1 Dr.Mansueto Pardini Cardiologia O.Versilia STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE.

1

Dr.Mansueto PardiniCardiologia O.Versilia

STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE

Definizione di SCA

ACS

No aumento segmento ST STEMI

Angina instabile (UA)

NSTEMI

Infarto del miocardio (MI)

NQMI QwMI

Infiammazione e/o infezione, rottura delle placche, trombosi, disfunzione endoteliale, e/o vasocostrizione

Opzioni di trattamento: agenti anti-ischemici, terapia di antitrombina,

agenti anticoagulanti, trattamento fibrinolitico, rivascolarizzazione coronarica, terapia ipolipidemizzante, ACE

inibitori

Opzioni di trattamento: ricanalizzazione rapida con trattamento

fibrinolitico o angioplastica primaria

STEMI= MI con aumento segmento ST; NSTEMI= MI senza aumento del segmento ST; NQMI= MI senza onda Q; QwMI= MI con onda Q; ACE= enzima convertitore dell'angiotensina.

Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23:1809-1840; Braunwald E et al. ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines. 2002.

Substrato fisiopatologico delle SCA

4

Incidenza di SCA nei principali Paesi

0

20.000

40.000

60.000

80.000

100.000

120.000

140.000

160.000

Pa

zie

nti

Gia

pp

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e

Fra

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ia

Ge

rma

nia

Ita

lia

Sp

ag

na

Re

gn

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nit

o

UA NSTEMI STEMI

Source: Datamonitor. 2003.

Incidenza in USA nel 2002 Incidenza nel 2002 nei principali mercati non-USA

0

100.000

200.000

300.000

400.000

500.000

600.000

Pa

zie

nti

USA

5

Mortalità per IM A (Dati USA)

1,4 milioni di ricoveri per UA/NSTEMI / anno

400.000 STEMI

la mortalita precoce per IMA e del 30% a trenta giornila mortalita precoce per IMA e del 30% a trenta giorni

Più della metà muore in n sede pre - ospedaliera entro la prima ora , senza

aver ricevuto assistenza.

Sebbeme il tasso di mortalità ospedaliero si è ridotto del 30% negli ultimi 20 anni un paziente ogni 25 sopravvissuti muore entro l’anno in

particolare pazienti over 75.

• E Braunwald Harrisons Principles of internal medicine 16° ed.• E Braunwald Harrisons Principles of internal medicine 16° ed.

6

La mortalità per malattia ischemica del cuore (IHD) è alta e aumenterà nei prossimi 20 anni

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

EME FSE India Cina OAI SSA LA MedioOriente

1990 2020

Mo

rtal

ità

per

IH

D (

mig

lia

ia)

EME=mercati con economie stabili; FSE=economia ex socialiste; OAI=altri paesi asiatici e isole del Pacifico; SSA=Africa sub-sahariana; LA=America Latina; Mid East=Medio Oriente.

Yusuf S et al. Circulation. 2001;104:2746-2753.

La mortalità regionale per IHD tra il 1990 e il 2020

7

La malattia coronarica (CHD) è associata con alti costi diretti e indiretti in USA e in Europa

L'American Heart Association (AHA) definisce la CHD come malattia coronarica che include infarto acuto del miocardio (AMI), altre ischemie acute (coronariche), angina pectoris, malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD), e tutte le altre forme di malattia cardiaca(ICD/9 410-414,429.2; ICD/9 120-125). La CHD non è definita in maniera specifica nelle fonti europee.Source: AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2005 Update; Petersen S et al. European cardiovascular disease statistics. 2005.

0

2.000

4.000

6.000

8.000

10.000

12.000

Co

sti

in E

uro

(m

ilio

ni)

Francia Germania Italia Spagna Regno Unito

Perdita di efficienza Altri costi diretti Costi diretti ospedalieri Cure dirette

Costi diretti e indiretti di CHD

USA Europa

0

20.000

40.000

60.000

80.000

100.000

120.000

140.000

160.000

USA

8

I FATTI

9

I FATTI

STUDI OSSERVAZIONALI

10

Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA

Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285:430-436; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105:1446-1452; Newby LK et al. JAMA. 2002;287:3087-3095; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357:1063-1068; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

1-anno OR 0.58,P<.0001

38†10,288OPUS-TIMI 16

30-giorni OR 0.49,P=.004

23†1616PRISM

90-giorni HR 1.08,mortalità 1-anno HR 0.99

47†12,365SYMPHONY & SYMPHONY II

6-mesi OR 0.48,P<.000118‡20,809PURSUIT/

GUSTO IIb

Durante ospedalizzazioneOR 0.87,P>.05

38†15,481*GRACE

Durante ospedalizzazione OR 0.23,P<.001

14.8†148,106*NRMI 4

28†

Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%)

1-anno OR 0.75,P=.00119,599

Swedish Register (RIKS-HIA)

Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzantePazienti (N)Studio

*Pazienti precedentemente non trattati con statine; †Solo terapia con statine; ‡qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio.

GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration.

11

GRACE “ Global Registry of Acute Coronary Events” Fox KAA Goodman SG et al .

Database Internazionale osservazionale sulla prognosi dei pazienti che vengono ricoverati con Sindrome Coronarica Acuta .

Include 200 Ospedali in 28 diversi Paesi che arruolano N°> 10.000 pz.i/anno

12

GRACE*: i pazienti pre-trattati con statine hanno maggiori comorbidità ma condizioni meno severe al momento del ricovero

Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866.

I pazienti con SCA e precedentemente in cura con statine presentavano più condizioni di comorbidità rispetto ai pazienti non in trattamento con statine

TIA=attacco ischemico transiente; PVD=malattia vascolare periferica; PCI=intervento coronarico percutaneo; CABG=bypass aorto-coronarico.

*GRACE è un database osservazionale a cui partecipano 94 ospedali in 14 nazioni. Questa analisi include 19.537 pazienti con ACS arruolati da aprile 1999 a settembre 2002.

33%

52%

30%

30%

38%

18%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Utilizzo precedente di statine Nessun uso precedente di statine

Pa

zie

nti

(%

)

UA NSTEMI STEMI 9.5%30.0%CABG

9.6%31.9%PCI

25.0%86.2%Iperlipidemia

58.7%74.1%Ipertensione

9.9%14.5%PVD

20.2%58.1%Pos. angiogramma

23.7%35.8%Diabete

9.4%13.5%TIA o ictus

28.2%50.9%MI

52.6%50%Fumo

No uso precedente di

statine

Uso di statine lungo termine

Condizioni di comorbidità

Diagnosi finale di SCA a seconda del trattamento con statine

13

GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Eventi in-o

spedale

(%

)

IM dopo 24ore

Edemapolmonare

Shockcardiogenico

Arrestocardiaco

VT/VF Ictus Morte Morte,ictus oIM in ospedale

Outcome ospedalieri in relazione all'uso di statine di pazienti con SCA

Terapia con statine in corso e continuata Terapia iniziata in ospedaleNessun uso di statine Interruzione all'ammisione della statina precedente

L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE

Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866.

VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare

14

NRMI: L'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera

Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

*P<.001 vs No/No pazienti.Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta.

Eventi clinici per uso di statina

0

5

10

15

20

25

30

Morte Scompensocardiaco

Rottura Shock VT/VF Reinfarto

Si/Si No/Si No/No Si/No

Eve

nti

cli

nic

i (%

)

* *

*

*

*

* *

**

**

* *

Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77%

300.823 pziContinuavano statine: SI/SIIniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO

15

Conclusioni

Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow-up

In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici

Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866: Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.

16

I FATTI

Studi controllati randomizzati

17

TRIAL CLINICI RANDOMIZZATI STATINE IN SCA

MIRACLE Miocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Trial (2001)

FLORIDA -Fluvastatin On Risck Diminishment after Acute Miocardial Infarction trial (2002)

PACT Pravastatin in Acute Coronary Treatment (2004)

A to Z Aggrastat to Zocor trial (2004)

PROVE.IT Pravastatin or Atorvastatin Evaluationand Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) (2005)

18

TRIAL CLINICI IN STATINE IN SCA

19

AVERT (N=341)AVERT (N=341)

I primi studi importanti sulle statine escludevano i pazienti con SCA

4S4S(N=4444)(N=4444)

4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80:1130-1133.

LIPID (N=9014)LIPID (N=9014)

CARE (N=4159)CARE (N=4159)

1 2 3 4 5 6

Tempo dell'evento coronarico indice

Tempo dall'evento coronarico (mesi)

20

MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia a base di statina per i pazienti con SCA

4S4S(N=4444)(N=4444)

CARE (N=4159)CARE (N=4159)



MIRACL (N=3086)MIRACL (N=3086)

1 2 3 4 5 6



MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76. Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718.

21

3086 pazienti

24-96 ore (mediana 63 ore)

• Uomini e donne 18 anni

• UA o AMI

• TC 270 mg/dL

• Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate

Atorvastatina 80 mg(n=1538)

Placebo(n=1548)

16 settimane

MIRACL: disegno dello studio

Caratteristiche pazienti

• Composto di morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero

Endpoint principale di efficacia

Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

TC=colesterolo totale

22

MIRACL: In pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa

P=.048 RR: 0.84

20

15

10

5

0

Placebon=1548

Tempo dalla randomizzazione (settimane)

4 8 12 160

Inci

den

za t

ota

le(%

)

Atorvastatina(80 mg) n=1538

16% RRR nell'endpoint triplo combinato

Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

*End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo.

Occorrenza dell'endpoint primario combinato*

Tendenza favorevole

23

0

0.5

1

1.5

2

0 4 8 12 16

Tempo dalla randomizzazione (settimane)

Inci

den

za t

ota

le

(%)

Rischio relativo= 0.50

50%, p=0.045

Atorvastatina

Placebo 1.6%

0.8%

Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

MIRACL: ictus fatali e non fatali

Tendenza favorevole

25

Studio FloridaFluvastatin On Risck Diminishment after Acute Miocardial Infarction

trial(2002)

540 pazienti randomizzati a Fluvastatina contro placeboPrimi 10 giorni da un IMA. End point compositi Ischemia all’ECGD a 12 mesi Eventi cliinici maggiori ( morte , ricorrenza di IMA e rivascolarizzazione)

Non rilevati effetti su ischemia ed eventi clinici

Una post Hoc analisi ha rilevato una riduzione di end point primari nei pazienti che avevano un importante ischemia all’inizio del trial.

La riduzione delle LDL era nettamente minore rispetto rispetto allo stesso braccio negli altri trial

26

TRIAL CLINICI IN STATINE IN SCA

27

Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi intensiva con quella moderata in pazienti con SCA

4S4S(N=4444)(N=4444)

CARE (N=4159)CARE (N=4159)




1 2 3 4 5 6



PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

PROVE IT (N=4162)PROVE IT (N=4162)

28

4162 pazienti

• Uomini e donne 18 anni

• Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio

• TC 240 mg/dL

• Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato

Atorvastatina 80 mg(n=2099)

Pravastatina 40 mg(n=2063)

18-36 mesi

PROVE IT: disegno dello studio


• Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus


Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

10 giorni

29

16% RRR in endpointcombinatoP=.005

PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina

Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

Occorrenza di endpoint principali combinati(morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus)

Follow-up (mesi)

Pravastatina (40 mg)n=2063

Atorvastatina (80 mg)n=2099

Mo

rte

o e

ven

ti c

ard

iova

sco

lari

mag

gio

ri (

%)

0 24 302721963 181512

0

5

10

15

20

25

30

Valori LDL.C dall’arruolamento al termine dello studio

LDL-C (mg/dL)

20

40

60

80

100

120

Rand. 30 gg 4 Mesi. 8 Mesi. 16 Mesi. finale

Pravastatin 40mg

Atorvastatin 80mg49% 49%

21%21%

P<0.001P<0.001

Media LDL-CMedia LDL-C

95 (79, 113)95 (79, 113)

62 (50, 79) 62 (50, 79)

<24h

32

PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA

Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

Mese 6 fino a fine dello studioRandomizzazione a 30 giorni

Giorni successivi alla randomizzazione

Pa

zie

nti

(%

)

100 5 15 20 3025

2

1

0

3P=.046

28% RRR endpointtriplo combinato

28% RRR endpointtriplo combinato

Occorrenza di endpoint triplo combinato(morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente)

Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg

n=2063

n=2099

6 12 18 24

PP=.003=.003

Mesi successivi alla randomizzazione

Pa

tie

nts

(%

)

0

2

4

6

8

10

12

n=1752

n=1812

4

5

33

Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA

4S4S(N=4444)(N=4444)

CARE (N=4159)CARE (N=4159)




1 2 3 4 5 6

Tempo all'evento coronarico indice


Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2.


PACT (N=3408)PACT (N=3408)

34

PACT: disegno dello studio

3408 pazienti

24 ore

• Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI

• Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato

Pravastatina 20 mg or 40 mg(n=1710)

Placebo(n=1698)

4 settimane


• Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione


Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

35

0

5

10

15

20

PACT:CONCLUSIONI: si conclude che 20 to 40 mg di pravastatina può essere sicuramente somministrata durante 24 ore dall’insorgenza dei sintomi in un evento coronarico acuto, con un favorevole ma non significativo trend in outcome a 30 giorni confrontato con il placebo.

Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

Placebon=1698

Pravastatina(40 mg)n=1710

Tempo dalla randomizzazione (giorni)

6.4% RRR in endpointcombinatoP=.48

Tas

so t

ota

le(%

)

Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte, STEMI, NSTEMI)

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

36

La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il trattamento moderato e intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA

4S4S(N=4444)(N=4444)

CARE (N=4159)CARE (N=4159)




1 2 3 4 5 6

Tempo all'evento coronarico indice


A to Z=Aggrastat to Zocor.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316.


PACT (N=3408)PACT (N=3408)

Phase Z of A to Z (N=4497)Phase Z of A to Z (N=4497)

37

4497 pazienti

• Uomini e donne 21-80 anni

• ACS, MI

• TC 250 mg/dL

• Rispondenti ai criteri stabilità

• Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci

Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio


• Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus


de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

Simvastatina40 mg

(n=2265)

Placebo(n=2232)

1 mese 4 mesi 24 mesi

Simvastatina80 mg

Simvastatina20 mg

38

A to Z:non ci sono differenze evidenti durante i primi 4 mesi tra i gruppi per gli end point primari (HR, 1.01; 95% CI, 0.83-1.25; P =.89),ma dai 4 mesi alla fine dello studio l’end point primario è

significativamente ridotto nel gruppo simvastatina da sola (HR, 0.75; 95% CI, 0.60-0.95; P =.02).

Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

0

5

10

15

20

11% RRR inendpointcombinatoP=0.02 HR 0.75

Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232

Simvastatina (40 mg, 80 mg)

n=2099

0 4 8 12 16 20 24Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Tas

so t

ota

le (

%)

Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus)

Tendenza favorevole

Una post Hoc analisi fra I primi 4 mesi fino alla fine del trial riportano un 25% di riduzione nell’end point primario per simva 40/80

Hazard Ratio per l’End Point Primario entro i primi 4 mesi dalla randomizzazione e tra 4 e 24 mesi

James A. de Lemos, MD et al. Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes (Phase Z of the A to Z Trial). JAMA. 2004;292:1307-1316

41

Il trattamento con statine prima di PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTIONS non primaria

Incidenza della mionecrosi periprocedurale*

Studio di 119 pazienti sottoposti a PCI non primaria che hanno ricevuto (n=63) o non ricevuto (n=56) statine prima dell'intervento.*La mionecrosi è definita come l'aumento della creatininfosfochinasi MB (CKMB) o CK >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità nelle 24 ore dopo PCI in pazienti senza MI recente, o 25% di aumento del valore minimo in pazienti con un MI nelle 72 precedenti l'intervento. †Eventi definiti come morte, MI non fatale non correlato a PCI, rivascolarizzazione di vasi target, e UA che richiede ricovero.

Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.

Sopravvivenza libera da eventi clinici

0

2

4

6

8

10

12

Con Statite Senza Statine

Paz

ien

ti (

%)

100

90

80

70

60

0 1 2 3 4 5 6

statine

no statine

log rank P=.015

Tempo (mesi)S

op

ravv

ive

nza

lib

era

da

eve

nti

cli

nic

i (

%)

ALTA DOSE di STATINE IN PTCA

FLARE trial Fluvastatin Angioplasty Restenosis (1999) 1054 pazienti ramdom a fluvastatina 40 mg due volte al di versus placebo starting 2-4 settimane prima di PTCA programmata Follw up angiografico a 26 settimane Risultati clinici a 40 settimane

Non differenze nel “primary outcome” restenosi angiografica 63% riduzione in Clinical Outcome morti e IM non fatali con riduzione di RR 0,37.

LIPS Trial 2002 Alta dose di statina in angina stabile,Angina instabile e ischemia silente sottoposta a PTCA 1667 paz iniziano il giorno dopo PTCA Fluvastatina 80 mg o placebo Outcome composito di Morte cardiaca,IMA non fatale,Ripetizione di rivascolarizzazione PTCA o BPAC Follow up 3,9 anni 22% di riduzione di End point primari in braccio fluva. La riduzione rimane anche dopo che l’evento restenosi era stata esclusa dagli end point primari. Il beneficio era maggiore nei pazienti con elevati livelli di PCR hs

ARMYDA-ACS Trial

771 pz con

NSTE-ACS con indicazione di angiografia

precoce

(<48 hours)

Jan ’05 - Dec ‘06

Ran

dom

izzz

azio

ne

(N

=19

1)

Atorvastatina 80 mg 12 hrs prima della coro

ulteriori 40 mg 2 hrs prima

N=96

Coronarografia

Placebo 12 hrs pre- coro

ulteriore dose 2 hrs prima

N=95

End Point Principale:

incidenza30 giorni ,morte,

MI, rivascolariz

vaso target

1st campione emtico

(pre-PCI)

CK-MB, troponin-I, myoglobin, PCR

ARMYDA-ACS trial: Study design

2nd and 3rd campione ematico

(8 and 24 hrs

post-PCI)

30 days

580 pz esclusi per - 451 terpia con staine - 41 PTCA in urgenza - 43 EF <30% - 30 contraindicazioni a statine - 15 insuffucienza renale severa

PCI atorvastatina N=86

PCI placebo N=85

20 pts esclusi per indicazione : - terapia medica (N=8) - Intervento di BPAC (N=12)

atorvastatorvast

End point Primari :

Incidenza di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE: morte, MI, Target Vessel Revascolarisation ) dalla procedura fino a 30 giorni.

Definitione di IMA:

- Se normale il valore basale di CK-MB: incremento post-procedurale di CK-MB > 2 volte il valore iniziale UNL, in accordo consensus statement of the Joint ESC/ACC Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction for clinical trials on coronary intervention)

- Se elevato il livello basale di CK-MB: un conseguente aumento >2 volte della CK-MB dal valore basale iniziale.

End points Secondari :

Ogni incremento post procedurale dei markers di danno miocardico (CK-MB, troponin-I, myoglobina)

variazioni Post-PCI del valore basale di PCR nei due bracci .

ARMYDA-ACS trial: Study end points

ARMYDA-ACS: CONCLUSIONI

ARMYDA-ACS trial indica che anche un pretrattamento breve con atorvastatina prima di un PCI può migliorare il risultato in pazienti con UA/NSTEMI

Il beneficio è prevalentemente sostenuto da una riduzione dell IMA periprocedurale (70% di riduzione del rischio) )

Effetti Pleiotropi lipidi indipendenti della atorvastatina possono spiegare tale effetto.

Questo reperto puo sostenere l’indicazione alla somminitrazione di alte dosi di statine “upstream” in pazienti con SCA trattate con precoce strategia invasiva

49

LE OPINIONI

50

Alta dose di statina in SCA: Un ipotesi intrigante

I benefici iniziali delle statine sono derivati largamente da effetti antinfiammatori dei farmaci.

I benefici ritardati sono lipidi-dipendenti .

S.Nissen Jama sett.2004

51

Via di sintesi dl Colesterolo e Isoprenoidi

52Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

Ipotesi di effetto (pleiotropico) delle statine sui lipidi e non

Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA

Disfunzione/attivazione endoteliale

Coagulazione attivazione pistrinica

inibitorioinibitorio

inibitorio

inibitorio

Infiammazione/attivazione immunologica

Statine

FegatoFegatoSintesi Sintesi

colesterolo colesterolo epaticoepatico

Rottura della placca/occlusione trombotica

Placca aterosclerotica ricca di lipidi

trombotrombo

Nucleo lipidicoNucleo lipidico

Statine

inibitorio

EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido)

EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato)

53

SCA: Fattori di rischio consolidati ed emergenti

Fattori di rischio consolidati:

Aumentare dell'età Sesso maschile MI pregresso Scompenso cardiaco pregresso Diabete Ipertensione Pulsazioni aumentate alla presentazione Pressione sistolica bassa alla presentazione Creatinina serica iniziale elevata Livelli elevati iniziali dei biomarker cardiaci

nel siero Depressione del segmento ST

nell'elettrocardiogramma iniziale Nessuna PCI in ospedale

Predittori di rischio emergenti:

Proteina C-reattiva (CRP) Lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate Citochine e chemochine proinfiammatorie*

(eg, IL-1, IL-6, TNF-, MCP-1)

Molecole di adesione* (eg, ICAM-1, VCAM-1, selectina)

Amiloide A* serico (SAA) Proteina chemioattrattante i miociti-1* (MCP-

1) Fibrinogeno* Conta dei globuli bianchi*

*marker infiammatori per potenziale uso clinico.IL=interleuchina; TNF=fattore di necrosi tumorale; MCP=proteina chemioattrattante i miociti; ICAM=molecola di adesione intercellulare; VCAM=molecola di adesione cellulare vascolare.

Eagle KA et al. JAMA. 2004;291:2727-2733; Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23:1809-1840; Pearson TA et al. Circulation. 2003;107:499-511; de Lemos JA et al. Circulation. 2003;107:690-695.

55

I livelli elevati di PCR rappresentano un predittore di rischio indipendente di eventi coronarici avversi maggiori e di morte in pazienti con SCA

*Morte, MI non fatale, e rivascolarizzazione di vasi target 1st terzile=CRP <0.25 mg/dL; 2nd/3rd terzili=CRP 0.25 mg/dL.†per pazienti con CRP >10 mg/L confrontati con pazienti con CRP 10 mg/dL.

Adapted from Goldstein JA et al. Am J Cardiol. 2005;96:56-60; Mueller C et al. Circulation. 2002;105:1412-1415.

Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno

Sopravvivenza totale secondo i livelli di CRP al momento dell'accettazione

.7

.8

.9

1.0

0 10 20 30 40 50 60

Sopravvivenza (mesi)

So

pra

vviv

en

za t

ota

le CRP <3 mg/L (n=412)

CRP 3-10 mg/L (n=362)

CRP >10 mg/L (n=268)

P<.0001 by log rank†

CRP terzili

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Ev

en

ti a

vv

ers

i c

oro

na

ric

i m

ag

gio

ri(%

)

nessuno 1 molteplici

1st2nd/3rd

Lesioni complesse

56

IM r

ico

rren

te o

mo

rte

coro

nar

ica

(%)

PROVE IT sottoanalisi:i pazienti che raggiungono bassi livelli di PCR hs e bassi livelli di LDL hanno i risultati migliori in termini di eventi clinici.

Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

Follow-up (anni)0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

0.00

0.04

0.02

0.06

0.08

0.10

LDL-C <70 mg/dL, CRP >2 mg/L

LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L

LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L

LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L

LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L

57

La terapia con statina riduce significativamente la mortalità a 1 anno in pazienti con livelli alti di CRP

Adapted from Kinjo K et al. Am J Cardiol. 2005;96:617-621.

Mortalità a 1 anno dopo AMI

P-trend=.001

63

Anomalie Endoteliali nelle Sindromi Coronariche Acute

64

Modificazioni infiammatorie nelle SCA e effetto delle statine sui componenti dell’infiammazione

• Cambiamento nella placca

cellule infiammatorie infiltranti la placca

cellule infiammatoria attivate

• Effetti sistemici

Attivazione monociti

Attivazione neutrofili

Attivazione Cellule T

• Produzione di Citochine

produzione di citochine infiammatorie

produzione di citochine anti-infiammatorie

• Markers di infiammazione non specifici

• Danni da ischemia Riperfusione

Effetti statine

Cambiamenti con SCA

65

Modificazioni Infiammatorie nella Sindrome Coronarica Acuta

66

Anomalie endoteliali e della coagulazione implicate nelle SCA ed effetto delle statine sui markers endoteliali e di coagulazione

• Funzione endoteliale

Funzione vasomotoria

Biodisponibilità di O2

eNOS

• Attivazione endotelio

Espressione di molecole di adesione

• Riparazione endoteliale

N° di cellule progenitrici

N° di cellule senescenti

• Coagulazione

Fattore tissutale

Trombomodulina

PAI-1

vWF F

Fattore VII

Fattore Va

Sani Mod.in SCA Effetti Statine

+ - +

+ - +

+ - +

- + -

+ - +

- + -

- + -

+ - +

- + -

- + -

- + -

- + -

67

EFFETTO CRONICO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI STATINE

•PTEN posfatase an tensing homolog PI3-K posfatidil inositolo3kinasi PKB/ak proteinkinasi B NOS3 nitric oxide sintetase 3 activation PPARgamma:perixosome proliferatoractivatet receptorg-G protein RhoA

•PTEN posfatase an tensing homolog PI3-K posfatidil inositolo3kinasi PKB/ak proteinkinasi B NOS3 nitric oxide sintetase 3 activation PPARgamma:perixosome proliferatoractivatet receptorg-G protein RhoA

70

19 TRIALS 81.859 partecipanti

73

EFFETTI PLEIOTROPICI DELLE STATINE

1 Dr.Mansueto Pardini Cardiologia O.Versilia STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE.

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