Carboidrati e intestino irritabile: i FODMAP

Riccardo Troncone

Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali e Laboratorio Europeo per lo Studio delle Malattie Indotte da Alimenti

Università Federico II, Napoli

Dieta, alimentazione e salute nel terzo millennio

Roma, 28-29 Marzo 2015

Disordini funzionali gastrointestinali

• Disordini frequenti, a patogenesi multifattoriale, di difficile approccio clinico

• I sintomi possono essere molto evidenti e interferire significativamente con la qualità di vita

• Rappresentano la seconda causa di assenteismo da lavoro/scuola

Disordini funzionali gastrointestinaliPatogenesi

Alterata motilità; aumentata fermentazione;alterato transito dei gas; ipersensibilitàviscerale; alterato funzionamento dell’assecervello-intestino; predisposizione genetica;fattori psicosociali; disbiosi del microbiotaintestinale

Disordini funzionali gastrointestinaliTerapia

• Diretta ad alleviare i sintomi (per esempio antispastici oadsorbenti dei gas) o ad agire sul SNC (terapie antidepressiveo cognitive/comportamentali). Recentemente tentativi dimodulare il microbiota intestinale con prebiotici o probiotici.

• Le terapie farmacologiche hanno un effetto limitato. Limitate anche le evidenze scientifiche, anche a causa del marcato effetto placebo osservato in questi pazienti

Disordini funzionali gastrointestinali ed alimenti

• E’ comune la esacerbazione dei sintomi dopo i pasti e che il paziente riferisca reazioni avverse ad uno o più alimenti

• 2/3 dei pazienti escludono dalla dieta alimenti specifici per ridurre il discomfort intestinale

• Consigli dietetici fanno parte dell’approccio comune, ma le evidenze sono limitate

• Le raccomandazioni relative alla dieta sono più spesso basate sull’effetto di determinati cibi sulla fisiologia intestinale, molto meno su trial controllati

Simren M. Gastroenterology 2014; 146: 10-26

Disordini funzionali gastrointestinali (DFGI) e distensione addominale

• Nella patogenesi dei DFGI un ruolo centrale è svolto dall’iperalgesia viscerale con conseguente maggiore sensibilità alla distensione del lume intestinale

• La distensione intestinale non è solo causa di dolore addominale, ma può determinare alterazioni secondarie della motilità

• Riconoscere e ridurre i fattori dietetici responsabili di distensione addominale rappresenta una possibile strategia terapeutica

Di Lorenzo C et al. J Pediatr 2001; 139: 838-43

Fattori che influenzano la distensione addominale

• Fibre

• Carico osmotico e capacità assorbitiva

• Produzione di gas da fermentazione batterica

Carboidrati a catena breve (a basso peso molecolare) fermentabili

(FODMAPs)I carboidrati della dieta sono classificabili, sullabase del grado di polimerizzazione, inmonosaccaridi (glucosio, fruttosio, sorbitolo),disaccaridi (saccarosio e lattosio), oligosaccaridi epolisaccaridi.

I carboidrati fermentabili dai batteri intestinalisono quelli che, non assorbiti a livello del tenue,arrivano al colon.

FODMAPs – Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides and Polyols

fruttosio, lattosio, fructani, galactani e polioli(sorbitolo, mannitolo, xilitolo e maltitolo)

Sono candidati a svolgere un ruolo importante nella distensione addominale, in quanto:

- Poco assorbiti nel piccolo intestino (scarso trasporto fruttosio, ridotta idrolisi lattosio, no idrolisi fructani e galactani, no diffusione polioli)

- Piccole molecole rapidamente fermentate (vs fibre)

- Associati con la produzione di idrogeno più che metano

Il lattosioÈ un disaccaride, beta-galattoside, formato dagalattosio e glucosio: viene assorbito dopo idrolisinei monosaccaridi costitutivi ad opera della lattasidell’orletto a spazzola dell’enterocita.

Se la digestione del lattosio è incompleta per bassilivelli di attività lattasica, il disaccaride raggiunge ilcolon dove è fermentato dai batteri in acidi grassi abasso peso molecolare e gas, con eventualmentediarrea

L’intolleranza al lattosio nel deficit di lattasi

In assenza di ingestione di dosi massive di latte, èmolto improbabile che il malassorbimento dilattosio possa da solo causare severa diarrea.Sono più frequenti gonfiore dell’addome doloriaddominali e flatulenza.

L’importanza clinica della intolleranza al lattosio nelmalassorbitore di lattosio, senza altri problemigastrointestinali è stata sopravvalutata.

Il malassorbimento di lattosio può invecegiocare un ruolo nella IBS, aggravandone lasintomatologia.

È ancora da dimostrare se la restrizione del sololattosio migliora i sintomi in soggetti con IBS eipolattasia

L’intolleranza al lattosio nel deficit di lattasi

Altri FODMAPs: alpha-galatto-oligosaccaridi o galattani

Consistono di meno di 10 monomeri di galattosio con una unitàterminale di glucosio. Sono presenti nel latte, legumi e alcunicereali.

L’intestino dell’uomo manca di attività alpha-galattosidasica (lalattasi è una beta-galattosidasi) e quindi questi carboidratinon sono assorbibili dal tenue e arrivano al colon dovevengono fermentati.

Pazienti con IBS ingeriscono con la dieta circa due grammi algiorno di questi oligosaccaridi.

Altri FODMAPs: fruttosio

È un monosaccaride poco assorbito dall’intestinoumano specie in assenza di glucosio. È presente nellafrutta e negli alimenti dolcificati con fruttosio.

Malassorbimento di fruttosio è presente con la stessaincidenza in soggetti normali e in soggetti con IBS.

In America il consumo quotidiano di fruttosio insoggetti con IBS è stato calcolato aggirarsi sui40gr/die.

Altri FODMAPs: polimeri del fruttosio

Sono oligosaccaridi del fruttosio lineari oramificati: tipico composto di questa serie èl’inulina.

Praticamente non degradabili dall’intestinoumano, sono carboidrati di riserva delle piante(soprattutto grano e cipolle). Sono usati anchecome prebiotici.

Il consumo quotidiano medio di inulina oscilla tra2 e 4 gr/die

Altri FODMAPs: polioli

Sono monosaccaridi con funzione alcolica(CH2OH), come il sorbitolo e il mannitolo,poco assorbibili dall’intestino umano

Sono presenti nella frutta e nella verdura. Legomme masticanti possono essere ricche disorbitolo

La dieta ne contiene circa 1 gr/die

Il mancato assorbimento dei FODMAPs con accumulo nel lume determina:

• Aumento del contenuto luminale di acqua

• Aumento della produzione di gas attraverso la fermentazione batterica

• Aumento SCFA e alterazioni motilità

Tuttavia, non tutti i soggetti con maldigestione di lattosio o malassorbimento di fruttosio riportano sintomi

Altri fattori potenzialmente implicati:

• Alterazioni del microbiota

• Ipersensibilità viscerale

• Difetti di barriera

• Anomala funzione immune

• Ansia, depressione, stress

Conseguenze del mancato assorbimento dei FODMAPs

Dieta a basso contenuto di FODMAPs e microbiota

Minore contenuto in bifidobatteri

Minore numero di batteri totali e declino in batteri produttori di butirrato e di organismi con potenziali proprietà prebiotiche

• Obiettivo primario: Valutare l’efficacia clinica di una DPFs rispetto ad una dietaformulata sulla base delle linee guida NICE per pazienti IBS

• Pazienti

- 82 pazienti adulti affetti da IBS (eta’ media 38.1 anni)

• Metodi

- A seguito di colloqui con dietiste specializzate ai pazienti venivano forniti consiglidietetici per seguire una dieta basata sulle linee guida NICE (gruppo standard) oppureuna DPFs (gruppo low-FODMAP)

- Restrizione dell’assunzione di frutto-oligosaccaridi, galatto-oligosaccaridi e polioli intutti i pazienti

- Variazione dei sintomi GI (gonfiore, dolore addominale, flatulenza, diarrea, stipsi,nausea ed astenia) valutata mediante un questionario.

• Risultati:

- Il gruppo low-FODMAPs ha mostrato miglioramento globale deisintomi GI valutati, rispetto al gruppo standard.

- Nel gruppo low FODMAP miglioramento statisticamentesignificativo di gonfiore, dolore addominale e flatulenza, rispetto algruppo standard

- Il 76% dei soggetti a dieta low-FODMAP ha mostrato soddisfazioneper il miglioramento dei sintomi vs il 54% dei soggetti a dietastandard.

Sebbene i consigli dietetici standard siano efficaci nel controllo deisintomi di pazienti IBS, una dieta povera di FODMAPs risulta piùefficace nel controllo globale della sintomatologia

Studio randomizzato, controllato, cross-over

• Obiettivo primario: valutare gli effetti di una DPFs rispetto ad una dieta Australiana standard in pazienti con IBS e controlli sani

• Pazienti

- 38 pazienti (30 con IBS ed 8 controlli sani); eta’ media na 41 IBS, 31 ct

• Metodi

- Valutazione della dieta al baseline per 1 settimana (diario alimentare); successivamente randomizzazione nei due gruppi di studio per seguire in cieco 21 giorni di DPFs o 21 giorni di dieta Australiana standard.

- Periodo di washout di almeno 21 giorni e raggiungimento del baseline dei sintomi GI

- Successivo cross-over alla dieta alternativa

- Valutazione quotidiana dei sintomi GI, del contenuto fecale di acqua, di frequenza, consistenza e peso delle feci

• Risultati:

- nel 70% deisoggetti IBS riduzione globale dei sintomi GI in corso di DPFs, con miglioramento maggiore dopo i primi 7 giorni di dieta

- Nessuna differenza significativa tra i due tipi di dieta per quanto riguarda il contenuto fecale di acqua e la frequenza, peso e consistenza delle feci

La dieta povera di FODMAPs è efficace per il trattamento dei sintomi GI in pazienti con IBS

Spettro dei disordini glutine-correlati

• Malattia Celiaca (MC)

• Allergia al Grano

• Sensibilità al Glutine Non-Celiaca (SGNC)

Sensibilità al Glutine Non-Celiaca, Sensibilità al Glutine, Ipersensibilità alla Gliadina, Intolleranza

al Glutine, Intolleranza al Glutine Non-Celiaca

Sintomi scatenati dall’ingestione di glutine ed alleviati dalla

sospensione della sua assunzione, in assenza di markers di

Malattia Celiaca ed Allergia al Grano

Sensibilità al glutine , vecchie evidenze: sintomi GI

Evidenza di una risposta della sintomatologia GI alla sospensione dell’assunzione ed al challenge con glutine, per un gruppo di soggetti IBS

con disregolata risposta immune alla gliadina

• Diarrea cronica migliorata a DPG e peggiorata dopo re-challange con glutine (DCPC crossover) (Cooper et al, Gastroenterology 1980)

• Presenza di anticorpi intestinali AGA IgA ed IgM in soggetti con diarrea glutine-sensibile, in assenza di enteropatia (Arranz& Ferguson, Gastroenterology 1993)

• In un sottogruppo di pazienti con IBS e diarrea glutine-sensibile, riscontro di valori aumentati di anticorpi intestinali AGA ed anti-TG2 IgA (Wahnschaffeetal, Gastroenterology 2001) e di incremento dei livelli sierici si AGA/anti-TG2 IgG. Prevalentemente soggetti DQ2+ (Wahnschaffee t al, Gastroenterology2007)

Nuove evidenze: correlazione glutine-IBS

45 soggetti con IBS-D randomizzati per trial di 4 settimane a Dieta Contenente Glutine (DCG) o Dieta Priva di Glutine (DPG)

• A DPG riduzione della frequenza evacuativa

• Effetto della DPG esplicato prevalentemente nei soggetti HLA-DQ2/8 positivi

A DCG:

• Nessun effetto si istologia o tempo di transito

• Aumentata permeabilità del piccolo intestino

• Ridotta espressione di ZOT1, claudina-1, occludina

Vazquez –Roque et al, Gastroenterology 2013.

Sensibilità al Glutine Non-Celiaca

Epidemiologia

• 6% prevalenza stimata

• Grande attenzione pubblica

• Mercato degli alimenti privi di glutine approssimativamente $ 2.6 miliardi

Trial di somministrazione di glutine in doppio-cieco, controllati vs placebo

Autore Criteri Inclusione

No. pazienti Disegno dello Studio

Alimento Testato

Outcome

Cooper et al. Pz non celiaci con diarrea cronica

6 Cross-overDCPC

Zuppa di pomodoro supplementata con glutine

Variazione sintomi GI globali

Biesiekierski et al.

Pz IBS non celiaci

34 Randomizzato DCPC

Pane e muffin con glutine

Variazione sintomi GI globali

Carroccio et al. Pz IBS non celiaciCon negatività dei testallergologici IgE-mediati

276 Cross-over randomizzato DCPC

Capsule contenenti farina di grano

Variazione sintomi GI globali

Ipotesi Alternative

Interazione glutine-amidi e comparsa di processi di fermentazione

Modificazione del tempo di transito naloxone dipendente (proprietà oppioidi del glutine)

Effetto nocebo? Prevalentemente a dieta di esclusione

Sintomi correlati ad altre sostanze presenti nel grano?

Nessun effetto del glutine nei pz con SGNC se la dieta è povera di FODMAPs

Trial randomizzato in doppio cieco con crossover di alimentazione con 3 differenti diete a variabile contenuto di glutine

Tutte le diete a ridotto contenuto di FODMAPs, latticini e additivi alimentari

La riduzione dei FODMAPs riduceva uniformemente i sintomi GI nel periodo di run-in

In entrambi i trial randomizzati, controllati vs placebo, crossover, in doppio-cieco non poteva essere dimostrata una induzione dei sintomi specifica e riproducibile

Biesiekierski et al. Gastroenterology 2013

Strategia

• FODMAPs non causano i sintomi, ma contribuiscono all’esacerbazione

• Restringere l’intake globale

• Cosa ridurre:

- Lattosio- Fruttosio: soprattutto se in eccesso rispetto al glucosio (utilità breathtest)- Fructani: alcuni vegetali (carciofi, cipolle), cereali contenenti glutine, alcuni tipi di frutta (mele, banane, pesche)- Galactani: legumi- Polioli: sorbitolo (frutta), mannitolo (funghi), dolcificanti

• Difficoltà nell’aderire alla dieta

• Contenuto di FODMAPs negli alimenti non è chiaramente riportato

• Il cut-off di tolleranza non è ben definito

• Necessario l’intervento del dietista al fine di:

- Identificare i FODMAPsprevalenti nella dieta

- Offrire liste alimenti poveri di fructani, galactani, lattosio, polioli

- Offrire istruzioni per i pasti fuori casa

- Organizzare un trial di 6-8 settimane di dieta

• Rechallenge e soglie

• Necessaria motivazione da parte del paziente, del medico e del dietista

Limitazioni e problemi

• Non tutti gli IBS rispondono (75% rispondono)

• Persistenza sintomi intermittenti: la dieta non va presentata come cura definitiva

• Effetti indesiderati:

- restrizioni di componenti dietetiche con effetto prebiotico

- meno protezione vs carcinogenesi colorettale?

Deficit nutrizioali?

Prospettive

• I risultati degli studi controllati vano confermati in un ambiente ambulatoriale

• Occorre identificare i pazienti che presumibilmente risponderanno a questo approccio

• Resta da definire quanto stretta deve essere la dieta e quanto protratta per un effetto a lungo termine

• La dieta “low FODMAP” va confrontata con una dieta “healthyeating” (no pasti abbondanti, pochi grassi, ridotta caffeina, riduzione cibi produttori di gas)