Il trattamento dell’Ipertensione nel paziente diabetico Francesco Vittorio Costa Università degli...
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Il trattamento dell’Ipertensione nel paziente
diabetico
Francesco Vittorio Costa
Università degli Studi di Bologna
Diabete e ipertensione
1. Diabete+ipertensione: dimensione del problema
2. La terapia antipertensiva produce vantaggi nei diabetici?
3. Quale la PA da raggiungere nei diabetici?
4. Quali antipertensivi utilizzare?
Prevalence of Hypertension in Type 2 Diabetes
Prevalence ofhypertension
(%)
0
50
100
Normoalbuminuria (n = 323)
Microalbuminuria (n = 151)
Macroalbuminuria (n = 75)
Total (n = 549)
Hypertension defined as BP 140/90 mm Hg.Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.
71
9093
80
L’EVIDENZA:
DM + HT È PERICOLOSA
Relative Risk of DM + HTN
Diabetes + HTN versus Diabetes
• Neuropathy 1.6
• Nephropathy 2.0
• Retinopathy 2.0
• Stroke 4.0
• CHD 3.0
. Mortality 2.0
CV Mortality Risk Doubles withEach 20/10 mm Hg BP Increment
Lewington S, et al. Lancet. 2002; 60:1903-1913.JNC VII. JAMA. 2003.
CV
Mo
rtal
ity
Ris
k
SBP/DBP (mm Hg)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
115/75 135/85 155/95 175/105
Terapia dell’ipertensione e diabete
2- la terapia antiipertensiva produce vantaggi nei diabetici ?
Confronto con placebo
Risk reduction in meta-analyses of placebo RCTs. Diabetic hypertensives
-90
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Ris
k re
duct
ion
%
low
high
block.
CCBs
ACE-Is
*
*
**
**
*
**
** *
Diuretics
-b
dose
dose
Stroke CHF CHD Death
Psaty et al JAMA 1997;277:739BPLT Lancet 2000;356:1955
*p<0.05
SI
La terapia antipertensiva produce vantaggi nei diabetici ?
Confronto con placebo
La terapia antipertensiva riduce gli eventi in maniera
significativa nei pazienti diabetici
Terapia dell’ipertensione e diabete
Risultati ottenuti nel controllo pressorio
dei pazienti diabetici
Awareness, treatment and control of hypertension according to diabetes status. aP<0.05
vs. nondiabetes mellitus (non- DM), BP<0.05 vs. known-DM.
Diabetes Metab J 2014;38:51-57
Failure to Intensify Antihypertensive Treatment by
Primary Care Providers: A Cohort Study in Adults with
Diabetes Mellitus
and Hypertension
In this highly adherent cohort of adults with diabetes and hypertension, failure to
intensify treatment for high blood pressure was a common problem: primary care
providers intensified treatment at only 13% of visits where blood pressure was
unequivocally elevated.
J Gen Intern Med 2008, 23(5):543–50
Terapia dell’ipertensione e diabete
1. Diabete+ipertensione: dangerous duo
2. La terapia antipertensiva produce vantaggi nei diabetici ?
3. Quale la PA da raggiungere nei diabetici?
4. Quali antipertensivi utilizzare?
UKPDS Event Rates for Select Endpoints With Tight vs Less Tight Blood Pressure Control
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Any diabetes-related endpoint
Diabetes-related death
Stroke Microvascular complications
Eve
nts
per
100
0 p
atie
nt
yrs
P=0.005
P=0.02P=0.01
P=0.009
Less tight (n=390) mean achieved BP 154/87 mmHg
Tight (n=758) mean achieved BP 144/82 mmHg
UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703–713.
0
5
10
15
20
25
HOT Diabetic Subgroup Reduction in Cardiovascular Events
Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:1755–1762.
Nu
mb
er o
f ev
ents
*p
er 1
000
pat
ien
t-yr
s
P=0.005
*Includes all myocardial infarction, all strokes, and all other cardiovascular deaths
Target
diastolic BP
(mmHg)
Achieved†
systolic
BP
(mmHg)
Achieved†
diastolic
BP
(mmHg)
# of patients
with diabetes
90 143.7 85.2 501
85 141.4 83.2 501
80 139.7 81.1 499†mean of all blood pressures for all study patients in BP subgroups from 6 months of follow-up to end of study
UKPDS Effetto sugli eventi del controllo stretto vs. meno stretto di glicemia e di PA
Ch
an
ge f
rom
baselin
e (
mm
Hg
)
†
UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703–713.
UKPDS: NNT per i diversi end-point (controllo PA vs controllo glicemia)
End point NNT1 NNT2
Qualunque complicanza del diabete 9 31
Mortalità correlata al diabete 16 112
Mortalità totale 23 125
IMA 23 46
ICTUS 23 169
Complicanze microvascolari 17 42
(da Snow et Al, Ann Intern Med 2003)
NNT1 = “ tight blood pressure control”NNT2 = “tight glicemic control”
Hazard Ratios for Events, According to Blood-Pressure–Lowering Study Group
Follow-up of Blood-Pressure Lowering and Glucose Control in Type 2 Diabetes (ADVANCE)
The New England Journal of Medicine
September 24, 2014.
Hazard Ratios for Events, According to Glucose-Control Study Group.
Follow-up of Blood-Pressure Lowering and Glucose Control in Type 2 Diabetes (ADVANCE)
The New England Journal of Medicine
September 24, 2014.
Terapia dell’ipertensione e diabete
Ci sono vantaggi addizionali se il
trattamento antiipertensivo è più aggressivo?
SI
A una maggior riduzione pressoria corrisponde una maggior riduzione
degli eventi
FINO A CHE VALORI SCENDERE?
Cosa dicono le Linee guida?
Blood Pressure Targets in Subjects With Type 2 Diabetes
Mellitus/Impaired Fasting Glucose
Observations From Traditional and Bayesian Random-Effects Meta-
Analyses of Randomized Trials
“In patients with type 2 diabetes mellitus/impaired fasting
glucose/impaired glucose tolerance, a systolic BP treatment goal of
130 to 135 mm Hg is acceptable. However, with more aggressive
goals (<130mm Hg), the risk of stroke continued to fall, but there
was no benefit on the risk of other macrovascular or microvascular
(cardiac, renal and retinal) events, and the risk of serious adverse
events even increased.
(Circulation. 2011;123:2799-2810.)
C’è un aumento di rischio per pressioni più basse?
Proportion of Outcome Events by Achieved SBP, Divided Into Deciles
Safety and Efficacy of Low Blood Pressures Among Patients With Diabetes
Subgroup Analyses From the ONTARGET
JACC Vol. 59, No. 1, 2012
Terapia dell’ipertensione e diabete
1. Diabete+ipertensione: dangerous duo
2. La terapia antipertensiva produce vantaggi nei diabetici ?
3. Quale la PA da raggiungere nei diabetici?
4. Quali antipertensivi utilizzare?
Effetti degli antipertensivi sul metabolismo glucidico
22 clinical trials, 143 153 patients. Initial diuretic used as referent agent. Size of squares (representing the point estimate for each class
of antihypertensive drugs) is proportional to number of patients who developed incident diabetes.
Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a
network meta-analysis
Lancet 2007; 369: 201–07
Tutti i sartani producono lo stesso effetto sul
metabolismo glucidico?
-10
0
-20
-30
FPGlucose
Ch
ange
fro
m b
asel
ine
(%)
P<0.05
FPInsulin HOMA IR HbA1c
P<0.06
P<0.05
P<0.05
Effects of Telmisartan & Losartan in Patients with metabolic syndrome
Vitale et al. Cardiovasc Diabetol. 2005;15:6.
Telmisartan (n=20)Losartan (n=20)
30
Effetti di Telmisartan e Eprosartan sui lipidi plasmatici
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
Total cholesterol LDL-cholesterol Triglycerides
Ch
an
ge
fro
m b
ase
line
(m
g/d
L)
Eprosartan 600 mg (n=39)
Telmisartan 40 mg (n=40)
* P<0.05 vs EprosartanStudy duration = 1 year
*
Derosa et al. Hypertens Res 2004;27:457–464
*
*
ComparativeCardio-Metabolic Studies with
Telmisartan
Trial Patients N Duration (weeks)
ComparatorAgent(s)
BP differential
ImprovedInsulin
Sensitivity
Improved Lipid
Profile
Anti-oxidant/ Inflammatory
Action
Derosa 2004a HT, T2DM 119 52 Eprosartan/Placebo No (P yes) No Yes -
Derosa 2004b HT, T2DM 116 52 Nifedipine GITS No No Yes -
Vitale 2005 HT, MS 40 12 Losartan Yes? Yes - -
Miura 2005 HT, T2DM 18 12 Candesartan/Valsartan No Yes Yes Yes
Koulouris 2005 NT, T2DM 40 12 Ramipril No No No Yes
Honjo 2005 HT, T2DM 38 12 Candesartan - Yes - -
Benndorf 2006 HT 37 6 Nisoldipine No? Yes - -
Negro 2006a HT, T2DM 40 16 Amlodipine No Yes Yes -
Negro 2006b HT, obese,IR 46 26 Irbesaratn No Yes Yes -
Bahadir 2007 HT, MS 42 10 Losartan No? Yes? No -
Derosa 2007 HT, T2DM 188 52 Irbesartan No Yes Yes Yes
Sharma 2007 HT, obese 840 10 Valsartan HCTZ Yes No No -
Protezione dagli eventi
e dal danno d’organo
ABCDCAPPPFACETSTOP2UKPDS
0.83 (0.69,1.00)
1 5 10.2.1
Study (95% CI) OR
Het. p=.0073
z=1.97 p=.05
0.570.550.500.881.29
ACE- I vs altri Farmaci nei pazienti diabetici: effetti su tutti gli eventi cardiovascolari
(modificato da Pahor et al. Diabetes Care 2000;23:888)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Study Month
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
ents
, %24
20
16
12
8
4
0
Adjusted Risk Reduction = 39%; p=0·002Unadjusted Risk Reduction = 40%; p=0·001
LIFE: Diabetes – Total Mortality
AtenololLosartan
LH Lindholm, et al Lancet 2002; 359:1004-1010
Zanchetti A et al., J Hypertens 2002
Effetti sugli eventi CV maggiori, morti CV e Mortalità Totale in Trial che Confrontano Regimi Basati su Classi Differenti di Antipertensivi in Pazienti con Diabete tipo
2
0.1 1.0Favours
drug class A
0.3
CA vs D/B
INSIGHT 1302 +2/-1 0.99 (0.70-1.39) 0.93 (0.54-1.60) 0.75 (0.52-1.09)
NORDIL 727 +3/0 1.21 (0.84-1.74) 0.24 (0.60-2.56) 1.15 (0.69-1.93)
STOP-2 484 0/-2 0.91 (0.72-1.14) 0.80 (0.53-1.21) 0.82 (0.59-1.13)
ACEI vs D/B
UKPDS 758 +1/+1 1.21 (0.89-1.63) 1.34 (0.88-2.05) 1.14 (0.83-1.55)
CAPPP 572 0/0 0.64 (0.44-0.94) 0.51 (0.23-1.51) 0.57 (0.33-0.98)
STOP-2 488 -1/0 0.86 (0.68-1.9) 0.93 (0.63-1.38) 0.90 (0.66-1.22)
ACEI vs CA
ABCD-NT 480 0/0 0.95 (0.74-1.21) 1.66 (0.71-3.89) 0.95 (0.52-1.75)
ABCD-HT 470 0/0 0.60 (0.39-0.92) 0.55 (0.21-1.45) 0.78 (0.40-1.53)
STOP-2 466 -1/+2 0.93 (0.74-1.21) 1.16 (0.76-1.78) 1.10 (0.79-1.54)
AIIA vs D/
LIFE 1195 -3/0 0.76 (0.58-0.98) 0.63 (0.42-0.95) 0.61 (0.45-0.84)
AIIA vs CA
IDNT 1146 -1/0 1.03 (0.81-1.32) 1.36 (0.89-2.07) 1.05 (0.78-1.42)
0.5 2.00.7 3.0
CV deathMajor CV events Total mortalityFavours
drug class B
ComparisonTrial N
SBP/DBP diff.A vs B
Major CV eventsRR (95% CI)
CV deathRR (95% CI)
Total mortalityRR (95% CI)
Scegliere un sartano o un ACEI?
Confronto efficacia ACE-I vs. sartani
Sospensione del trattamento per reazioni avverse : ACEI vs Sartani
0.5 1.0 2.0
Diuretics
Beta-blockers
Alpha-blockers
Calcium channel blockers
ACE-inhibitors
ARBs
1.83 (1.81-1.85)
1.64 (1.62-1.67)
1.23 (1.20-1.27)
1.08 (1.06-1.09)
0.92 (0.90-0.94)
- +
Corrao G et al J Hypertens. 2008;26(4):819-24.
Interruzioni del trattamento antipertensivo con monoterapia iniziale a 1 anno
(Lombardia Data-base: n=445356)
I sartani garantiscono i livelli migliori di persistenza
Rischio relativo di non-persistenza a seconda del farmaco prescritto inizialmente
+970%
FV Costa et al, 2009 High Blood Press Cardiovasc Prev 2009; 16 (4): 1-10
NB: ogni 10 paz, che interrompono il sartano ce ne sono 21 che interrompono l’ACEI.
Ogni 10 paz che interrompono Sartano+diur ce ne sono 24 che interrompono ACEI+diur
Confronto sartani
Ca-antagonisti
Calcium Channel Blocker Compared With Angiotensin Receptor Blocker for Patients
With Hypertension: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
J Clin Hypertens (Greenwich). 2014:1–8.
Heart failure
P<0.06
Stroke
J Clin Hypertens (Greenwich). 2014:1–8.
Calcium Channel Blocker Compared With Angiotensin Receptor Blocker for Patients With
Hypertension: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
P<0.04
Number of Drugs Needed to Achieve a Goal BP Value in Pts with HBP and Diabetes
0 1 2 3 5
Drugs (Nr.)
LIFE (<90mmHg)
MDRD (<92mmHg)
HOT (<80mmHg)
UKPDS (<85mmHg)
IDNT (<85mmHg)
RENAAL (<90mmHg)
ABCD (<75mmHg)
4
2.7
3.3
3.4
2.8
2.7
3.6
3.3
Valutare nel tempo l’efficacia della terapia
Diabetologia, DOI 10.1007/s00125-014-3330-9 July 2014
Adjusted HRs according to global effects of albuminuria, glycaemia and BP status.
Mortality and morbidity in relation to changes in albuminuria, glucose status and systolic blood
pressure: an analysisof the ONTARGET and TRANSCEND studies
Conclusions/interpretation
Patients who showed improvement to normoalbuminuria over 2
years were at lower risk of all-cause and cardiovascular mortality
and of cardiovascular and renal events than those who deteriorated
to microalbuminuria over time. Albuminuria over time was
significantly better than glucose status and BP control in predicting
mortality and both cardiovascular and renal outcomes in patients at
a high cardiovascular risk.
Mortality and morbidity in relation to changes in albuminuria, glucose status and
systolic blood pressure: an analysisof the ONTARGET and TRANSCEND studies
Reno-protective effects of renin–angiotensin system blockade in type 2 diabetic patients:
Diabetologia (2012) 55:566–578
Macroalbuminuria
Microalbuminuria
Metanalisi (25425 paz) degli effetti di telmisartan e altri farmaci su proteinuria o albuminuria
Take home message 1
- La associazione Diabete+ ipertensione è estremamente comune e particolarmente rischiosa
- Una riduzione pressoria + stretta riduce maggiormente il rischio CV e lo riduce maggiormente rispetto al controllo
+ stretto della glicemia
- Le percentuali di diabetici con PA ben controllata sono di gran lunga insufficienti e ciò dipende soprattutto da atteggiamenti terapeutici poco aggressivi
- L’ottenimento di un buon controllo pressorio richiede quasi sempre terapie di associazione
Take Home message 2
- ACE-i e ancor più i sartani non producono effetti sfavorevoli sul metabolismo glucidico . Il Temisartan migliora alcuni parametri metabolici glucidici e lipidici
- ACE-i e sartani sono egualmente efficaci nel prevenire gli eventi ma i sartani garantiscono livelli più elevati di aderenza al trattamento
- L’indice migliore per valutare l’efficacia del trattamento in termini di prevenzione degli eventi, è l’andamento della albuminuria
- Telmisartan migliora l’albuminuria più degli altri sartani, più degli ACE-i e delle altre classi di farmaci
Journal of Hypertension 2013, 31:1281–1357
Cosa dicono le Linee Guida?