Glioppiacei.Nel2017,ancoraquestisconosciuti?

Dott.CarloGrizzettiU.O.Anestesia,RianimazioneeCurePalliativeOspedalediCircoloeFondazioneMacchiVARESE

Como, 27 Ottobre 2017

Effettideglioppioidi

Validazione

• 1229pazienti,per2anni.– 71%efficacesecondoscalaWHO

• 11%nonoppioidi• 24%oppioidideboli• 26%oppioidiforti• 33%tuttiigradini

– 29%ricorsotecnichedineuromodulazione.

Ventafridda V., Tamburini M.,Caraceni A., et. Al A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 1987; 59: 850-6

DuratamediadeltrattamentosecondoscalaWHO

• Analgesicinonoppioidivenivanosospesipereffetticollateralinel48%deicasieperinefficacianel52%deicasi

• Oppioidideboliduratamedia28gg.Sospesipereffetticollateralinell’8%deicasi

• Trattamentoconoppioidifortiduratamedia:46gg.

Trattamentoconoppiacei

• Analgesiaoppioidesiottienepercomplessainterazionetraoppioideerecettoreµ,d ek delsistemanocicettivoedellerelativeproiezionidelsistemanervosocentrale.

• Ilsistemaascendenteditrasmissionenocicettivaèaffiancatodaunsistemadiscendenteconfunzioniinibitorie.

RecettoriOppioidi

RiclassificazionerecettorioppioidiOPR1,2e3

μ=OPR1

• Responsabiledellaanalgesiasopraspinalemaanchedelladepressionerespiratoriadellanausea,delvomitoedellamiosi.Responsabiledellaatoniaintestinale.

• E’inoltrecausadellealterazionipsichicheeildeterminantedelladipendenzafisicaepsichica

• Aumentalaprolattinael’ormonedellacrescita• L’agonistaendogenoprincipaleèlabetaendorfina.

K=OPR2

• Responsabiledellaanalgesiaspinale,visceraleedellasedazionemaconminimoeffettosulladepressionerespiratoria.

• Irecettorisonodiffusinelrene,neltrattogastrointestinale,nellacutenelmuscoloenelconnettivo.

• Nelrenepossonoprodurreeffettoantidiudreticoconoliguriaclinicamentesignificativa.

• Illigandoendogenoprincipaleèladinorfina.

δ=OPR3

• Menobencaratterizzatihannounimportanteruolofacilitatoreneiconfrontidelrecettoreμnellosvolgerel’azioneanalgesicasopraspinale.

• Illigandoendogenoprimariosonoleencefaline• Esisteinoltreunasottoclasserecettorialemoltoaspecificaingradodirispondereallapentazocina,nonantagonizzatedalnaloxoneeresponsabiledell’effettodisforizzante,allucinatorioedellastatoconfusionale

Dovesono?

• Cornoposterioredelmidollospinale,nelgrigioperiacqueduttale,neltalamo,nell’amigdalaeneocorteccialimbicaeindiversealtreregionidelSNC.E’statainoltrepostulatal’esistenzadirecettoriperifericiresponsabiliditalunieffetticollaterali.

• Nonsonoconcentratinellacortecciasomatosensorialeresponsabiledellapercezioneedellalocalizzazionedolorosa.

• Glioppiaceibloccanolasensazionedolorosamanonlealtreafferenzesensoriali,comeiltoccolapressioneelatemperatura.

Morfina

• E’lostandarddiriferimento• Nonrecettorespecifica.• Potenzamoderata,lentoonsetedurataintermedia.Moltoidrofilasuperalentamentelabarrieraemato-encefalica.

• Sedazione,analgesiapostoperatoria,doloreposttraumatico,dolorecronico

• Effetticollateralidose– dipendente.

Morfina2

• Puòaumentareiltonodellamuscolaturaliscia.• Puòprodurreunsignificativorilasciodiistamina.• Puòindurresedazioneedepressionerespiratoria.• Haunpotenteeffettosuldriverrespiratorio.• Haunimportanteeffettodiprimopassaggioepaticocheriduceladoseassorbitaal20– 30%

• Ilmetabolitaescretoperviarenalehaunimportanteeffettofarmacologico.

Ossicodone

• E’primariamenteunkagonista.• Eccellentebiodisponibilitàperviaorale,siaperilrapidoassorbimentocheperillimitatometabolismoenteroepatico.

• Causamenoistaminoliberazioneemenosedazionerispettoalladoseequivalentedimorfina.

• Metabolizzatodallecitochinemicrosomiali.Lasomministrazionedifarmacichecompetonoperlastessaviametabolicapossonoaumentarnelaconcentrazioneinmodosignificativo.

Ossicodone2

• Molteleformefarmaceutichedisponibili:• Inassociazione:conparacetamolooibuprofene• Connaloxone(Targin)• Alentorilascioorilasciocontrollatoinunicacomposizionen(Oxycontin)

• Iniettabile

Fentanyl

• μagonistapuro• Potente35– 60voltelamorfina• AltamentelipofilopenetrarapidamentelaBEE,esilegaairecettoridelSNC.

• MinimieffetticardiovascolarisicuroinpazienticardiopaticienellemalattiedelSNC.

• Depressionerespiratoriaerigiditàtoracica.• Glieffetticollateralisistemicisonoinferioriallamorfinamaanch’essidosedipendente.

Fentanylleformefarmaceutiche

• Endovena50mcg/ml(Fentanyl)• Pastigliapermucosaoraleconapplicatoreincorporato.(Actiq)• Sistemaamatricetransdermico(Durogesic,Matrifen)• Tavoletteorali(Effentora)• Perchétuttequesteformefarmaceuticheeperchéquestecaratteristiche?

SufentanileRemifentanil

• Estremamentepotenti500– 700voltelamorfina• Altissimasolubilitàedaffinitàrecettoriale,conrapidissimoonsetepotentissimoeffettoanalgesico.

• Minimoeffettodeprimentesullafunzionalitàcardiacaeminimo– moderatoeffettosullaP.A.

• Riservatoall’usoinsicurezzaperlapotenteazionesullaventilazione.

Tapentadolo

• Agonistaμeinibitoredelreuptakedellanoradrenalina.• Ottimabiodisponibilitàdopo1,5hvienemetabolizzatoperviaepaticaedescretaperviarenaleal95%.

• Rischiodisindromiserotoninergichequandosomministratoconinibitoridelreuptakedellaserotonina.

• Compresse“slowrelease”.PalexiaIRoNucyntaIR

Tramadolo

• Indicatoneldisconfortinchirurgiaminoredaminimoamoderato.

• Ildosaggioinacutonondeveeccederei300mgnonassociareaIMAO.

• IltramadolovienemetabolizzatodaunavariantedelCitocromoC(CYP2D6)inunaformametabolicamenteattiva.200voltepiùaffinealrecettore.

• ComeperlaCodeinailpolimorfismogeneticodicircail20%dellapopolazioneesponearischiodi“analgesicfailure”

Buprenorfina

• Agonistaparzialeconelevataaffinitàperirecettoriμ,conunarelativamentelentadissociazionedaglistessi.

• 16mg,dibuprenorfinasonoingradodisaturarecompletamenteirecettoriμpresenti.

• Vienesomministrataperviatransdermica,patchamatriceTranstec.InfialeperviaIM.EdEv.

• Somministratapervias.l.cpr0,2mg.

Viedisomministrazione(C)• Viaoralemegliotollerata.• Cineticaedinamicavarianonotevolmente:èquindinecessariounainduzioneedunmantenimentodell’analgesia.

• Dueformulazioni:– Rapida:onset<1hconduratamediadi4h.– Retard:onsetvariabiledurata12- 24h

Hoskin PJ, et al The bioavailability and pharmacokinetics of morphine after intravenous,oral and buccal administration in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol27:499-505

Limiti

• Biodisponibilitàperos:20– 30%• Azionefarmacologicapocoprevedibile• Elevatavariabilitàinterindividualeposologica

Glare PA and Walsh TD (1991). Clinical pharmacokinetics of morphine. TherDrug Monit 13:1-23

Limiti

• Metabolitiattivifavorisconolatossicitàinsoggetticoninsufficienzarenale(Creat.Cl<30mL/min1.70m)

McQuay HJ and Moore RA (1997). Opioid problems, and morphine metabolismand excretion. In: Dickenson AH, Besson J-M (eds) Handbook ofExperimental Pharmacology, 130 pp 335-360. Berlin: Springer-Verlag

Induzione

• L’emivitaplasmaticaèdi2- 4ore.• L’equilibriofarmacocinetico siraggiungein5emivite.• Valutazionein24h.

Glare PA and Walsh TD (1991). Clinical pharmacokinetics of morphine. TherDrug Monit 13:1-23

Mantenimento(A)

• Ilregimefarmacologicodeveessereilpiu’semplicepossibile.• Utilizzarenonappenapossibileformulazionealentorilascioq.12h.

• Occasionalmenteladuratapuo’scenderea8ore.• Acute,episodicherecrudescenzedellasintomatologiadolorosadevonoesseretrattateconil30– 100%delladosediq.4ore.

Portenoy RK and Hagan NA (1990). Breakthrough pain: definition, prevalenceand characteristics. Pain 41:273-281

Mantenimento(C)

• Lasomministrazionedimorfinaprontadeveessereraddoppiatalaseraprimadicoricarsiperevitareilrisveglionotturnocausatodaldolore.

• Talesomministrazionenoncausaalcunproblema

Twycross RG (1984). Control of pain. J R Coll Physicians Lond 18:32-39

Regnard CFB and Badger C (1987). Opioids, sleep and the time of death.Palliat Med 1:107-110

Dosedisoccorso(C)

• Somministrare1/6deldosaggiogiornaliero.• Puo’essereripetutaogniora.• Dosiparenteraliancheogni15– 30min.

Mantenimento(A)

• Nonesistedimostrazionicheleformulazioniarilasciomodificatoabbianoundifferenteprofilofarmacocineticoefarmacodinamico.

• Nonesisteevidenzadidifferenzeclinicamentesignificativenelleformulazionialentorilascio.

Collins SL, Faura CC, Moore A and McQuay HJ (1998). Peak plasma concentrationsafter oral morphine: a systematic review. J Pain Symptom Manage16:388-402

Nauseaevomito.

• Mediatodall’effettocentraleµ.• Nonesistedifferenzastatisticamentesignificativatraoppioidi.

Costipazione• Incidenzaelevata:70%.• Effettomediatodarecettorideltrattogastroentericononantagonizzabile.

• Ruoloimportantedi:– diabete– uremia– disidratazione– ridottamobilità– ileomeccanico

Mc Millian et. Al. Presence and severity constipation in hospice patients with advancedcancer Am. J. Hospice Palliative Care 19: 426 – 430, 2002

Ritenzioneurinaria

• Comunedoposomministrazionespinale.• Possibiledoposomministrazioneacuta.

PruritoeXerostomia

• Incidenza25%intrattamentoacutoecronico.• Meccanismiperifericiecentrali.• Avoltetalmenteseverodacondizionarelasospensionedeltrattamento.

Sedazione

• Comuneperognioppioideparzialmentedosedipendente.• Puo’instaurarsitolleranza.• Amfetamineutilizzateinpiccolistudiosservazionali.

Depressionerespiratoria

• Unicacomplicanzafatale.• Causadidecessoperabusodioppiacei,ingenereassociatiadaltresostanze.

Insufficienzarespiratoria• Drg (dorsal respiratory group)eVrg

regolanoiltriggerautomatico.• Ilrespiroèilrisultatodiattivazioni

fasicheseguitedainibizionedelDRGcheèuncollettoredelleafferenze,mentreilVrg haunruoloprevalentementeefferente.

• Ricevediverseafferenzecentralieperifericheingradodimodificareilpatternrespiratorio.Chemocettoricarotideiedaorticisens.O2

• Diversimediatoricoinvolti:GABAedNMDA

EffettidegliOppioidi

• Aumentalasogliaallaipossia.• RiducelacurvadirispostaallaCO2• AumentalaCO2• RiducelaV/M• Generapatternrespiratorianomali.• Effettineurologicirilevanti

Effetticollaterali

• Sonnolenza,sensodiinstabilità,obnubilamentosirisolvonoinpochigiorni.

• Dosistabilidimorfinanonalteranosignificativamentefunzionicognitiveemotorie.

• Dosistabilidimorfinanonalteranol’abilitàallaguida.

Vainio A, Ollila J, Matikainen E, Rosenberg P and Kalso E (1995). Driving abilityin cancer patients receiving long-term morphine analgesia. Lancet346:667-670

Gestioneeffetticollaterali

• Riduzionedeldosaggio.• Introduzionediadiuvanticoanalgesici.• Gestionesintomatica.• Rotazionedeglioppioidi.• Cambiodellaviadisomministrazione.

Oppioidialternativi.

• Idromorfoneedossicodonesonovalidealternativeallamorfinaperosmanonvièevidenzadidifferenzetraeffetticollateralisesomministratoadosiequianalgesiche.

• Ilmetadonehalungaemivitaplasmaticaepuo’dareaccumulo.Senesconsiglial’usoamedicinonspecialisti.

Oppioidialternativi

• Fentanyltransdermicoutileinpazienticonesigenzestabili• Alternativaallaviasottocutanea• Effettoanalgesicoin8– 16ore,tempodidimezzamentoin16%.

• InformulazioneOTFCarapidainduzione15– 20min

Oppioidialternativi

• Buprenorfinametabolismoprevalentementeepatico.• Parzialeagonistaconeffettotetto.Taleeffettoèrecentementeridiscussoadaltidosaggi.

• Disponibileperviatranscutanea.

Viesottocutanea

• Laviaalternativaallasomministrazioneoraleèlaviasottocutanea.

• Ilpiccodiconcentrazioneplasmaticaèdi15– 30min.• Alcunifarmacisonomoltosolubili(idromorfone)

• Viaalternativadibuonaefficaciaèquellatranscutanea.

Moulin DE,(1991). Comparison ofncontinuous subcutaneous and intravenous hydromorphone infusions fornmanagement of cancer pain. Lancet 337:465-468

Potenzarelativamedia(A)

• Ilrapportodipotenzarelativamediaèdi(1:2),1:3• 30mg.perviaoralesonoequivalentia10mgperviaintramuscolare.

• Lapotenzarelativasottocutaneaèugualeallaviavenosa.

Hanks GW, Hoskin PJ, Aherne GW, Turner P and Poulain P (1987). Explanationfor potency of oral morphine on repeated dosage? Lancet ii:723-725

Kalso E and Vainio A (1990). Morphine and oxycodone hydrochloride in themanagement of cancer pain. Clin Pharmacol Ther 47:639-664

Viatransmucosa

• L’assorbimentoperviasublingualeoaerosoldellamorfinaèimprevedibile.

• E’eccellentepermetadone,fentanilebuprenorfina

Chrubasik J, Wust H, Friedrich G and Geller E (1998). Absorption and bioavailabilityof nebulized morphine. Br J Anaesth 61:228-230

TolleranzaaglioppioidieIperalgesia

• Tolleranza:progressivoaumentodeldosaggiodioppioidepermantenerel’effettofarmacologicodesiderato.

• E’unadattamentofisiologicocaratterizzatodallospostamentoasinistradellacurvadose-effetto.

• E’lacausadellacontinuanecessitàdititolazionedeifarmacioppioidi.

Sindromed’astinenza

• Labruscasospensionedioppioidecausaunimportanteaumentodeltonoparasimpaticochedeterminalanotasindrome

• Raramenteèditalegravitàdanecessitareuntrattamentoimmediato.

• L’aumentodeltonoparasimpaticocausasbadiglio,tremore,crampiediarrea.

Iperalgesiaindottadaoppioidi

• Aumentoparadossodellaintensitàdellasintomatologiadolorosa(Iperestesia)comparsadisintomicaratteristiciqualil’allodiniainrispostasiaallasomministrazionecontinuacheall’aumentodeldosaggiodell’oppioide.

• E’stataosservatasianelpazientetolleranteall’oppioide,sianelpaziente“naive”espostioppioidirapidiepotenti(Remifentanil.,Alfentanil)

Meccanismi

• RuoloditalunirecettoriNMDAedellaCCKcomeeccitatoriantianalgesici.

• Effettoeccitatorioditalunimetabolitidellamorfina.• Lacontinuarivalutazionedellasintomatologiaèlachiavedeltrattamento:sospensione/sostituzione,rotazionedeglioppioidiusodimetadone,antagonistideirecettoriNMDA.

Opioidsforchronicnoncancerpain:Toprescribeornottoprescribe-Whatisthe

question.

• Irischisuperanoibeneficiseildosaggiosuperai80– 120mg/die.

• RCTsdimostranoprofilidisicurezzaedefficaciaancheneltrattamentoalungotermine.Tuttaviaesistonogravidifettimetodologicinellaraccoltadeidati.

• Lafrequenzadeglieffetticollateralièsovrastimatapererrorilegatiallarapidatitolazione,enonrilevalagrandevariabilitàinterindividualenellosviluppareglieffetticollaterali.

OpioidepidemicintheUnitedStates

• Nell’ultima20aa.Icostidicuraperildolorecronicosonoesplosi,eparallelamentelecomplicanzedatrattamentoconoppioidi

• Sforziperaumentarel’usodeglioppioidieunacampagnainformativasulsottotrattamentosonoifattoriprincipalidell’aumentodell’usodeglioppioidiedellelorocomplicanze.

• L’usodeglioppioidineltrattamentocronicoètutt’oracontroverso.

• Facilitàdiprescrizione.• Consapevolezzadeldirittoalsollievodaldolore.• Organizzazionichesostengonol’usodioppioidiadaltedosi.• Marketingaggressivodell’industriafarmaceutica.• Assunzionepericolosadioppioidi.

• NationalSurveyDrugUseHealth22.6million(8.9%)oltre12annihannoutilizzatofarmaciinmodoincontrollato.– 7milionimarijuana,5,1hannoassociatopain-relievers.– 1su6diquestièinpossessodiprescrizionemedica.

• InUSA238mln/annoleprescrizionedianalgesici.• Vièunasignificativarelazionetralavenditadifarmacianalgesicioppioidiedecessi

• 100.000decessi/anno• 35– 54anniarischio

Ostacoli

• Modelliinappropriatidiprescrizione,legatiallamancanzadiconoscenzaedesperienzanell’usodeifarmaci.

• Iltimoredisottotrattamentodeldolore.• Percezionedioppioidicomefarmacisicuri.• Considerarealcuniimportantiproblemi:esguidaautoveicoli.

Qualepercentuale?

• Glistudieffettuativalidati:• 24studipazienticroniciAbuso/dipendenza3,27%• Supazientiselezionatisottopostiatrattamentocronico:0,19%

• Comportamentianomalinell’utilizzodeiframaci0,59%.• 5studisu1965pz.Hannodimostrato14,5%diimproprioutilizzodifarmaci

Trattamentoalungotermine

• Adosiregolarisubitoepermesi• Senzaalterazionedellefunzionicognitiveemotorieedell’abilitàallaguida.

• Itrattamenticonbuonarispostapossonoessereridottiesospesisenzadifficoltà

McQuay H (1999). Opioids in pain management. Lancet 353:2229-2232

Vainio A, Ollila J, Matikainen E, Rosenberg P and Kalso E (1995). Driving ability in cancer patients receiving long-term morphine analgesia. Lancet 346:667-670

Considerazioni

• Doloredacancro– Fenomenidiabusosonoestremamenterari

• Dolorenondacancro– Alcuniquadriclinicisonoassociatiaimportantifattoripsicosocialiepersonalicomevulnerabilitàallostress,alterazionidelcomportamentoedellaaffettività,storiadidisordinidepressivioansiosi

Bruera et Al. 1995

Dworkin and Banks 1999, Ecclestone 2001

RaccomandazioniCDC2017

RaccomandazioniCDC2017

Prescriveresoloaipropripazienti

• Chisonoinostripazienti?• Sonocolorodeiqualidisponiamodi:

– Anamnesi– Esameobiettivo– Pianoterapeutico

• Criticità:leprescrizionimultiple

La criticità dipende dalla possibilità neppure remota che la prescrizione possa essere fatta contemporaneamente da diversi medici ed acquistata in farmacie

sempre diverse con perdita del controllo terapeutico del paziente

Documentare

• UnabuonadocumentazioneèpartediunabuonaMedicina• Opportunodocumentarelaquantitàprescrittael’effettivoconsumo

• Attenzioneaiperiodidititolazionedelfarmaco

Prescrivendo dosaggi per 30 giorni tenerne conto nell’adeguamento posologico; si corre il rischio di una sovraprescrizione del farmaco.

Gestireilpazientecondoloreerischiodiaddiction

• Situazioneclinicadiconflittoditrattamento.• Cautatitolazione,controllofrequente,doselimite.• Chiedereaiuto:Psichiatra,Psicologo