Per Sindromi da DISORDINI GENOMICI si intendono tutte quelle condizioni patologiche dovute al riarrangiamento di larghi intervalli genomici, diversamente dai disordini genetici causati da mutazioni puntiformi. Il riarrangiamento può distruggere l'integrità strutturale di un gene oppure alterare il numero di copie di geni sensibili al dosaggio generando variazioni nel numero di copie o CNVs. Queste CNV consistono quindi in deviazioni in più o in meno dal normale stato diploide. I riarrangiamenti sono banda specifici ed includono DELEZIONI, DUPLICAZIONI ED INVERSIONI.

SINDROMI DA DISORDINI GENOMICI O PATOLOGIE GENOMICHE

Nel caso di alterazioni ricorrenti il meccanismo molecolare che le genera è la ricombinazione aberrante (RECOMBINATION NON-ALLELIC HOMOLOGOUS = NAHR) tra ripetizioni lunghe a basso numero di copie cromosoma-specifiche (Low Copy Repeat) Le LCR consistono di blocchi di DNA di 10-400 Kb con minimo 97% di identità e sono dette anche DUPLICAZIONI SEGMENTALI. Le LCR possono essere costituite geni, pseudogeni, sequenze retrovirali endogene, gruppi di geni (REPEATS GENE CLUSTERS). I cromosomi più colpiti sono l’Y (50,4%) ed il 22 (11,9%), ma anche il 7, 9, 10, 15, 16, 17 e X. A seconda del loro orientamento "diretto" o "invertito" possono dare origine a delezioni, duplicazioni o inversioni In dipendenza della dimensione del segmento genomico interessato (distanza tra LCR) e del numero di geni dose-sensibili che mappano nella regione di delezione o duplicazione possono produrre MALATTIA MENDELIANA, SINDROME DA GENI CONTIGUI, DISORDINI CROMOSOMICI. I riarrangiamenti non-ricorrenti con una dimensione variabile della regione duplicata o deleta hanno un altro meccanismo molecolare che le genera non ancora dimostrato

Sindrome CHARCOT- MARIE- TOOTH (CMT). Neuropatia periferica ad insorgenza tardiva (2°-3° decade di vita) con progressiva degenerazione dei muscoli degli arti. Incidenza di 1/2500 La CMT è caratterizzata da debolezza e atrofia dei muscoli, che appaiono come “dimagriti”, e da ridotta sensibilità. I sintomi partono dai piedi e si diffondono progressivamente verso le gambe, parte delle cosce e le mani. Trasmissione diversa Casi sporadici Le forme di tipo 1 sono le forme demielinizzanti, in cui la guaina che riveste il nervo, detta mielina, si consuma lentamente, alterando la conduzione nervosa. Infatti, nell’elettromiografia (EMG), la velocità di conduzione motoria (VCM) è inferiore a 38 metri/sec. CMTIA 17p12 (PMP22) CMT1B 1q22 (PO) CMT1C 16p13 (LITAF) CMT1X Xq13.1 (connessina 32) Tipo 2: sono le forme assonali, in cui viene compromesso il “core” del nervo, cioè l’assone. La VCM è uguale o maggiore a 38 metri/sec. Se ne distinguono anche qui diverse forme.

Sindrome CHARCOT- MARIE- TOOTH (CMT).

CMT1A in 17p12 (PMP22)

Duplicazione della regione di 1.5 Mb CMT1A-REP di 2.4 Kb - Direct

CMT1A/HNPP in 17p12 (PMP22)

Duplicazione/Delezione della regione di 1.5 Mb CMT1A-REP di 2.4 Kb - Direct

Nella forma HNPP, neuropatia ereditaria con predisposizione alla paralisi da pressione, c’è nella maggioranza dei casi una delezione della stessa regione.

Il gene PMP22 che codifica per la proteina della mielina periferica 22 (PMP22), espressa prevalentemente nella mielina compatta del sistema nervoso periferico.

Sindrome Smith-Magenis (SMS) Anomalia congenita multipla con ritardo mentale

Regione di 3.6Mb con SMS-REPD e SMS-REPP di 200 Kb direct

Sindrome Smith-Magenis (SMS)/Sindrome Potocki-Lupski PTLS) Delezione/Duplicazione 17p11.2 (RAI1)

Le caratteristiche cliniche della SMS (1/25000) nati comprendono: problemi nel comportamento alterazioni del sonno, disabilità, ritardo del linguaggio, ritardo della crescita, ipoplasia medio-facciale, voce rauca

Le caratteristiche cliniche della PTLS comprendono: ipotonia infantile anomalie strutturali cardiovascolari disabilità intellettiva caratteristiche dei disordini dello spettro autistico

Il gene RAI1 (proteina 1 indotta dall’acido retinoico) è costituito da 6 esoni con la CDS che inizia nel terzo esone. Codifica per una proteina di 1906 aa con diversi domini. Fattore di trascrizione.

Cardiopatie Anomalie del palato che possono causare voce ipernasale, disturbi alimentari e della deglutizione. È frequente il ritardo dello sviluppo. Dimorfismi facciali Deficit immunitario (assenza dei linfociti T) da aplasia/ipoplasia del timo Ipocalcemia alla nascita, che di solito regredisce spontaneamente, anche se può ricomparire a tutte le età, dopo un'infezione o un'operazione chirurgica Una delezione da 3 Mb nella regione cromosomica 22q11.2 Il gene TBX1, coinvolto nello sviluppo del cuore, delle paratiroidi, del timo e della facies. Sono state riscontrate anche mutazioni puntiformi nel gene che causano i fenotipi riscontrati ma non il ritardo mentale.

SINDROME DA DELEZIONE 22q11.2 (Sindrome di DiGeorge/ Sindrome velo-cardio-facciale)

SINDROME DA DELEZIONE 22q11.2

Distrofia muscolare Emery-Dreifuss (EMD) Xq28 disordine caratterizzato da progressiva atrofia muscolare con cardiomiopatia

Regione di 48 Kb con EMD-REP di 11.3 Kb inverted

Regione di 48Kb in Xq28 con LCR di 11.3 inverted Geni FLN1 e EMERINA

Modello per la formazione di inversioni paracentriche (gene FVIII e polimorfismo associato alla distrofia EM) con inverted repeats intracromosomali.

Emofilia A severa Xq28

Nei disordini genomici le delezioni o le duplicazioni e quindi il dosaggio non corretto di geni che sono definiti sensibili al dosaggio genico si correlano ad un fenotipo alterato Sono state quindi riscontrate in soggetti con patologie associate ed i geni coinvolti definiti perchè riscontrati mutati in altri pazienti con lo stesso fenotipo alterato ma con genotipo diverso Attraverso il confronto delle sequenze genomiche di individui diversi sono stati individuati geni varianti nel numero di copie (CNV) sotto forma di polimorfismi presenti nel genoma umano rappresentati da duplicazioni e/o delezioni di frammenti di DNA di grandezza che varia da alcune kb a centinaia di Kb e da inversioni Circa il 25% di questa CNV sono dovute a duplicazioni segmentali e non sembrano essere confinate a popolazioni specifiche Alcune varianti hanno caratteristiche e frequenze diverse nelle differenti popolazioni, il che potrebbe spiegare la maggiore o minore suscettibilità ad alcune patologie riscontrate in particolari aree o gruppi etnici

CNV : Copy Number Variant

plasticity =

variability =

evolution

perfezione =

nessuna prospettiva evolutiva