U.O. Malattie Cardiovascolari 2U.O. Malattie Cardiovascolari 2Ospedale S. Chiara – AOUP - PisaOspedale S. Chiara – AOUP - Pisa

Dai grandi trials con statine al Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del razionale del target terapeutico del

colesterolo in prevenzione secondariacolesterolo in prevenzione secondaria

Fabio LattanziFabio Lattanzi

Difendiamo il cuoreDifendiamo il cuore

Cardio 2 Cardio 2 Osp. S. ChiaraOsp. S. ChiaraPisaPisa

Pisa, 2 febbraio 2008Pisa, 2 febbraio 2008

Epidemiologia delle malattie cardio e cerebrovascolari

Dati mortalità per cardiopatia ischemicaDati mortalità per cardiopatia ischemica

Andamento dell’incidenza delle sindromi coronariche in ItaliaAndamento dell’incidenza delle sindromi coronariche in Italia

Istituto Superiore di SanitàIstituto Superiore di Sanità

Ford ES et al. N Engl J Med 2007;356:2388-2398

Explaining the Decrease in U.S. Deaths from Coronary Disease, 1980-2000

Approximately half the Approximately half the decline in U.S. deaths from decline in U.S. deaths from coronary heart disease coronary heart disease from 1980 through 2000from 1980 through 2000may be attributable to may be attributable to reductions in major risk reductions in major risk factors and approximately factors and approximately half to evidence-based half to evidence-based medical therapiesmedical therapies

Cardiopatia ischemica e prevenzione primaria/secondaria

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Smoking Obesity Hypertension Hypercholest.

Pre

vale

nce

P

reva

len

ce

of

coro

nar

y ri

sk f

acto

r (%

)o

f co

ron

ary

risk

fac

tor

(%) Euroaspire 1996-1998Euroaspire 1996-1998

Euroaspire 1999-2000Euroaspire 1999-2000

Lancet 2001Lancet 2001

(Nine European countries)(Nine European countries)

… … chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno (90% più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno (90% probabilità) !!!!!!probabilità) !!!!!!

Studio INTERHEARTStudio INTERHEART ((15.152 casi e 14.820 controlli15.152 casi e 14.820 controlli))

Lancet, 3 settembre 2004Lancet, 3 settembre 2004

Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “spieganospiegano” ” oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo”oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo”

L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: …L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: …

1.1. Fumo Fumo

2.2. IpertensioneIpertensione

3.3. Diabete Diabete

4.4. DislipidemiaDislipidemia

5.5. Obesità addominale Obesità addominale

6.6. Stress Stress

7.7. Inattività fisicaInattività fisica

8.8. Scarsa assunzione di frutta Scarsa assunzione di frutta e verdura e verdura

9.9. Nulla assunzione di alcoolNulla assunzione di alcool

Colesterolemia ed eventi cardiovascolari

JAMA, 1986JAMA, 1986 Am J Med, 1984Am J Med, 1984

Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90 056 partecipants in 14 randomised trials of statins

Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaborators*

Baigent C et al.Lancet 2005 Oct 8; 366, 1267-78

Efficacia e benefici clinici negli studi di confronto tra statine e placebo

Studio Dimensione del

campione

Follow-up

(anni)

C - LDL Riduzione Riduzione dei dei mortalitàmortalità

mmol/L basale Variazione (mmol/L)

Variazione (%) e infartoe infarto

(%)(%)

4S 4444 5,4 4,9 1,7 -36 - 34

HPS 20536 4,9 3,4 1,0 -31 - 27

WOSCOP 6595 5,2 5,0 1,3 -26 - 29

CARE 4159 5,0 3,6 1,0 -28 - 24

LIPID 9014 6,1 3,9 0,9 -25 - 24

PROSPER 5804 3,2 3,8 1,0 -27 - 19

ASCOT-LLA 10305 3,3 3,4 1,0 -29 - 36

AFCAPS/TexCAPS 6605 5,1 3,9 1,0 -27 - 37

LIPS 1677 3,9 3,4 0,9 -27 - 31

ALERT 2102 3,9 4,1 1,0 -32 - 28

CARDS 2838 3,9 3,02 1,2 -32 - 34

4D 1255 3,9 3,23 0,9 -31 - 18

ASPEN 2410 4 2,92 2,1 -29 - 16

SPARCL 4731 4,9 3,43 1,5 -44 - 32

Effetti sui maggiori eventi cardiovascolari per Effetti sui maggiori eventi cardiovascolari per riduzione dl colesterolo (metanalisi; 90056 pazienti)riduzione dl colesterolo (metanalisi; 90056 pazienti)

Lancet 2005

CardiovascularCardiovascular eventsevents

90056 pts90056 pts14 trials14 trials

CardiovascularCardiovascular eventsevents

90056 pts90056 pts14 trials14 trials

Efficacy of Statin Treatment:Efficacy of Statin Treatment:Efficacy of Statin Treatment:Efficacy of Statin Treatment:

(prevenzione secondaria)

(prevenzione primaria)

Scandinavian Sinvastatin Survival Study (4S)4444 patients with coronary heart disease

Studio 4SStudio 4S

Lancet 1994Lancet 1994

4S Trial: Summary4S Trial: Summary

ParameterParameter Reduction % Reduction %

Total cholesterolTotal cholesterol 25%25%

LDL cholesterolLDL cholesterol 35%35%

TriglyceridesTriglycerides 10%10%

Total mortalityTotal mortality 30%30%

Coronary mortalityCoronary mortality 42%42%

Non-fatal acute MINon-fatal acute MI 37%37%

Cerebrovascular eventsCerebrovascular events 30%30%

Revascularisation proceduresRevascularisation procedures 37%37%

No. of hospital admissionsNo. of hospital admissions 26%26%

Average length of stayAverage length of stay 10%10%

Total days spent in hospitalTotal days spent in hospital 34%34%

Lancet 1994; 344:1383-1389.

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

0.00

0 1 2 3 4 5 6

Su

rviv

al (

%)

Risk reduction, 30%P=0.0003

Simvastatin

Placebo

4S

0

0

Mal

. C

oro

nar

ica

fat

ale/

IM

no

n f

atal

eMI

(%)

5

10

15

20

1 2 3 4 5 6 7

Risk reduction, 24%P<0.001

Pravastatin

Placebo

LIPID

0 1 2 3 4 5 6

15

10

5

0

Risk reduction, 24%P=0.003

Pravastatin

Placebo

CARE

years

Statins therapy Event reduction in secondary prevention trials

Mal

. C

oro

nar

ica

fat

ale/

IM n

on

fat

ale

(%)

NCEP ATP III (2001): target C-LDLNCEP ATP III (2001): target C-LDLCategorie di rischio Categorie di rischio

Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486–2497.

CHD o rischio CHD equivalente

< 2 fattori di rischio

≥ 2 fattoridi rischio

(fumo, ipertension

e, HDL <40,

familiarità ..)

Livello

C-L

DL

(mg/d

L)

100 -

160 -

130 -

190 -

Target 100

mg/dL

Target 130

mg/dL

Target 160

mg/dL

100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L

Rischio equivalente:Rischio equivalente:• >20% a 10 a di >20% a 10 a di CHDCHD• DiabeteDiabete• Vasculopatia Vasculopatia perifericaperiferica• Aneurisma Ao add.Aneurisma Ao add.• Vasculopatia Vasculopatia tronchi sopra-Aorticitronchi sopra-Aortici

NCEP ATP III (luglio 2004)NCEP ATP III (luglio 2004) Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzanteNuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante

Alcune conferme, alcune novità

PROSPER ASCOT-LLA

PROVE ITHPS

ALLHAT-LLT

Heart Protection Study (HPS) 20536 patients

(with coronary or peripheric arterial disease or diabetes)Simvastatin 40mg vs placebo

Follow-up >5 anni

Lancet 2002

Heart Protection Study: Results

• 13%13% reduction in all-cause mortality

• 24%24% reduction in major vascular events

• 27%27% reduction in major coronary events

• 25%25% reduction in stroke

• 24%24% reduction in revascularization

Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

HPS

LDL (mg/dl)

Het2

2 = 0.8

< 100 285 360

> 100 < 130 670 881

> 130 1087 1365

Tutti i pazienti 2042 2606(19.9%) (25.4%)

-- 24%24%

(2P<0.00001)0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

EventiEventi vascolarivascolari per per livellilivelli didi LDLLDL

Rischio relativo IC 95%Simva PlaceboCaratteristicheal basale (10269) (10267) Simva meglio Simva peggio

Peto R. et al, AHA-ANAHEIM 2001

- 23%

- 26%

- 23%

• 5804 pazienti (5804 pazienti (70–82 anni70–82 anni) ad alto rischio) ad alto rischio

• Terapia: pravastatina 40 mg vs. placeboTerapia: pravastatina 40 mg vs. placebo

• 19%19% di riduzione di eventi coronarici maggiori di riduzione di eventi coronarici maggiori

• 24%24% riduzione di mortalità cardiovascolare riduzione di mortalità cardiovascolare

• 25%25% riduzione in TIA (non stroke riduzione) riduzione in TIA (non stroke riduzione)

• Conclusioni:Conclusioni: I pazienti anziani beneficiano I pazienti anziani beneficiano di una riduzione farmacologica delle LDL-Cdi una riduzione farmacologica delle LDL-C

Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630.Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630.

PROSPER StudyPROSPER Study

RisultatiRisultati

J Am Coll Cardiol, Jan. 5, 2008J Am Coll Cardiol, Jan. 5, 2008

Coronary heart disease mortality

- 9 trials- 9 trials- 19596 pazienti (- 19596 pazienti (>>65 anni)65 anni)

J Am Coll Cardiol, Jan. 5, 2008J Am Coll Cardiol, Jan. 5, 2008

All cause mortality

- 9 trials- 9 trials- 19596 pazienti (- 19596 pazienti (>>65 anni)65 anni)

Type 2 Diabetes patientsType 2 Diabetes patientsMean follow-up 4 yearsMean follow-up 4 years

Atorvastatin Atorvastatin 10mg10mg

PlaceboPlacebo

2838patients

CARDS Study DesignCARDS Study Design

PlaceboPlacebo

Lancet 2004Lancet 2004

CARDS Study:CARDS Study:Cumulative Hazard for Cumulative Hazard for Primary Endpoint*Primary Endpoint*

(* Acute coronary syndromes, coronary revascularization, stroke)(* Acute coronary syndromes, coronary revascularization, stroke)

Relative Risk Reduction 37% (95% CI: 17-52) Relative Risk Reduction 37% (95% CI: 17-52)

Years

328305

694651

10741022

13611306

13921351

AtorvaPlacebo

14281410

PlaceboPlacebo127 events127 events

Atorvastatin83 events

Cu

mu

lati

ve H

azar

d (

%)

0

5

10

15

0 1 2 3 4 4.75

P=0.001P=0.001

Colhoun HM et al., Lancet 2004Colhoun HM et al., Lancet 2004

0

1

2

3

4

Cu

mu

lati

ve In

cid

en

ce (

%)

Years

ASCOT: Primary EndpointNonfatal MI and Fatal CHD

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Atorvastatin 10 mg Number of events 100

Placebo Number of events 154

36%36%reductionreduction

HR = 0.64 (0.50–0.83); p = 0.0005

Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149–1158.

Intensive Lipid Lowering with Atorvastatinin Patients with Stable Coronary Intensive Lipid Lowering with Atorvastatinin Patients with Stable Coronary DiseaseDiseaseLaRosa JC et al., N Engl J Med, March, 2005LaRosa JC et al., N Engl J Med, March, 2005

TNT Trial(Treating to New Targets)

- 10 001 patients10 001 patients

- Atorvastatin 10mg vs 80mg- Atorvastatin 10mg vs 80mg

Prevenzione secondaria

TNT: Treatment effects on primary outcome

LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

22% risk reduction

Years

65421 3

Atorvastatin 10 mg

Atorvastatin 80 mg

0

0.00

Major CVevents (%)

0.05

0.10

0.15

HR = 0.78 (0.69–0.89)P < 0.001

0

30

5

10

15

20

25

Statin

Placebo

HPS

CARE

LIPID

HPS

CARE

LIPID

4S

4S

LDL cholesterol (mg/dL)0 2101901701501301109070

Event(%)

Benefit of LDL-C lowering: beyond current guidelines?

LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

0

30

5

10

15

20

25

Statin

Placebo

HPS

CARE

LIPID

HPS

CARE

LIPID

4S

4S

LDL cholesterol (mg/dL)0 2101901701501301109070

TNT (80 mg atorvastatin)

TNT (10 mg atorvastatin)

Event(%)

Benefit of LDL-C lowering: beyond current guidelines?

IDEAL Trial: Primary EndpointIDEAL Trial: Primary Endpoint(8888 ambulatory pts after MI)(8888 ambulatory pts after MI)

10,4

9,3

0

3

6

9

12

Atorvastatin Simvastatin

Primary Composite of major coronary event * (%)Primary Composite of major coronary event * (%)

p = 0.07p = 0.07

%%

* Major coronary event defined as coronary death, hospitalization for non-fatal acute MI or resuscitated cardiac arrest.

80mg 20mg

20052005

Cannon C. et al. N.Engl.J.Med 2004, 350: 15-24

Studio PROVE-ITStudio PROVE-IT4162 pz con sindrome coronarica acuta4162 pz con sindrome coronarica acuta

minore incidenza di eventi nel braccio con atorvastatinaminore incidenza di eventi nel braccio con atorvastatina

95 mg/dl LDL-C95 mg/dl LDL-CPravastatin arm (-Pravastatin arm (-

22%)22%)

62 mg/dl LDL-C62 mg/dl LDL-CAtrorvastatin arm (-51%)Atrorvastatin arm (-51%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

0

5

10

15

20

25

30

Death

or

Majo

r C

ard

iovasc

ula

r Even

t (%

)

Months of Follow-up

p=0.005

Atorvastatin 80mgPravastatin Pravastatin

40mg40mg

p<0,001p<0,001

I pazienti con SCA beneficiano del trattamento “intensivo” e precoceI pazienti con SCA beneficiano del trattamento “intensivo” e precoce

PROVE IT–TIMI 22(2-Year Trial)

Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.

Pravastatin40 mg

16% Reduction16% Reductionin CVDin CVD

Atorvastatin80 mg

100 LDL-C (mg/dL)60

LogLogCHDCHDRiskRisk

Meta-Analysis of Cardiovascular Outcome TrialsMeta-Analysis of Cardiovascular Outcome TrialsComparing Intensive Versus Moderate Statin TherapyComparing Intensive Versus Moderate Statin Therapy

Cannon PC et al.Cannon PC et al.

NCEP 2004:NCEP 2004:livelli di C-LDL e rischio relativo di CHDlivelli di C-LDL e rischio relativo di CHD

- Sulla base di numerosi studi clinici e dei dati disponibili riguardanti le terapie ipocolester., è stata individuata una stretta correlazione tra i livelli di C-LDL e il rischio relativo di coronaropatia.

- I dati suggeriscono che per un piccola riduzione del C-LDL (-30 mg/dl) è possibile osservare una netta riduzione del rischio di coronaropatia, corrispondente a circa il 30%.

Livelli di C-LDL (mg/dl)Livelli di C-LDL (mg/dl)40 19016013010070

3,7

1,0Ris

chio

rela

tivo d

i co

ronaro

pati

a (

log s

cale

)

1,3

1,7

2,2

2,9

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.

“The Lower, the Better”

Attuali Ideali

Modifica per le Linee Guida NCEP ATP III Guidelines – 2004 Update

• I Pazienti ad alto rischio (Diabete e/o cardiopatia ischemica) devono:

1) avere livelli più bassi di LDL-C

2) iniziare prima il trattamento farmacologico:– LDL-C <100 mg/dL come obiettivo primario – In caso di altissimo rischio (Diabete e Cardiopatia ischemica) le

LDL-C devono scendere a <70 mg/dL– La terapia farmacologica va sempre iniziata se la LDL-C è

superiore a 100 mg/dl.

Grundy SM et al. Grundy SM et al. CirculationCirculation 2004;110:227 2004;110:227––239.239.

*Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-HDL-C<100 mg/dL;**Therapeutic option; 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L

High RiskHigh Risk

CHD or CHD risk CHD or CHD risk equivalentsequivalents

(10-yr risk >20%)(10-yr risk >20%)

LDL-

C level

100 -

160 -160 -

130 -130 -

190 -190 -

Lower RiskLower Risk

< 2 risk < 2 risk factorsfactors

Moderately Moderately High RiskHigh Risk

≥ ≥ 2 risk factors2 risk factors

(10-yr risk 10-(10-yr risk 10-20%)20%) Target Target

160160mg/dLmg/dL

Target Target 130130

mg/dLmg/dL

70 -

Target Target 100 100

mg/dLmg/dL

or or optional optional

70 70 mg/dL*mg/dL*

Moderate RiskModerate Risk

≥ ≥ 2 risk factors2 risk factors

(10-yr risk (10-yr risk <10%)<10%)

Target Target 130 130

mg/dLmg/dL

or or optional optional

100 100 mg/dL**mg/dL**

NCEP ATP III: LDL-C GoalsNCEP ATP III: LDL-C Goals(2004 modifications)(2004 modifications)

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.

Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti ed eventi avversi con Atorvastatina 80 mg

Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto

Effetti collaterali epatici

.982.63.23.03.2ALT >3 ULN

.831.62.42.62.0Interruzione del farmaco a causa di LFT

.4500.300CK >10 ULN

.181.01.90.72.3CK >3 ULN

.6400.60.60.4Miosite

5.7

40n=193

6.2

>40–60n=631

.754.36.4Mialgia

Effetti collaterali muscolari

P Trend>60–80n=576

>80–100n=256

Nessun caso di rabdomiolisi riportatoNessun caso di rabdomiolisi riportato

Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46:1411-1416Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46:1411-1416

Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaborators, Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaborators, Lancet 2005Lancet 2005

90056 pts90056 pts14 trials14 trials

90056 pts90056 pts14 trials14 trials

Safety of Statin Treatment:Safety of Statin Treatment:Any cause-specific mortalityAny cause-specific mortalitySafety of Statin Treatment:Safety of Statin Treatment:Any cause-specific mortalityAny cause-specific mortality

Statin and Cancer RiskA Meta-analysis

Dale KM et al.

REVIEW

- 86 963 patients- 86 963 patients

Jan 4, 2006

Statine nella prevenzione primaria/secondaria Statine nella prevenzione primaria/secondaria di eventi cardiovascolaridi eventi cardiovascolari

Nuove acquisizioniNuove acquisizioni

• Efficacia globale persistenteEfficacia globale persistente

• Maggior riduzione LDL = maggior beneficioMaggior riduzione LDL = maggior beneficio

• Efficacia in soggetti anzianiEfficacia in soggetti anziani

• Efficacia in soggetti a rischio senza Efficacia in soggetti a rischio senza coronaropatia nota (diabetici, ipertesi, coronaropatia nota (diabetici, ipertesi, arteriopatici, etc.)arteriopatici, etc.)

• Alte dosi nella cardiopatia ischemica acutaAlte dosi nella cardiopatia ischemica acuta

• Buona sicurezzaBuona sicurezza

ConclusioniConclusioni

• La valutazione combinata dei dati La valutazione combinata dei dati riportati in questa presentazione indica riportati in questa presentazione indica che la riduzione della colesterolemia , che la riduzione della colesterolemia , ottenibile mediante le statine è in grado ottenibile mediante le statine è in grado di indurre, di indurre, con tempi di latenza piuttosto con tempi di latenza piuttosto brevi e nell’ambito dell’intera gamma di brevi e nell’ambito dell’intera gamma di valori di colesterolemia osservabilivalori di colesterolemia osservabili, , un’importante riduzione dell’incidenza di un’importante riduzione dell’incidenza di eventi clinici di natura coronarica o eventi clinici di natura coronarica o cerebrovascolare.cerebrovascolare.

Molti pazienti con indicazione ad una terapia Molti pazienti con indicazione ad una terapia ipolipemizzante non ricevono trattamentoipolipemizzante non ricevono trattamento. .

Studio EUROASPIRE IIStudio EUROASPIRE II

The Lancet 2001;357:995-1001

CONTROLLO TERAPEUTICO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTICON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA)

CONTROLLO TERAPEUTICO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTICON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA)

% P

azi

en

ti

In Terapia

Non in Terapia

% P

azi

en

ti

Solo il 50% circa dei trattati ha raggiunto un CT

adeguato

Buon Controllo CT<195mg/dl

Inadeguato Controllo CT>195mg/dl

Pazientiin Terapia