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U.O. Malattie Cardiovascolari 2U.O. Malattie Cardiovascolari 2Ospedale S. Chiara – AOUP - PisaOspedale S. Chiara – AOUP - Pisa
Dai grandi trials con statine al Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del razionale del target terapeutico del
colesterolo in prevenzione secondariacolesterolo in prevenzione secondaria
Fabio LattanziFabio Lattanzi
Difendiamo il cuoreDifendiamo il cuore
Cardio 2 Cardio 2 Osp. S. ChiaraOsp. S. ChiaraPisaPisa
Pisa, 2 febbraio 2008Pisa, 2 febbraio 2008
Epidemiologia delle malattie cardio e cerebrovascolari
Dati mortalità per cardiopatia ischemicaDati mortalità per cardiopatia ischemica
Andamento dell’incidenza delle sindromi coronariche in ItaliaAndamento dell’incidenza delle sindromi coronariche in Italia
Istituto Superiore di SanitàIstituto Superiore di Sanità
Ford ES et al. N Engl J Med 2007;356:2388-2398
Explaining the Decrease in U.S. Deaths from Coronary Disease, 1980-2000
Approximately half the Approximately half the decline in U.S. deaths from decline in U.S. deaths from coronary heart disease coronary heart disease from 1980 through 2000from 1980 through 2000may be attributable to may be attributable to reductions in major risk reductions in major risk factors and approximately factors and approximately half to evidence-based half to evidence-based medical therapiesmedical therapies
Cardiopatia ischemica e prevenzione primaria/secondaria
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Smoking Obesity Hypertension Hypercholest.
Pre
vale
nce
P
reva
len
ce
of
coro
nar
y ri
sk f
acto
r (%
)o
f co
ron
ary
risk
fac
tor
(%) Euroaspire 1996-1998Euroaspire 1996-1998
Euroaspire 1999-2000Euroaspire 1999-2000
Lancet 2001Lancet 2001
(Nine European countries)(Nine European countries)
… … chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno (90% più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno (90% probabilità) !!!!!!probabilità) !!!!!!
Studio INTERHEARTStudio INTERHEART ((15.152 casi e 14.820 controlli15.152 casi e 14.820 controlli))
Lancet, 3 settembre 2004Lancet, 3 settembre 2004
Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “spieganospiegano” ” oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo”oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo”
L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: …L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: …
1.1. Fumo Fumo
2.2. IpertensioneIpertensione
3.3. Diabete Diabete
4.4. DislipidemiaDislipidemia
5.5. Obesità addominale Obesità addominale
6.6. Stress Stress
7.7. Inattività fisicaInattività fisica
8.8. Scarsa assunzione di frutta Scarsa assunzione di frutta e verdura e verdura
9.9. Nulla assunzione di alcoolNulla assunzione di alcool
Colesterolemia ed eventi cardiovascolari
JAMA, 1986JAMA, 1986 Am J Med, 1984Am J Med, 1984
Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90 056 partecipants in 14 randomised trials of statins
Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaborators*
Baigent C et al.Lancet 2005 Oct 8; 366, 1267-78
Efficacia e benefici clinici negli studi di confronto tra statine e placebo
Studio Dimensione del
campione
Follow-up
(anni)
C - LDL Riduzione Riduzione dei dei mortalitàmortalità
mmol/L basale Variazione (mmol/L)
Variazione (%) e infartoe infarto
(%)(%)
4S 4444 5,4 4,9 1,7 -36 - 34
HPS 20536 4,9 3,4 1,0 -31 - 27
WOSCOP 6595 5,2 5,0 1,3 -26 - 29
CARE 4159 5,0 3,6 1,0 -28 - 24
LIPID 9014 6,1 3,9 0,9 -25 - 24
PROSPER 5804 3,2 3,8 1,0 -27 - 19
ASCOT-LLA 10305 3,3 3,4 1,0 -29 - 36
AFCAPS/TexCAPS 6605 5,1 3,9 1,0 -27 - 37
LIPS 1677 3,9 3,4 0,9 -27 - 31
ALERT 2102 3,9 4,1 1,0 -32 - 28
CARDS 2838 3,9 3,02 1,2 -32 - 34
4D 1255 3,9 3,23 0,9 -31 - 18
ASPEN 2410 4 2,92 2,1 -29 - 16
SPARCL 4731 4,9 3,43 1,5 -44 - 32
Effetti sui maggiori eventi cardiovascolari per Effetti sui maggiori eventi cardiovascolari per riduzione dl colesterolo (metanalisi; 90056 pazienti)riduzione dl colesterolo (metanalisi; 90056 pazienti)
Lancet 2005
CardiovascularCardiovascular eventsevents
90056 pts90056 pts14 trials14 trials
CardiovascularCardiovascular eventsevents
90056 pts90056 pts14 trials14 trials
Efficacy of Statin Treatment:Efficacy of Statin Treatment:Efficacy of Statin Treatment:Efficacy of Statin Treatment:
(prevenzione secondaria)
(prevenzione primaria)
Scandinavian Sinvastatin Survival Study (4S)4444 patients with coronary heart disease
Studio 4SStudio 4S
Lancet 1994Lancet 1994
4S Trial: Summary4S Trial: Summary
ParameterParameter Reduction % Reduction %
Total cholesterolTotal cholesterol 25%25%
LDL cholesterolLDL cholesterol 35%35%
TriglyceridesTriglycerides 10%10%
Total mortalityTotal mortality 30%30%
Coronary mortalityCoronary mortality 42%42%
Non-fatal acute MINon-fatal acute MI 37%37%
Cerebrovascular eventsCerebrovascular events 30%30%
Revascularisation proceduresRevascularisation procedures 37%37%
No. of hospital admissionsNo. of hospital admissions 26%26%
Average length of stayAverage length of stay 10%10%
Total days spent in hospitalTotal days spent in hospital 34%34%
Lancet 1994; 344:1383-1389.
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
0.00
0 1 2 3 4 5 6
Su
rviv
al (
%)
Risk reduction, 30%P=0.0003
Simvastatin
Placebo
4S
0
0
Mal
. C
oro
nar
ica
fat
ale/
IM
no
n f
atal
eMI
(%)
5
10
15
20
1 2 3 4 5 6 7
Risk reduction, 24%P<0.001
Pravastatin
Placebo
LIPID
0 1 2 3 4 5 6
15
10
5
0
Risk reduction, 24%P=0.003
Pravastatin
Placebo
CARE
years
Statins therapy Event reduction in secondary prevention trials
Mal
. C
oro
nar
ica
fat
ale/
IM n
on
fat
ale
(%)
NCEP ATP III (2001): target C-LDLNCEP ATP III (2001): target C-LDLCategorie di rischio Categorie di rischio
Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486–2497.
CHD o rischio CHD equivalente
< 2 fattori di rischio
≥ 2 fattoridi rischio
(fumo, ipertension
e, HDL <40,
familiarità ..)
Livello
C-L
DL
(mg/d
L)
100 -
160 -
130 -
190 -
Target 100
mg/dL
Target 130
mg/dL
Target 160
mg/dL
100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L
Rischio equivalente:Rischio equivalente:• >20% a 10 a di >20% a 10 a di CHDCHD• DiabeteDiabete• Vasculopatia Vasculopatia perifericaperiferica• Aneurisma Ao add.Aneurisma Ao add.• Vasculopatia Vasculopatia tronchi sopra-Aorticitronchi sopra-Aortici
NCEP ATP III (luglio 2004)NCEP ATP III (luglio 2004) Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzanteNuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante
Alcune conferme, alcune novità
PROSPER ASCOT-LLA
PROVE ITHPS
ALLHAT-LLT
Heart Protection Study (HPS) 20536 patients
(with coronary or peripheric arterial disease or diabetes)Simvastatin 40mg vs placebo
Follow-up >5 anni
Lancet 2002
Heart Protection Study: Results
• 13%13% reduction in all-cause mortality
• 24%24% reduction in major vascular events
• 27%27% reduction in major coronary events
• 25%25% reduction in stroke
• 24%24% reduction in revascularization
Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.
HPS
LDL (mg/dl)
Het2
2 = 0.8
< 100 285 360
> 100 < 130 670 881
> 130 1087 1365
Tutti i pazienti 2042 2606(19.9%) (25.4%)
-- 24%24%
(2P<0.00001)0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
EventiEventi vascolarivascolari per per livellilivelli didi LDLLDL
Rischio relativo IC 95%Simva PlaceboCaratteristicheal basale (10269) (10267) Simva meglio Simva peggio
Peto R. et al, AHA-ANAHEIM 2001
- 23%
- 26%
- 23%
• 5804 pazienti (5804 pazienti (70–82 anni70–82 anni) ad alto rischio) ad alto rischio
• Terapia: pravastatina 40 mg vs. placeboTerapia: pravastatina 40 mg vs. placebo
• 19%19% di riduzione di eventi coronarici maggiori di riduzione di eventi coronarici maggiori
• 24%24% riduzione di mortalità cardiovascolare riduzione di mortalità cardiovascolare
• 25%25% riduzione in TIA (non stroke riduzione) riduzione in TIA (non stroke riduzione)
• Conclusioni:Conclusioni: I pazienti anziani beneficiano I pazienti anziani beneficiano di una riduzione farmacologica delle LDL-Cdi una riduzione farmacologica delle LDL-C
Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630.Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630.
PROSPER StudyPROSPER Study
RisultatiRisultati
J Am Coll Cardiol, Jan. 5, 2008J Am Coll Cardiol, Jan. 5, 2008
Coronary heart disease mortality
- 9 trials- 9 trials- 19596 pazienti (- 19596 pazienti (>>65 anni)65 anni)
J Am Coll Cardiol, Jan. 5, 2008J Am Coll Cardiol, Jan. 5, 2008
All cause mortality
- 9 trials- 9 trials- 19596 pazienti (- 19596 pazienti (>>65 anni)65 anni)
Type 2 Diabetes patientsType 2 Diabetes patientsMean follow-up 4 yearsMean follow-up 4 years
Atorvastatin Atorvastatin 10mg10mg
PlaceboPlacebo
2838patients
CARDS Study DesignCARDS Study Design
PlaceboPlacebo
Lancet 2004Lancet 2004
CARDS Study:CARDS Study:Cumulative Hazard for Cumulative Hazard for Primary Endpoint*Primary Endpoint*
(* Acute coronary syndromes, coronary revascularization, stroke)(* Acute coronary syndromes, coronary revascularization, stroke)
Relative Risk Reduction 37% (95% CI: 17-52) Relative Risk Reduction 37% (95% CI: 17-52)
Years
328305
694651
10741022
13611306
13921351
AtorvaPlacebo
14281410
PlaceboPlacebo127 events127 events
Atorvastatin83 events
Cu
mu
lati
ve H
azar
d (
%)
0
5
10
15
0 1 2 3 4 4.75
P=0.001P=0.001
Colhoun HM et al., Lancet 2004Colhoun HM et al., Lancet 2004
0
1
2
3
4
Cu
mu
lati
ve In
cid
en
ce (
%)
Years
ASCOT: Primary EndpointNonfatal MI and Fatal CHD
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
Atorvastatin 10 mg Number of events 100
Placebo Number of events 154
36%36%reductionreduction
HR = 0.64 (0.50–0.83); p = 0.0005
Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149–1158.
Intensive Lipid Lowering with Atorvastatinin Patients with Stable Coronary Intensive Lipid Lowering with Atorvastatinin Patients with Stable Coronary DiseaseDiseaseLaRosa JC et al., N Engl J Med, March, 2005LaRosa JC et al., N Engl J Med, March, 2005
TNT Trial(Treating to New Targets)
- 10 001 patients10 001 patients
- Atorvastatin 10mg vs 80mg- Atorvastatin 10mg vs 80mg
Prevenzione secondaria
TNT: Treatment effects on primary outcome
LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.
22% risk reduction
Years
65421 3
Atorvastatin 10 mg
Atorvastatin 80 mg
0
0.00
Major CVevents (%)
0.05
0.10
0.15
HR = 0.78 (0.69–0.89)P < 0.001
0
30
5
10
15
20
25
Statin
Placebo
HPS
CARE
LIPID
HPS
CARE
LIPID
4S
4S
LDL cholesterol (mg/dL)0 2101901701501301109070
Event(%)
Benefit of LDL-C lowering: beyond current guidelines?
LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.
LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.
0
30
5
10
15
20
25
Statin
Placebo
HPS
CARE
LIPID
HPS
CARE
LIPID
4S
4S
LDL cholesterol (mg/dL)0 2101901701501301109070
TNT (80 mg atorvastatin)
TNT (10 mg atorvastatin)
Event(%)
Benefit of LDL-C lowering: beyond current guidelines?
IDEAL Trial: Primary EndpointIDEAL Trial: Primary Endpoint(8888 ambulatory pts after MI)(8888 ambulatory pts after MI)
10,4
9,3
0
3
6
9
12
Atorvastatin Simvastatin
Primary Composite of major coronary event * (%)Primary Composite of major coronary event * (%)
p = 0.07p = 0.07
%%
* Major coronary event defined as coronary death, hospitalization for non-fatal acute MI or resuscitated cardiac arrest.
80mg 20mg
20052005
Cannon C. et al. N.Engl.J.Med 2004, 350: 15-24
Studio PROVE-ITStudio PROVE-IT4162 pz con sindrome coronarica acuta4162 pz con sindrome coronarica acuta
minore incidenza di eventi nel braccio con atorvastatinaminore incidenza di eventi nel braccio con atorvastatina
95 mg/dl LDL-C95 mg/dl LDL-CPravastatin arm (-Pravastatin arm (-
22%)22%)
62 mg/dl LDL-C62 mg/dl LDL-CAtrorvastatin arm (-51%)Atrorvastatin arm (-51%)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
0
5
10
15
20
25
30
Death
or
Majo
r C
ard
iovasc
ula
r Even
t (%
)
Months of Follow-up
p=0.005
Atorvastatin 80mgPravastatin Pravastatin
40mg40mg
p<0,001p<0,001
I pazienti con SCA beneficiano del trattamento “intensivo” e precoceI pazienti con SCA beneficiano del trattamento “intensivo” e precoce
PROVE IT–TIMI 22(2-Year Trial)
Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.
Pravastatin40 mg
16% Reduction16% Reductionin CVDin CVD
Atorvastatin80 mg
100 LDL-C (mg/dL)60
LogLogCHDCHDRiskRisk
Meta-Analysis of Cardiovascular Outcome TrialsMeta-Analysis of Cardiovascular Outcome TrialsComparing Intensive Versus Moderate Statin TherapyComparing Intensive Versus Moderate Statin Therapy
Cannon PC et al.Cannon PC et al.
NCEP 2004:NCEP 2004:livelli di C-LDL e rischio relativo di CHDlivelli di C-LDL e rischio relativo di CHD
- Sulla base di numerosi studi clinici e dei dati disponibili riguardanti le terapie ipocolester., è stata individuata una stretta correlazione tra i livelli di C-LDL e il rischio relativo di coronaropatia.
- I dati suggeriscono che per un piccola riduzione del C-LDL (-30 mg/dl) è possibile osservare una netta riduzione del rischio di coronaropatia, corrispondente a circa il 30%.
Livelli di C-LDL (mg/dl)Livelli di C-LDL (mg/dl)40 19016013010070
3,7
1,0Ris
chio
rela
tivo d
i co
ronaro
pati
a (
log s
cale
)
1,3
1,7
2,2
2,9
Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.
“The Lower, the Better”
Attuali Ideali
Modifica per le Linee Guida NCEP ATP III Guidelines – 2004 Update
• I Pazienti ad alto rischio (Diabete e/o cardiopatia ischemica) devono:
1) avere livelli più bassi di LDL-C
2) iniziare prima il trattamento farmacologico:– LDL-C <100 mg/dL come obiettivo primario – In caso di altissimo rischio (Diabete e Cardiopatia ischemica) le
LDL-C devono scendere a <70 mg/dL– La terapia farmacologica va sempre iniziata se la LDL-C è
superiore a 100 mg/dl.
Grundy SM et al. Grundy SM et al. CirculationCirculation 2004;110:227 2004;110:227––239.239.
*Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-HDL-C<100 mg/dL;**Therapeutic option; 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L
High RiskHigh Risk
CHD or CHD risk CHD or CHD risk equivalentsequivalents
(10-yr risk >20%)(10-yr risk >20%)
LDL-
C level
100 -
160 -160 -
130 -130 -
190 -190 -
Lower RiskLower Risk
< 2 risk < 2 risk factorsfactors
Moderately Moderately High RiskHigh Risk
≥ ≥ 2 risk factors2 risk factors
(10-yr risk 10-(10-yr risk 10-20%)20%) Target Target
160160mg/dLmg/dL
Target Target 130130
mg/dLmg/dL
70 -
Target Target 100 100
mg/dLmg/dL
or or optional optional
70 70 mg/dL*mg/dL*
Moderate RiskModerate Risk
≥ ≥ 2 risk factors2 risk factors
(10-yr risk (10-yr risk <10%)<10%)
Target Target 130 130
mg/dLmg/dL
or or optional optional
100 100 mg/dL**mg/dL**
NCEP ATP III: LDL-C GoalsNCEP ATP III: LDL-C Goals(2004 modifications)(2004 modifications)
Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.
Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti ed eventi avversi con Atorvastatina 80 mg
Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto
Effetti collaterali epatici
.982.63.23.03.2ALT >3 ULN
.831.62.42.62.0Interruzione del farmaco a causa di LFT
.4500.300CK >10 ULN
.181.01.90.72.3CK >3 ULN
.6400.60.60.4Miosite
5.7
40n=193
6.2
>40–60n=631
.754.36.4Mialgia
Effetti collaterali muscolari
P Trend>60–80n=576
>80–100n=256
Nessun caso di rabdomiolisi riportatoNessun caso di rabdomiolisi riportato
Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46:1411-1416Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46:1411-1416
Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaborators, Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaborators, Lancet 2005Lancet 2005
90056 pts90056 pts14 trials14 trials
90056 pts90056 pts14 trials14 trials
Safety of Statin Treatment:Safety of Statin Treatment:Any cause-specific mortalityAny cause-specific mortalitySafety of Statin Treatment:Safety of Statin Treatment:Any cause-specific mortalityAny cause-specific mortality
Statin and Cancer RiskA Meta-analysis
Dale KM et al.
REVIEW
- 86 963 patients- 86 963 patients
Jan 4, 2006
Statine nella prevenzione primaria/secondaria Statine nella prevenzione primaria/secondaria di eventi cardiovascolaridi eventi cardiovascolari
Nuove acquisizioniNuove acquisizioni
• Efficacia globale persistenteEfficacia globale persistente
• Maggior riduzione LDL = maggior beneficioMaggior riduzione LDL = maggior beneficio
• Efficacia in soggetti anzianiEfficacia in soggetti anziani
• Efficacia in soggetti a rischio senza Efficacia in soggetti a rischio senza coronaropatia nota (diabetici, ipertesi, coronaropatia nota (diabetici, ipertesi, arteriopatici, etc.)arteriopatici, etc.)
• Alte dosi nella cardiopatia ischemica acutaAlte dosi nella cardiopatia ischemica acuta
• Buona sicurezzaBuona sicurezza
ConclusioniConclusioni
• La valutazione combinata dei dati La valutazione combinata dei dati riportati in questa presentazione indica riportati in questa presentazione indica che la riduzione della colesterolemia , che la riduzione della colesterolemia , ottenibile mediante le statine è in grado ottenibile mediante le statine è in grado di indurre, di indurre, con tempi di latenza piuttosto con tempi di latenza piuttosto brevi e nell’ambito dell’intera gamma di brevi e nell’ambito dell’intera gamma di valori di colesterolemia osservabilivalori di colesterolemia osservabili, , un’importante riduzione dell’incidenza di un’importante riduzione dell’incidenza di eventi clinici di natura coronarica o eventi clinici di natura coronarica o cerebrovascolare.cerebrovascolare.
Molti pazienti con indicazione ad una terapia Molti pazienti con indicazione ad una terapia ipolipemizzante non ricevono trattamentoipolipemizzante non ricevono trattamento. .
Studio EUROASPIRE IIStudio EUROASPIRE II
The Lancet 2001;357:995-1001
CONTROLLO TERAPEUTICO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTICON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA)
CONTROLLO TERAPEUTICO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTICON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA)
% P
azi
en
ti
In Terapia
Non in Terapia
% P
azi
en
ti
Solo il 50% circa dei trattati ha raggiunto un CT
adeguato
Buon Controllo CT<195mg/dl
Inadeguato Controllo CT>195mg/dl
Pazientiin Terapia