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Il sistema RANK-‐RANKL-‐OPG: applicazioni terapeu;che

nell'osteoporosi

Iacopo Chiodini

UOC Endocrinologia e Diabetologia Fondazione IRCCS Cà Granda, Milano

Dipar;mento di Scienze Cliniche e di Comunità Università degli Studi di Milano

  Rimodellamento osseo e ruolo del sistema RANK-‐RANKL-‐OPG

AGENDA

  Ruolo di Denosumab nelle osteoporosi da terapia adiuvante omonale.

  Studi Clinici sull’effeMo dell’inibitore di RANKL, Denosumab.

  Possibile ruolo di Denosumab nel’osteoporosi da glucocor;coidi.

  Controllo farmacologico del sistema RANK-‐RANKL-‐OPG: da; preclinici

IL RIMODELLAMENTO OSSEO

Canalis E, NEJM 2007

Lack of Estrogens increases Bone Turnover

MONTHS

oophorectomy

OHPr/Cr

BGP

BMD

Z-‐SCORE

-‐1 -‐1

0

1

2

3

4

0 1 3

*** * **

6

p<0.05 p<0.02 p<0.005 * * *

* * *

Mazzuoli G. et al., J.Steroid.Biochem.Mol.Biol., 1990

Osteoclasts Are the Cells that Resorb Bone

Osteoclast

Bone surface resorbed by osteoclast

Adapted from: http://www.brsoc.org.uk/gallery/arnett_osteoclast.jpg. Electron micrograph photo reproduced with permission.© Tim Arnett, The Bone Research Society.

RANKL RANK

OPG

Formazione ossea

Adattato da Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Riassorbimento osseo

Osteoclasti attivati

CFU-M Pre-osteoclasti

Osteoclasti multinucleati

In presenza di M-CSF

Osteoblasti

RANK-RANKL-OPG E CONTROLLO DELL’OSTEOCLASTOGENESI

CFU-M= unità formante colonie macrofagiche M-CSF= fattore stimolante le colonie macrofagiche

Ormoni Fattori di crescita

Citochine

Activated Osteoclasts

RANK Ligand

Osteoclast Precursors

RANK Ligand RANK OPG

Decreased Oestrogen

OPG

RANK

Decreased Oestrogen Increases

RANK Ligand

Expression

Differentiated Osteoclasts

Osteoblasts

Excess RANK Ligand

Expression Overwhelms

OPG

RANK

Osteoblasts

Imbalanced Resorption and Formation

Reduction in Oestrogen Increases RANK Ligand Expression, Causing Increased Bone Resorption

Increased RANK Ligand in Postmenopausal Women Leads to

Excessive Bone Resorption

RANK Ligand is an Essential Mediator for Osteoclast Formation,

Function and Survival

OPG: osteoprotegerin Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337-342. Eghbali-Fatourechi G, et al. J Clin Invest 2003;111:1221-1230.

UPREGULATION OF RANKL ON BONE MARROW CELLS IS AN IMPORTANT DETERMINANT OF INCREASED BONE RESORPTION INDUCED BY ESTROGEN DEFICIENCY

Eghbali-‐Fatourechi G. et al J Clin Invest 2003

12 pre-‐menopausal women

12 untreated early post-‐menopausal women

12 treated early post-‐menopausal women

L’orchiectomia nel raDo è associata a perdita ossea ed ad aumento delle concentrazioni di RANKL nel midollo osseo (Proell V, Bone 2009)

In topi knock-‐out per il receDore androgenico si ha una perdita ossea associata ad un incremento dei livelli di RANKL (Kawano H, Proc Natl Acad Sci USA 2003)

ANDROGENI E SISTEMA RANK-‐RANKL-‐OPG


AGENDA





Il ruolo del RANK e del RANK Ligando nella regolazione della densità minerale ossea

Normale

Assenza di RANK Ligando

Assenza di RANK

BMD aumentata Osteoprotegerina

RANK Ligando

RANK

Kong YY et al. Nature 1999; 397: 315–323; Li J et al. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 1566–71

La somministrazione di RANKL corregge l’osteopetrosi

OSTEOCLAST POOR HUMAN OSTEOPETROSIS DUE TO MUTATIONS IN THE GENE ENCODING RANKL

Sobacchi C et al Nat Genet 2007

Denosumab lega il RANK Ligando inibendo la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti

RANKL RANK

OPG Denosumab

Formazione ossea Inibizione del riassorbimento osseo

Inibizione della formazione, funzione e sopravvivenza degli osteoclasti

CFU-M Pre- Osteoclasti

Osteoblasti

Ormoni Fattori di crescita

Citochine

Adattato da: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

In presenza di M-CSF CFU-M= unità formante colonie macrofagiche M-CSF= fattore stimolante le colonie macrofagiche

Sham OVX Dmab Dmab 25 50

0 500

1000 1500 2000 *

* ^

Denosumab increased bone strength in OVX monkeys at both trabecular and cortical sites

Data: Mean ± SE * p < 0.05 vs. OVX-Veh ^ p < 0.05 vs. Sham-Veh Adapted from Ominsky et al. Bone 2011;49:162-173

Fem

ur n

eck

peak

load

(N) Peak Load L3-L4 Vertebral Body

Sham OVX Dmab Dmab 25 50

0

1000

2000

3000

4000 * * ^ ^

Peak

Loa

d [N

]

Peak Load Femoral Neck

RANK-‐RANKL-‐OPG E SISTEMA IMMUNITARIO

In vitro: • RANK e RANKL sono sta\ originariamente iden\fica\ su cellule dendri\che e linfoci\ T • Linfoci\ B maturi esprimono OPG • RANKL interagisce con le an\gen-‐presen\ng cells e OPG è un cos\molatore dei linfoci\ T

In vivo: • l’effeDo immunomodulatore è scarso o assente • Ruolo «di memoria» per altre molecole più importan\ (IL-‐2, CD40L) nel cross-‐talk tra linfoci\ T, linfoci\ B e cellule dendri\che • I topi knock-‐out per RANKL nascono senza linfonodi ma non hanno una immunodeficienza grave

Dempster DW et al, Clin Ther. 2012 Ferrari-‐Lacraz S, Osteoporos Int 2011


AGENDA





Proprietà farmacologiche di denosumab

 Anticorpo monoclonale completamente umano – isotipo IgG2

 Elevata affinità per il RANK Ligando umano

 Elevata specificità per il RANK Ligando

–  Legame con TNF-α, TNF-β, TRAIL, o CD40L non rilevabile

 Ad oggi non è stata osservata la formazione di anticorpi neutralizzanti nel corso degli studi clinici

Ig = immunoglobuline; TNF = fattore di necrosi tumorale; TRAIL = TNF-α–related apoptosis-inducing ligand. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831. Data on file, Amgen.

Struttura di denosumab

Proprietà farmacocinetiche di denosumab

 Somministrato per iniezione sottocutanea  Significativa riduzione dei marcatori biochimici del turnover

osseo entro 12-72 ore con effetto prolungato fino a 6 mesi

 Emivita media di circa 30 giorni al dosaggio di 1 mg/kg o 60 mg per via sottocutanea

 Lo sviluppo clinico di denosumab è stato eseguito con un

dosaggio da 60 mg in regime di somministrazione semestrale

Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059. Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23:821-831. Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.

Riduzione del riassorbimento osseo

NTx = N-telopeptide; uNTx = NTx urinario. Adattato da Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.

Placebo (n = 12) Denosumab 0.3 mg/kg (n = 6) Denosumab 1.0 mg/kg (n = 6) Denosumab 3.0 mg/kg (n = 7)

0

–50

50

–100 1 3 5 9 0 2 4 6 7 8

Varia

zion

e pe

rcen

tual

e di

uN

Tx/C

reat

inin

a

(mm

ol B

CE/

mm

ol) (

Med

ia +

SE)

Mesi

Sicurezza e la tollerabilità, gli effetti sul turnover osseo e la farmacocinetica di una dose singola di denosumab in donne sane in postmenopausa.

BSAP = Fosfatasi alcalina ossea Adattato da: Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.

Riduzione della formazione ossea

1 3 5 9 0 2 4 6 7 8

–60

–40

–20

20

40

Mesi

Placebo (n = 12) Denosumab 0.3 mg/kg (n = 6) Denosumab 1.0 mg/kg (n = 6) Denosumab 3.0 mg/kg (n = 7)

Varia

zion

e pe

rcen

tual

e di

BSA

P

(Med

ia +

1 S

E)

0

Sicurezza e la tollerabilità, gli effetti sul turnover osseo e la farmacocinetica di una dose singola di denosumab in donne sane in postmenopausa.

Trattamento continuo, interruzione del trattamento e ripresa del trattamento con denosumab

McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831. Lewiecki EM, et al. J Bone Miner Res. 2007;22:1832-1841. Adattato da Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229.

6 mg Q3M

14 mg Q3M

14 mg Q6M

60 mg Q6M

100 mg Q6M

210 mg Q6M

Alendronato (in aperto)

30 mg Q3M

Placebo

Ripresa del trattamento

60 mg Q6M

Trattamento continuo 60 mg Q6M

Trattamento interrotto


48 Mesi 24 Mesi 36 Mesi 12 Mesi

Trattamento

interrotto

Note: Il grafico mostra solo il gruppo trattato con 60 mg Q6M dal basale fino a 48 mesi. CTx = C-telopeptide. Adattato da Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229.

Efficacia del trattamento con denosumab sui livelli sierici di CTx e di BSAP a 4 anni

Placebo 60 mg Q6M

CTx sierico BSAP

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Med

iana

ng/

mL

(Q1,

Q3)

Mesi

0

4

8

12

16

20

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Med

iana

µg/

L (Q

1, Q

3)

Mesi

Trattamento continuo a 60 mg Q6M


Efficacia del trattamento con denosumab sulla BMD della colonna lombare a 4 anni

*P < 0.001 vs placebo. Note: Il grafico mostra solo il gruppo trattato con 60 mg Q6M dal basale fino a 48 mesi. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831. Adattato da Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229.

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

0 6 12 18 24 36 48 Mesi

Varia

zion

e pe

rcen

tual

e (M

edia

LS

± SE

)


Placebo 60 mg Q6M

* *

*

*

*P < 0.001 vs placebo. Note: Il grafico mostra solo il gruppo trattato con 60 mg Q6M dal basale fino a 48 mesi. Adattato da Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229.

Efficacia del trattamento con denosumab sulla BMD di femore totale e 1/3 distale del radio a 4 anni

Placebo 60 mg Q6M

Femore totale 1/3 distale del radio

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

0 6 12 18 24 36 48

Mesi

0

2

4

0 6 12 18 24 36 48

Mesi

Varia

zion

e pe

rcen

tual

e ( M

edia

LS

± SE

)

* *

-6

-4

-2

* * *

*

Varia

zion

e pe

rcen

tual

e (M

edia

LS

± S

E)

Trattamento continuo a 60 mg Q6M Trattamento continuo a

60 mg Q6M


Interruzione del trattamento a 24 mesi

  I pazienti nel gruppo trattato con denosumab 210 mg Q6M e nel gruppo trattato con alendronato hanno interrotto il trattamento durante gli ultimi 24 mesi di studio

210 mg Q6M

Alendronato (in aperto)

Placebo



*P < 0.001 a 36 mesi vs placebo ^P= 0.05 a 48 mesi vs placebo. †P = 0.008 a 36 mesi vs placebo. Adattato da Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229.

Interruzione del trattamento con denosumab: variazioni dei livelli sierici di CTx e di BSAP

Trattamento interrotto Trattamento interrotto

Placebo 210 mg Q6M Alendronato in aperto

CTx sierico BSAP

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Med

iana

ng/

mL

(Q1,

Q3)

0

5

10

15

20

25

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Mesi Mesi

Med

iana

µg/

L (Q

1, Q

3)

*

^

†

Adattato da Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229.

Interruzione del trattamento con denosumab: variazioni del BMD della colonna lombare e del

femore totale

Trattamento interrotto Trattamento interrotto

Colonna lombare Femore totale

Varia

zion

e pe

rcen

tual

e

(Med

ia L

S ±

SE)

Mesi

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

Mesi

0 6 12 18 24 36 48 -4 -2 0 2 4 6 8

10 12 14

0 6 12 18 24 36 48

Placebo 210 mg Q6M Alendronato in aperto

Ripresa del trattamento con denosumab

30 mg Q3M

Placebo

  I pazienti trattati con 30 mg Q3M hanno interrotto il trattamento per 12 mesi e successivamente hanno ripreso il trattamento con denosumab alla dose di 60 mg Q6M per i rimanenti 12 mesi di studio


Ripresa del trattamento

60 mg Q6M interrotto

Trattamento


Ripresa del trattamento con denosumab: variazioni dei livelli sierici di CTx e di BSAP

Adattato da Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229.

Ripresa del trattamento 60 mg Q6M


Placebo 30 mg Q3M

CTx sierico BSAP

Mesi

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Med

iana

ng/

mL

(Q1,

Q3)

Mesi

0

5

10

15

20

25

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Med

iana

µg/

L (Q

1, Q

3) Ripresa del trattamento 60 mg Q6M


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