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LL’’ATEROSCLEROSI: ATEROSCLEROSI: UN PROCESSO MULTIFATTORIALEUN PROCESSO MULTIFATTORIALE

DEFINIZIONE CL INICADEFINIZIONE CL INICA

Processo morboso a carattere progressivo che Processo morboso a carattere progressivo che inizia generalmente nellinizia generalmente nell’’infanzia e si esprimeinfanzia e si esprime

clinicamente durante la media e terza etclinicamente durante la media e terza etàà..

E. E. BraunwaldBraunwald, 1994, 1994

“Indurimento delle arterie (Lobstein, 1829)

Gruppo di affezioni che hanno in comune l’ispessimentoe la perdita di elasticità della parete arteriosa.

1) ATEROSCLEROSI “Atheroma”2) Sclerosi calcifica mediale di Monckeberg3) Arteriolosclerosi (ialina, iperplastica)

Robbins, 1992Robbins, 1992

ARTERIOSCLEROSIARTERIOSCLEROSI

CORRELAZIONE ANATOMO-CLINICAIMPORTANZA DEL TIPO ISTOLOGICO

PLACCHE “ SOFT ” PLACCHE “ HARD “

• Adipose/fibro-adipose• INSTABILI

Insorgenza improvvisa diCOMPLICANZE ACUTE

• Fibrose/calcifiche• STABILI

EVOLUZIONE CRONICA

Dipartimento CardioDipartimento Cardio--ToracicoToracico

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA DELLE PLACCHE DELLE PLACCHE

VALORE PROGNOSTICO CLASSICA

“HARD”(stabili)

“SOFT”(Instabili)

ULCERATE?

•Adiposa•Fibro-adiposa•Fibrosa•fibro-calcifica


Circolo di Willis

Vasi epiaortici

Arterie coronarie

Aorta toracicadiscendente

Aorta addominale

Arterie arti inferiori

Arteria renale

Arterie mesenteriche

DISTRETTI COLPITIDISTRETTI COLPITI


MECCANISMO DEL DANNO MECCANISMO DEL DANNO TISSUTALE e/o DTISSUTALE e/o D’’ORGANOORGANO

A) Riduzione cronica del lume vascolareISCHEMIA CRONICA

B) Riduzione acuta del lume vascolareISCHEMIA ACUTA

C) EMBOLIE

D) ANEURISMI


O.M.S. 1957O.M.S. 1957

LL’’aterosclerosi aterosclerosi èè caratterizzata da un alterazione caratterizzata da un alterazione della della tunica internatunica interna (INTIMA) della parete arteriosa, (INTIMA) della parete arteriosa, dovuta alldovuta all’’accumulo di lipidi, carboidrati complessi,accumulo di lipidi, carboidrati complessi,

tessuto fibroso e cellule ematiche, associata adtessuto fibroso e cellule ematiche, associata adalterazioni della alterazioni della tunica mediatunica media..

0

100

200

300

400

500

600

morti per 1000

A B C D E F

MASCHIFEMMINE

A: Malattie Cardiovascolari; B: Tumori; C: Traumatismi; D: BPCO;A: Malattie Cardiovascolari; B: Tumori; C: Traumatismi; D: BPCO;E: Pneumopatie/Influenza; F: Diabete MellitoE: Pneumopatie/Influenza; F: Diabete Mellito

PRINCIPALI CAUSE DI MORTE PRINCIPALI CAUSE DI MORTE USA USA -- 19951995

455455505505

281281246246

6161 5353 4848 3737 4545 3333

A: Malattie Cardiovascolari; B: Tumori; C: Traumatismi; D: BPCO;A: Malattie Cardiovascolari; B: Tumori; C: Traumatismi; D: BPCO;E: Pneumopatie/Influenza; F: Diabete MellitoE: Pneumopatie/Influenza; F: Diabete Mellito

CirculationCirculation 19991999

PRINCIPALI CAUSE DI MORTE PRINCIPALI CAUSE DI MORTE USA USA -- 19951995

455455505505

281281246246

6161 5353 4848 3737 4545 3333

prevalenza di lesioni aterosclerotiche (placche fibrose) nellprevalenza di lesioni aterosclerotiche (placche fibrose) nell’’aorta e arterie coronarie in 204 aorta e arterie coronarie in 204 bambini e giovani adulti in rapporto allbambini e giovani adulti in rapporto all’’etetàà

0

10

20

30

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za (%

)

2-15 16-20 21-25 26-39

AortaArterie coronarie

ETETÀÀ

N N EnglEngl J J MedMed 1998; 338: 16501998; 338: 1650--66

ASSOCIAZIONE TRA MULTIPLI FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARI E ATEROSCLEROSI IN BAMBINI E GIOVANI

ADULTI

05

101520

2530

3540

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)

AORTA ARTERIE CORONARIE

P=0.01

0123456789

10

AORTA ARTERIECORONARIE

P=0,003

0123 o 4

Strie lipidiche Placche fibrose

ASSOCIAZIONE TRA MULTIPLI FATTORI DI RISCHIO* CARDIOVASCOLARI E ATEROSCLEROSI IN BAMBINI E GIOVANI

ADULTI**

Il numero dei fattori di rischio cardiovascolari aumenta la severità dell’aterosclerosi coronarica aortica asintomatica nella

popolazione giovane* BMI; pressione sistolica; TG; LDL

** 204 pazienti di età compresa tra i 2 e 34 anniN N EnglEngl J J MedMed 1998; 338: 16501998; 338: 1650--66

*

Definizione di fattore di rischio

Non è un agente causale , ma un INDICATORE DI PROBABILITAINDICATORE DI PROBABILITA’’che lo stesso possa associarsi ad una determinata complicanza

d’organo.La sua assenza non esclude la comparsa della malattia.La presenza di più fattori di rischio, aumenta notevolmente il rischio di malattia.

Numerosi studi epidemiologici, condotti negli ultimi 25 anni, hanno consentito di individuare alcune variabili individuali che si associano a un maggior rischio di malattia: questa variabili sono state definite fattori di

rischio coronarico

Dipartimento CardioDipartimento Cardio--Toracico Toracico

FATTORI DI RISCHIOFATTORI DI RISCHIO

- Età- Sesso- Familiarità

- Abuso di alcool- Vita sedentaria- Iperuricemia- Obesità- IperomocisteinemiaIperomocisteinemia- Sideremia

Non ModificabiliNon Modificabili


• elevati livelli di LDL• bassi livelli di HDL• Trigliceridi• Lp(a)• IDL (?)

-- DislipidemiaDislipidemia

- Ipertensione-- FumoFumo- Diabete- Stress

Parzialmente ModificabiliParzialmente Modificabili ModificabiliModificabili

FATTORI DI RISCHIO PER ATEROSCLEROSIFATTORI DI RISCHIO PER ATEROSCLEROSI

ALTERAZIONE DEL METABOLISMO LIPIDICO

• Colesterolo totale < 200 mg%- Colesterolo totale < 200 mg%- Colesterolo LDL < 130 mg%- Colesterolo HDL > 35 mg% nell’uomo

(ruolo protettivo) > 45 mg% nella donna

• Trigliceridi : ruolo patogenetico meno importante

FIBRINOGENO

• Lp(a) : ruolo ancora dibattuto


FUMO DI SIGARETTAFUMO DI SIGARETTA

Azione lesiva su endotelioInibisce sostanze vasodilatatriciAumente la viscosità ematicaAumenta le catecolamine

Effetti negativisui vasi

Aterosclerosi

Cancro del polmone

Malattia respiratoria cronica

IPERTENSIONE ARTERIOSAIPERTENSIONE ARTERIOSA

Azione lesiva sull’endotelioDipartimento CardioDipartimento Cardio--Toracico Toracico

DIABETE MELLITO Altera il metabolismo lipidico e glicidico (> trigliceridi, < HDL)Azione trombofilicaOBESITA’

IPERURICEMIA Sindrome polimetabolicaSindrome X

STRESS

PERSONALITA’ DI TIPO AAmbiziosiIperattiviOberati di lavoro

VITA SEDENTARIA Dipartimento CardioDipartimento Cardio--Toracico Toracico

ESTROGENI e FUNZIONE CARDIOVASCOLAREESTROGENI e FUNZIONE CARDIOVASCOLARE

BENEFICI BENEFICI

• Aumento HDL• Riduzione LDL• Riduzione fibrinogeno• Anti-ossidanti• Riduzione sintesi collageno• Aumento PG endoteliali

RISCHI RISCHI

• Ipercoagulabilità- Aumento TG- Aumento fattore VII

TROMBOSI VENOSEEFFETTO ANTI-ATEROGENO

S.A. S.A. SamaanSamaan, JACC 1995, JACC 1995

ETETÀÀ nella PATOLOGIA ATEROSCLEROTICAnella PATOLOGIA ATEROSCLEROTICA

INVECCHIAMENTOINVECCHIAMENTOINVECCHIAMENTO

ALTERAZIONE PRIMITIVA DELLAVIA METABOLICA L- ARGININA-NOALTERAZIONE PRIMITIVA DELLAALTERAZIONE PRIMITIVA DELLAVIA METABOLICA VIA METABOLICA LL-- ARGININAARGININA--NONO

AUMENTO EDGFCICLOSSIGENASI DIPENDENTE

AUMENTO EDGFAUMENTO EDGFCICLOSSIGENASI DIPENDENTECICLOSSIGENASI DIPENDENTE

--


Azione lesiva su endotelioAzione lesiva su endotelio

PATOGENESIPATOGENESI

1) Ipotesi monoclonale 2) teoria lisosomiale

3) “REACTION TO INJURY”(processo infiammatorio cronico)

Alterazione funzione endoteliale

Concetto di attivazione endoteliale

Alterazione funzione endotelialeAlterazione funzione endoteliale

Concetto di attivazione endotelialeConcetto di attivazione endoteliale


PATOGENESIPATOGENESI

a) Alterazione della funzione endoteliale- stress emodinamico- ipertensione, fumo, LDL ossidate, virus, batteri.

a) Alterazione della funzione endoteliale- stress emodinamico- ipertensione, fumo, LDL ossidate, virus, batteri.

b) Attivazione di meccanismi infiammatori e/o immunologici- adesione monociti;- adesione ed attivazione piastrine;- linfociti

Produzione di fattori Produzione di fattori biologicamente attivibiologicamente attivi

(PDGF, TXA2)(PDGF, TXA2)

AMPLIFICAZIONE DEL DANNO ENDOTELIALEAMPLIFICAZIONE DEL DANNO ENDOTELIALE

3) “REACTION TO INJURY”


NUOVI FATTORI DI RISCHIODELLA PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE

NUOVI FATTORI DI RISCHIONUOVI FATTORI DI RISCHIODELLA PATOLOGIA DELLA PATOLOGIA CARDIOVASCOLARECARDIOVASCOLARE

Dipartimento Cardio-ToracicoDipartimento Cardio-Toracico

METABOLICILipoproteina (a)

OmocisteinaINFETTIVI

Chlamydia PneumoniaeCytomegalovirusHelicobacter Pylori

INFIAMMATORIProteina C Reattiva

MARKERS GENETICI

EMOSTATICIFibrinogenoFattore VII della CoagulazioneAttività FibrinoliticaPAI I

NUOVI FATTORI DI RISCHIO

CARDIOVASCOLARE

NUOVI FATTORI NUOVI FATTORI DI RISCHIODI RISCHIO

CARDIOVASCOLARECARDIOVASCOLARE


Nuovi Fattori di Rischio attualmente oggetto di numerosi Studi

Versante Infiammatorio Versante Genetico-Metabolico

PCR OMOCISTEINA


INFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONE


INFLAMMATION IN ATHEROGENESISC-Reactive Protein High Sensitivity Assay and Cardiovascular Risk

J Invest Med 1998J Invest Med 1998

INFLAMMATION IN ATHEROGENESISChronic inflammation predicts coronary artery disease

Different incidences of myocardial infarction in patients enrolled in the

Physician’s Health Study basedon the quartiles of baseline C-

reactive protein levels.

N Engl J Med 1997N Engl J Med 1997

IPEROMOCISTEINEMIAIPEROMOCISTEINEMIAIPEROMOCISTEINEMIA


LIVELLI RIDOTTIPenicillamina e N-acetyl cysteina

Niacina and teofillinaL-Dopa

AnticonvulsivantiMetotrexate

ColestiraminA, ColestipoloLIVELLI AUMENTATIAcido Folico ,Vitamine B6 e B12

FARMACIDEFICIENZE NUTRIZIONALIIpotiroidismoEtà avanzata, Sesso maschile, Menopausa

NeoplasieETA’ E SESSOPsoriasiDeficienza di Metionina sintetasi

Disordini del Tessuto ConnettivoDeficienza e/o termolabilità di 5,10Metilen Tetra Idro folato Reduttasi

Insufficienza RenaleDeficienza di Cistationina beta sintetasiPATOLOGIEEREDITARI

DETERMINANTI DEI LIVELLI PLASMATICI DI OMOCISTEINA


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60

Cerebraldisease

Peripheraldisease

CAD TOTAL

TOTAL

HYPERHOMOCYSTEINEMIA

OMOCISTEINA E PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE(Evidenza Epidemiologica)

OMOCISTEINA E PATOLOGIA CARDIOVASCOLAREOMOCISTEINA E PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE(Evidenza Epidemiologica)(Evidenza Epidemiologica)

Clarke et al NEJM 1991Clarke Clarke etet al NEJM 1991al NEJM 1991

Iperomocisteinemia e i vari tipi di patologia vascolareIperomocisteinemia e i vari tipi di patologia vascolare

IPEROMOCISTEINEMIA E CADIPEROMOCISTEINEMIA E CADIPEROMOCISTEINEMIA E CAD

Sopravvivenza stimata in pazienti ischemici, in accordo ai livelli plasmatici di omocisteinaSopravvivenza stimata in pazienti ischemici, in accordo ai liveSopravvivenza stimata in pazienti ischemici, in accordo ai livelli plasmatici di lli plasmatici di omocisteinaomocisteina

3,8%3,8%

8,6%8,6%

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Mortalità %Mortalità %

Prop

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Nygård et al. NEJM 1997NygNygåårdrd etet al. NEJM 1997al. NEJM 1997

Anni

MARKERS GENETICI PATOLOGIA CARDIOVASCOLA

MARKERS GENETICI MARKERS GENETICI PATOLOGIA CARDIOVASCOLAPATOLOGIA CARDIOVASCOLA


NUOVI MARKERS GENETICINUOVI MARKERS GENETICINUOVI MARKERS GENETICI

Sono attualmente oggetto di studio i geni che codificano per:• Protrombina• Fibrinogeno• Angiotensinogeno• Lipoproteina (A)

Polimorfismi particolari di questi geni sarebbero correlati ad un maggior rischio di aterosclerosi


FATTORI IMMUNOLOGICI E INFIAMMATORI

Il rischio di malattie cardiovascolari è correlato ai livelli di:Il rischio di malattie cardiovascolari è correlato ai livelli di:

⇒⇒ PCR e FibrinogenoPCR e Fibrinogeno⇒⇒ Presenza di AUTOANTICORPI diretti verso Presenza di AUTOANTICORPI diretti verso

varie componenti della parete vasalevarie componenti della parete vasale⇒⇒ Elevati livelli di ANTICORPI ANTI-oxLDLElevati livelli di ANTICORPI ANTI-oxLDL

Recenti studi:Recenti studi:

Associazione tra ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI e ATSAssociazione tra ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI e ATS

Attivazione linfociti T CD4+ e CD8+, dei MONOCITIAttivazione linfociti T CD4+ e CD8+, dei MONOCITI

INFEZIONISTUDI RETROSPETTIVI: STUDI RETROSPETTIVI:

Esposizione a vari AGENTI INFETTIVI E Esposizione a vari AGENTI INFETTIVI E CORONAROPATIA CORONAROPATIA

MA… MA…non sono in grado di stabilire una relazione temporale non sono in grado di stabilire una relazione temporale

L’associazione con infezione da L’associazione con infezione da Helicobacter pyloriHelicobacter pylorinon è stata confermata da un recente studio prospettico non è stata confermata da un recente studio prospettico

CHLAMYDIA PNEUMONIAE

HERPES VIRUS CYTOMEGALOVIRUS??

LA CONTINUA RICERCA DI NUOVI FATTORI DI RISCHIO LA CONTINUA RICERCA DI NUOVI FATTORI DI RISCHIO PER LPER L’’ATEROSCLEROSI EATEROSCLEROSI E’’ MOTIVATA DAL FATTO CHE MOTIVATA DAL FATTO CHE

ANCORA NON ANCORA NON SI CONOSCE IN MANIERA COMPIUTA SI CONOSCE IN MANIERA COMPIUTA LL’’EZIOLOGIA DI TALE PATOLOGIAEZIOLOGIA DI TALE PATOLOGIA

LL’’ ATTUAZIONE DI MISURE PREVENTIVE CONTRO ATTUAZIONE DI MISURE PREVENTIVE CONTRO NUOVI FATTORI DI RISCHIO POTREBBE CONTRIBUIRE NUOVI FATTORI DI RISCHIO POTREBBE CONTRIBUIRE

ULTERIORMENTE AD UNA DIMINUIZIONE DEL RISCHIO ULTERIORMENTE AD UNA DIMINUIZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALECARDIOVASCOLARE GLOBALE

CONCLUSIONICONCLUSIONI

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