Maurizio Belfiglio Laboratorio di Epidemiologia Clinica dei Tumori Consorzio Mario Negri Sud Phase 0...
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Maurizio Belfiglio
Laboratorio di Epidemiologia Clinica dei Tumori
Consorzio Mario Negri Sud
Phase 0 Clinical Trials
Roma, 4 Dicembre 2009
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Caos
J. M. Basquiat
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Dal 2008 ad oggi
33 articoli comparsi su Pub Med che riguardavano studi di fase 0 in “human” (18 nel 2008; 15 nel 2009)
Phase 0 Clinical Trials
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L’ambiguità
Keith Haring Untitled
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Phase 0 Clinical Trials
Dal 2008 ad oggi
33 articoli comparsi su Pub Med che riguardavano studi di fase 0 in “human” (18 nel 2008; 15 nel 2009)
Di questi solo 2 erano relativi ad applicazioni cliniche
Tutti gli altri “concettualizzazione”.
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… e adesso????
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Ricercaterapeutica
Identificare la molecola
Ricercaesplorativa
Identificare il target biologico
Sviluppoesplorativo
Potrà diventare un
farmaco?
Sviluppocompleto
Costruire il prodotto
250Molecole 5-10.000 5 1
Sviluppo clinico
Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011Sviluppo clinico
Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco
Fase 4Post-
marketing
Fase 2Paziente
Fase 1 Volontario
Sano
Fase 3Allargata
Ricercaterapeutica
Ricercaesplorativa
Sviluppoesplorativo
Sviluppocompleto
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Obiettivi: valutare la tollerabilità del nuovo composto e determinare le dosi (singole – ripetute) accettabili (quantità di farmaco somministrabile in assenza di eventi avversi non tollerabili)
Studi di dose escalation e dose ranging
Circa 40-50 volontari sani
Valutazioni: tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica
Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco
Fase 4Post-
marketing
Fase 2Paziente
Fase 1 Volontario
Sano
Fase 3Allargata
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Obiettivi: dimostrare efficacia e tollerabilità ed identificare la posologia ottimale (dose, via di somministrazione, formulazione)
Trial clinici controllati su pazienti strettamente monitorizzati, con possibile utilizzo di placebo
Circa 200-300 pazienti in centri ospedalieri specializzati o accademici
Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco
Fase 4Post-
marketing
Fase 2Paziente
Fase 1 Volontario
Sano
Fase 3Allargata
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Obiettivi: fornire prova di efficacia e tollerabilità del farmaco alle Autorità regolatorie; fornire informazioni sulle modalità di impiego ottimale del farmaco
Trial clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco, con confronto attivo
Trial clinici di grandi dimensioni, multicentrici, che coinvolgono da diverse centinaia a migliaia di pazienti
Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco
Fase 4Post-
marketing
Fase 2Paziente
Fase 1 Volontario
Sano
Fase 3Allargata
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Obiettivi: farmaco-vigilanza dopo la commercializzazione del farmaco attraverso la segnalazione di eventi avversi.
Studi osservazionali su molte migliaia di pazienti.
Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco
Fase 4Post-
marketing
Fase 2Paziente
Fase 1 Volontario
Sano
Fase 3Allargata
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Il paradigma per gli studi di efficacia è rappresentato dalle
sperimentazioni cliniche controllate randomizzate in doppio cieco con placebo
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STUDI ESPLICATIVI STUDI DESCRITTIVI
Studi sperimentali Studi osservazionali
Valutano l’efficacia di interventi terapeutici, educativi, ammini-strativi
Ricercano cause, eziologie, predittori, diagnosi migliori
Esempi: Sperimentazioni cliniche controllate
Esempi:Studi caso-controlloStudi di coorteStudi trasversali
Esaminano l’eziologia, le cause, l’efficacia,
utilizzando la strategia dei confronti
Documentano e comunicano espe-rienze: idee, programmi,trattamenti, eventi inusuali,osservazioni.Danno il via alla ricerca esplicativa
Esempi:Case reportDescrizione di serie di casiStudi su popolazioni
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Popolazione bersaglio
Assegnazione del trattamento
Gruppo sperimentale Gruppo di controlloSelection bias
Non esposto all’interventoEsposto all’interventoPerformance bias
Follow up Follow upExclusion bias
RisultatoRisultatoDetection bias
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Esperimento pianificato che coinvolge pazienti ed è disegnato per valutare il trattamento più appropriato di futuri pazienti con una determinata patologia.
SPERIMENTAZIONE CLINICA CONTROLLATA (SCC)
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Le parole chiave delle SCC
ESPERIMENTO PIANIFICATO
Presenza di un protocollo nel quale sono state predefinite le linee di comportamento principali, sia per quanto riguarda il disegno (criteri di eleggibilità, regimi terapeutici, valutazione compliance e tossicità, ecc.), sia per quanto riguarda l’analisi.
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Le parole chiave delle SCC
VALUTAZIONE COMPARATIVA
In una SCC ciò che si valuta è l’efficacia (la superiorità) di un trattamento/intervento rispetto ad uno standard.
I risultati di una SCC indicano comunque la superiorità “media” di un trattamento.
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Malattia/evento+
Malattia/evento-
Malattia/evento+
Malattia/evento-
MISURAZIONEE CONFRONTO
Disegno delle SCC
Popolazionestudiata
INIZIO
Esperimento/Intervento
Controllo
ASSEGNAMENTO
FuturoPresente
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L’importanza della definizione degli end-point
A seconda delle fasi di sviluppo di una tecnologia (sia essa un farmaco o un altro tipo di intervento), gli end-point devono essere in grado di misurare:
Tossicità/tollerabilità
Effetti a breve termine
Effetti a lungo termine
Combinazione degli stessi
Su parametri cliniciSul benessere fisico-funzionaleSulla qualità della vita
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End points surrogatiEnd points surrogati
“Un end point surrogato è una misura di laboratorio o un segno obiettivo usato come sostituto di un end point clinicamente significativo, che misura direttamente le misure soggettive, le funzioni, o la sopravvivenza di un paziente”
Food and Drug Administration
Un effetto su un end point surrogato non è di per sé di nessun valore per il paziente. Lo diventa solo se esso causa o predice un miglioramento nei risultati (es. minori infarti, ictus, o decessi).
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011Gli end point surrogati vengono spesso confusi con gli end point intermedi. Questi ultimi rappresentano reali end point clinici (misure di sintomi o funzioni come ad es. sintomi di ipoglicemia, frequenza di episodi di angina, test da sforzo), ma non costituiscono l’end point finale.
Un miglioramento in un end point intermedio è importante per il paziente, anche se esso non determina una riduzione della mortalità o della morbilità.
Tuttavia, anche l’uso di end point intermedi può portare a conclusioni errate.
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Identificare la molecola
Identificare il target biologico
Potrà diventare un
farmaco?
Costruire il prodotto
250Molecole 5-10.000 5 1
Sviluppo clinico
Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco
12 - 15 anni
Ricercaterapeutica
Ricercaesplorativa
Sviluppoesplorativo
Sviluppocompleto
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011Anno 2004
FDA per rilanciare la produzione di nuovi farmaci inizia a mettere in discussione il percorso di valutazione dei farmaci
Tale esigenza nasce dalla constatazione che:
Lo sviluppo di nuovi farmaci è troppo lungo (10-15 anni)
I costi sono troppo elevati
Pochi farmaci entrano nella fase I, causa fallimento
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* I costi sono in mln di dollari
*
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Anno 2006FDA Guida per lo sviluppo dei nuovi farmaci
Pubblicazione della guida relativa agli studi di Fase 0
Anno 2008
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Obiettivi di uno studio di Fase 0
Il primo obiettivo di uno studio di FASE 0 è quello di considerare accuratamente se un nuovo agente è candidabile o meno a fasi di studio successivo
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Agente/candidato ideale:
successo nello sviluppo subordinato al rapido ottenimento di risultato nell’end-point farmaco-dinamica;la molecole (target o biomarker) è credibile (es. buoni risultati nelle fase preclinica con un effetto antitumorale);attesa di una ampia finestra terapeutica;non tossico a dosaggi bassi e a somministrazioni di corta durata (<7gg);i vantaggi sul target sono ottenibili studiando un relativo piccolo campione (< 10-15 pazienti)
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Differenze Fase I Fase 0Obiettivo primario Stabilire la DMT Range di Dose per
modulazione del bersaglio
Popolazione in studio
Tumore maligno avanzato dopo fallimento della terapia standard
Tumore maligno avanzato dopo fallimento della terapia standard, o malattia indolente (es. LLC) che non richiede un immediato trattamento
Periodo di washout prima e dopo il reclutamento
Usualmente un minimo di 4 settimane
Può essere di 2 settimane o meno
Numero di pazienti
Generalmente >20 10-15
Dose escalation Influenzata dalla Tossicità
Valutazione della modulazione del bersaglio in assenza di significativa tossicità
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011Differenze Fase I Fase 0Durata del Dosaggio
Multiplo fino alla progressione di malattia o inaccettabile tossicità
Limitato (es. 1-7 giorni) solo un ciclo
Beneficio terapeutico
Non atteso, ma possibile Nessuno
Biopsia del tumore
Opzionale Necessarie biopsie seriate
Analisi farmacocinetica/farmacodinamica
Effettuata alla fine dello studio
Effettuata in tempo reale
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0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011