Ravanelli Sedano

Spremuta arance o

pompelmo

Verdura e legumi

surgelati4 ottobre 2011 9

Il folato in forma attiva(5-MTHF)

subisce tre destini:

In parte viene trattenuto nel fegato in forma poliglutammata

(il fegato rappresenta l’organo di deposito)

In parte viene mandato

nella circolazione

sistemica (globuli rossi)

In parte viene riassorbito e ridistribuito attraverso il circolo enteroepatico

Distribuzione del 5-MTHF (10,12)

104 ottobre 2011 10

Metionina-sintetasi

B12Diidrofolato reduttasi Diidrofolato reduttasi

THFDHFAcido

folico5-MTHF

CH3

CH2

Metilen THF

COH

Acido folinico

OMOCISTEINA METIONINA

CH3

La conversione dei folati

avviene in minima parte negli

enterociti e per la maggior parte

nel fegato

4 ottobre 2011 11

In condizioni di normale apporto dietetico il tempo medio di

permanenza nell’organismo di una molecola di folato è di oltre

100 giorni.

Solo una piccola % di folati intatti viene escreta come tale nelle

urine e nelle feci. Nelle urine si ritrova l’N-acetil-

aminobenzoilmonoglutammato, nelle feci la pterina

La captazione da parte dei tessuti e degli organi del MTHF avviene

ad opera di una Folate Binding Protein detta FRα espressa

nei tubuli renali prossimali

nei plessi coroidei

nella placenta ( nel sangue fetale la concentrazione di folati è

maggiore che nel sangue materno)

Viene captato da tessuti ed organi ad elevato turn-over

epiteli (le mucose e la cute)

gameti

midollo osseo

DISTRIBUZIONE ED ELIMINAZIONE DEI FOLATI

124 ottobre 2011 12

Il Folato intraeritrocitario

è quindi un indicatore

dello stato di nutrizione

Il livello plasmatico di folatoè di 5-20 µg/L

Gli eritrociti ne contengono

circa trenta volte di più

134 ottobre 2011 13

Il processo di assorbimento

dei folati avviene

nei primi tratti dell’intestino tenue

(nel digiuno

soprattutto)

La dose giornaliera di folati è di circa 200 µg per rimpiazzare la degradazione e le perdite giornaliere

di folati

4 ottobre 2011 14

Bollettino d’Informazione sui Farmaci – Anno XI - n. 2 2004

Raccomandazione per la riduzione del rischio di difetti congeniti

1. La stima attualmente più ragionevole per la popolazione italiana è del 30-40%, dato il tasso attuale

dei DTN del 0,75 per mille.

2. La scarsa disponibilità in Italia di alimenti arricchiti con acido folico impedisce al momento

attuale di aggiungere una raccomandazione per favorire un ampio uso di alimenti fortificati.

L’argomento sarà oggetto di revisione della raccomandazione non appena, come auspicabile,

si modificasse tale situazione.

3. La dose giornaliera efficace minima è di 0,4 mg al giorno; dosaggi superiori, fino ad un

massimo di 5 mg al giorno, potrebbero fornire una riduzione del rischio più elevata. E`

sconsigliato superare i 5 mg/die. La prescrizione di dosaggi superiori ad un milligrammo al

giorno dovrebbe esser effettuata tenendo presenti i problemi legati alla carenza di vitamina

B12.

La scelta del prodotto da consigliare deve tenere conto della locale disponibilità locale e del

costo.

4. La supplementazione con acido folico, che può avere durata variabile prima del concepimento tra

1-2 settimane a qualche anno, ai dosaggi consigliati riduce il rischio di ipovitaminosi (clinica e

subclinica) da acido folico, non presenta effetti collaterali indesiderati e potrebbe fornire un

vantaggio nella prevenzione di alcune patologie (es.: trombosi vene profonde, ictus, infarto, tumori

del colon, aborto, patologie della placenta).

4 ottobre 2011 15

Risultati di una Metanalisi, di 13 lavori pubblicati, sugli effetti della somministrazione di dosi crescenti di acido folico (0,2-5,0 mg/die)nella profilassi della spina bifida

Ad ogni raddoppio del livello plasmatico di folato si evidenzia un dimezzamento del rischio di incorrere nel neonato in difetti del tubo neurale

Prevalenza di nati con difetti del tubo neurale in funzione della concentrazione

sierica materna di folati

6,0

5,0

4,0

3,0

2,0

1,0

0,5

Concentrazione di folati nel plasma materno (ng/ml)

Pre

va

lenza

di d

ife

tti n

el tu

bo

neu

rale

og

ni 1

00

0 n

ascite

n=17

n=20

n=21

n=13

n=10

Spina Bifida

4 ottobre 2011 16

I risultati confermano che l’assunzione di acido folico

a dosaggi superiori ad 1 mg (Tolerable Upper Intake

Level) aumenta considerevolmente l’esposizione ad

acido folico non metabolizzato circolante

I benefici dell’uso di acido

folico ad alti dosaggi sono

quindi limitati dalla

saturazione della DHFR

La saturazione della DHFR (10,30)

4 ottobre 2011 17

Metionina sintetasi

B12

Diidrofolato reduttasi Diidrofolato reduttasi

THFDHFAcido folico 5-MTHF

CH3

CH2

Metilen THF

COH

Acido folinico

!Tappa

Limitante

DNA

La tappa limitante nella conversione dell’acido folico in 5-MTHFR

4 ottobre 2011 18

194 ottobre 2011 19

•INSUFFICIENTE APPORTO

DIETETICO

•AUMENTATO FABBISOGNO

•AUMENTATA SECREZIONE O

PERDITA

•AUMENTATA DISTRUZIONE

•RIDOTTO ASSORBIMENTO

•INADEGUATA UTILIZZAZIONE

204 ottobre 2011

INSUFFICIENTE APPORTO DIETETICO

Malnutrizione

Alcolisti malattie croniche o psichiatriche, anziani

Cottura dei cibi contenenti folati

MALASSORBIMENTO

Morbo di Crohn e Celiachia

Uso di farmaci (anticonvulsivanti, antidepressivi triciclici, contraccettivi orali, sulfasalazina, triamterene, colestiramina)

Abuso di alcol

Carenza di Zinco

Gastrite atrofica, insufficienza bilio-pancreatica, trattamenti farmacologici prolungati con PPI, alimenti ricchi di acidi organici o di glucosio e galattosio (alterazioni del pH del lume intestinale)

214 ottobre 2011

ECCESSIVA PERDITA

Urinaria

(insufficienza cardiaca congestizia, epatopatia in fase attiva)

emodialisi e dialisi peritoneale

AUMENTATO FABBISOGNO

gravidanza e allattamento;

malattie neoplastiche

malattie ematologiche (anemie emolitiche croniche)

malattie infiammatorie (artrite reumatoide, M. di Crohn, psoriasi..)

malattie metaboliche (omocistinuria, tireotossicosi)

22

INADEGUATA UTILIZZAZIONE

methotrexate

trimetoprim4 ottobre 2011 22

La carenza di folati in gravidanza

La gravidanza costituisce la condizione fisiologica nella

quale si instaura più facilmente la carenza di folati per

insufficiente apporto alimentare e per aumentato

fabbisogno.

L’aumentato fabbisogno dipende da:

richieste fetali

(tutti i tessuti in rapido accrescimento necessitano di elevate

quantità di folati)

richieste materne

(accrescimento di utero e mammelle ed accelerata eritropoiesi) 4 ottobre 2011 23

La carenza di folati in gravidanza ed anemia

La diagnosi di anemia in gravidanza deve tenere presente

l’emodiluizione che si presenta fisiologicamente determinando

una condizione che viene definita impropriamente “anemia

fisiologica”

Durante la gravidanza il fabbisogno giornaliero di folati

raddoppia (400 µg) visto che il feto attinge dalle risorse materne

Un deficit di folati (e/o vitamina B12) si traduce dal punto di

vista ematologico nell’anemia megaloblastica

4 ottobre 2011 24

La sindrome Feto-alcolica Fetal alcohol sindrome, Fas

E’ la piu’ grave delle patologie del feto indotte dal consumo di alcol durante la gravidanza.

La prima descrizione clinica di sintomi chiaramente riconducibili ai danni pre e postnatali dell’alcol è stata pubblicata in Francia nel 1968 e pochi anni dopo, negli Usa.

4 ottobre 2011 25

La sindrome Feto-alcolica Fetal alcohol sindrome, Fas

La concentrazione di alcol nel sangue delle donne è

maggiore rispetto a quella degli uomini a causa della

differenza % di contenuto di acqua rispetto agli uomini.

Se una donna gravida consuma bevande alcoliche, l’alcol e,

soprattutto, l’acetaldeide (prodotto della metabolizzazione

dell’alcol) giunge direttamente nel sangue del nascituro

attraverso la placenta.

Il feto non è in grado di metabolizzare l’alcol come un adulto

e viene di conseguenza esposto più a lungo ai suoi effetti

nocivi. 4 ottobre 2011 26

Ritardo pre e postnatale della crescita (esposizione all’alcol durante la seconda metà della gestazione)

Peculiarità fisiche specifiche, soprattutto dismorfie facciali (esposizione all’alcol durante il primo trimestre di gravidanza)

Disfunzioni del sistema nervoso centrale e danni conseguenti (esposizione all’alcol durante il primo trimestre di gravidanza)

Difetti congeniti più gravi di norma subentrano nei primi tre mesi di gravidanza, periodo in cui si sviluppano gli organi del bambino e durante il quale spesso le donne sono ancora inconsapevoli del proprio stato

Diagnosi

4 ottobre 2011 27

Defects Responsible for Hypercoagulability

Inherited• Activated protein C resistance (factor V Leiden)

• Protein S deficiency

• Protein C deficiency

• Antithrombin deficiency

• Hyperhomocysteinemia

• Prothrombin 20210A allele

• Dysplasminogenemia

• High plasminogen activator inhibitor

• Dysfibrinogenemia

• Elevated factor VIII

• Acquired

• Antiphospholipid syndrome

• Hyperhomocysteinemia

284 ottobre 2011 28

OMOCISTEINA

• E’ un aminoacido solforato che si forma nell’organismo a partire dalla metionina, aminoacido essenziale introdotto con l’alimentazione

• Elevati livelli sierici di omocisteina sono attribuibili ad una carenza di folati.

• L’iperomocisteinemia è associata ad un incrementato rischio di aterosclerosi e trombosi

4 ottobre 2011 29

Metabolismo dell’Omocisteina

4 ottobre 2011 30

1. Transulfurazione

(l’Hcy viene convertita in

cistationina ad opera della

CISTATIONINA-β

SINTETASI in presenza di

B6)

2. Della betaina (catalizzata

dalla BETAINA-

OMOCISTEINA

METILTRANSFERASI)

questa via non è presente

nel SNC

3. 3Rimetilazione (l’Hcy viene

convertita in metionina ad

opera dell’enzima

METIONINA SINTETASI in

presenza di B12)

1

2 3

Vie metaboliche che contribuiscono a mantenere bassi i

livelli plasmatici di omocisteina

314 ottobre 2011 31

Smaltimento cellulare dell’Omocisteinemia

4 ottobre 2011 32

Valori di omocisteina

Soggetto sano 5 – 15 µM/L

Iperomocisteinemia lieve 15 – 30 µM/L

Iperomocisteinemia moderata 30 – 100 µM/L

Iperomocisteinemia severa > 100 µM/L

In gravidanza

i livelli di omocisteina tendono a ridursi4 ottobre 2011 33

Radicali liberi dell’ossigeno

Omocisteina Omocistina Omocisteina

Proliferazionecellule

muscolarilisce

OssidazioneLDL

Perossidazionelipidi membrane

Danno/disfunzioneendoteliale

Ipercoagulabilità

Vasocostrizione

Aggregazionepiastrinica

Aterosclerosi/trombosi

Autossidazione dell’omocisteina (35)

4 ottobre 2011 34

DANNO DANNO

ENDOTELIALEENDOTELIALEATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI TROMBOSITROMBOSI

ipertensioneipertensione

dislipidemiadislipidemia

DMDM fumofumo

obesitobesitàà

familiaritfamiliaritàà

apoptosiapoptosi

endotelioendotelio

autoanticorpiautoanticorpi

-- antianti--endotelioendotelio-- antianti--annessinaannessina VV-- antianti--ApoAIIApoAII

linfociti Tlinfociti T

macrofagimacrofagi

MTHFRMTHFR

omocisteinaomocisteina

autoanticorpiautoanticorpi

antianti--fosfolipidifosfolipidi

INFIAMMAZIONE TROMBOFILIA

Fattori TRADIZIONALI

Età Fertile Menopausa

TERAPIA

Cellule progenitrici endoteliali

4 ottobre 2011 35

Fattori correlati alla

MALATTIA

Fattori di rischio

TRADIZIONALI

Fattori correlati alla

TERAPIA

Lupus Eritematoso Sistemico

364 ottobre 2011 36

Cause di Iperomocisteinemia

Farmaci

Antagonisti dei folati

fenitoina,

metotrexate

carbamazepina

Antagonisti di vitamina B12

teofillina,

azarabina

estrogeni)

Resine leganti gli acidi biliari

niacina,

metformina,

ciclosporine

antiacidi

Altro (demografiche)

Sesso (maschile)

Età (avanzata)

Origine etnica

Stile di vita

Fumo

Caffè (eccessivo)

Alcool (eccessivo)

Dieta Sedentarietà

Menopausa

4 ottobre 2011 37

Cause di

Iperomocisteinemia

Difetti genetici del metabolismodell’omocisteina (polimorfismo)

CS (cystationine -syntase)

polimorfismo G919A,T833C

MTHFR (methylene tetrahydrofolate

reductase) polimorfismo C677T, A1298C, G1793A

Metionina sintetasi reduttasi

polimorfismo A66G

Carenze nutrizionali (acquisite):

Folato

Vitamina B12 e B6

Metionina

Patologie

Ipotiroidismo

Anemia perniciosa

LES

Diabete tipo 2

Diabete tipo 1 e nefropatia

Malattie infiammatorie intestino

Insufficienza renale cronica

Malattia renale terminale

Neoplasie

(LLA, ovaio, mammella, pancreas)

Disordini iperproliferativi

Psoriasi grave

Trapianto di cuore o di altriorgani

4 ottobre 2011 38

Cause di carenza di folati

DEFICIT DI ENZIMI DEL METABOLISMO DEI FOLATI:

Mutazioni a carico del gene che codifica l’MTHFR (C677T)

È una delle mutazioni (fino ad ora la più studiata)

a carico del gene che codifica per la

METILENTETRAIDROFOLATO REDUTTASI

Quando è presente in OMOZIGOSI (TT) vi è una

riduzione dell’attività enzimatica del 50%

Frequenza mutazione in ITALIA

in omozigosi TT:

18%

20%

26%

4 ottobre 2011 39

Metionina-sintetasi

B12Diidrofolato reduttasi Diidrofolato reduttasi

THFDHFAcido

folico5-MTHF

CH3

CH2

Metilen THF

COH

Acido folinico

OMOCISTEINA METIONINA

C677T

CH3

A1298C

Ruolo esclusivo del 5-MTHFR nello smaltimento dell’omocisteina

plsmatica

4 ottobre 2011 40

Ipotetici Effetti dell’Omocisteina sulla Funzione

Endoteliale

“Endothelial dysfunction and atherothrombosis in mild hyperhomocysteinemia” Weiss, N. et al., Vascular Medicine 2002

Vascular endothelial cells

Omocisteina Alterata funzione vasodilatarice

Stato protrombotico

Reclutamento e adesioneleucocitaria

Attivazione e aggregazione piastrinica

Dimetilargininaasimmetrica

Prostaciclina

Chemochine

Molecole di adesione

Tissue factor

Factor Va

Thrombomodulina

Attivazione Proteina C

Legame antithrombina III

Legame Attivatore plasminogeno

O2- Ossido nitrico

Cellule endoteliali vascolari

4 ottobre 2011 41

5-MTHF

omocisteina

5-MTHF

metionina

Riduce il markerdi rischio

Abbassa direttamentei livelli di omocisteinaimpedendone quindi

l’accumulo

Miglioramento funzioneendoteliale

5-MTHF

eNOS accoppiata

eNOSdisaccoppiata

NO

Agisce direttamentesulla produzione di NO

(vasodilatatore e antiaggregante piastrinico)

Due meccanismi indipendenti

Riduce il markerdi rischio

Miglioramento funzioneendoteliale

4 ottobre 2011 42

Metabolismo intracellulare dei folati e inserimento dei

supplementi di acido folico e 5-metiltetraidrofolato

4 ottobre 2011 43

4 ottobre 2011 44

Effect of Thyroid Hormone Replacement on Methionine-Stimulated

Omocysteine Levels in Patients with Subclinical Hypothyroidism:A

Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study

Shou Meek et al., Endocrine Practice, 2006; 12(5):529-534

4 ottobre 2011 45

Plasma Total Homocysteine levels during Short-Term

Iatrogenic Hypothyroidism

E.A.Lien et al., JCEM, 2000;85(3):104953

4 ottobre 2011 46

Sintesi dei neurotrasmettitori

I folati sono anche direttamente coinvolti nella

regolazione del metabolismo dei neurotrasmettitori.

La SAMe, il maggior donatore di metili nel cervello,

è coinvolto nella sintesi di norepinefrina, dopamina

e serotonina (37,45)

DA

5-HT

NE

4 ottobre 2011 47

Carenza di folati e depressione

Esiste una relazione confermata da

numerosi studi tra deficienza di folati e

depressione.

L’iperomocisteinemia è tossica non

solo per le cellule endoteliali ma anche

per le cellule neuronali.

Elevati livelli di Hcy sono stati associati

a numerosi disordini psichiatrici e

neurovegetativi (depressione,

schizofrenia, Alzheimer, Parkinson)

4 ottobre 2011 48

Allattamento e depressione post-partum

Per garantire al neonato un corretto ed indispensabile

apporto di folati, nell’organismo si sono sviluppati

meccanismi per cui gli epiteli delle ghiandole mammarie

sono in grado di concentrare nel latte una quantità di folati

otto volte superiore a quella del plasma e questo

“arricchimento” si realizza anche quando la madre è in

carenza di folati. Se la donna giunge al parto e poi

all’allattamento in condizioni carenziali di folati, nel SNC ci

sarà una compromissione dei sistemi catecolaminergici e

serotoninergici con comparsa di depressione.

Nel latte materno il 90% dei folati è 5 MTHF,

ovvero folato in forma attiva

4 ottobre 2011 49

4 ottobre 2011 50