DAI GRANDI TRIALS CON STATINE AL RAZIONALE DEL TARGET TERAPEUTICO DEL COLESTEROLO IN PREVENZIONE...

DAI GRANDI TRIALS CON STATINE AL RAZIONALE DEL TARGET TERAPEUTICO DEL

COLESTEROLO IN PREVENZIONE SECONDARIA

Dott. Alessio Montereggi

Cardiologia e Cardiologia Invasiva 2Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi,

Firenze

L’aterosclerosi comincia presto e può progredire in modo silente per molti anni

Celluleschiumose

Strielipidiche

Lesioniintermedie

Ateroma Placcafibrosa

Lesione/rottura complicata

Disfunzione endoteliale

Dalla prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade

Crescita dovuta principalmente all’accumulo di lipidiMuscolo liscio

e collageneTrombosi, ematoma

Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82 (suppl 10A):23S-27S.

Le malattie cardio e cerebrovascolari rimangono la

causa più importante di mortalità, morbilità e invalidità

Nonostante le raccomandazionida parte di tutte le SocietàScientifiche, la terapia con

statinenon sempre è condotta in modo

adeguato

Cardiopatia ischemica

13.000.000 di Americani affetti da CAD, di cui 7.500.000 IMA

1.100.000 IMA/anno solo negli USA, di cui 450.000 recidive

L’importanza della prevenzione secondaria

National Center for Health Statistics, National Heart, Lung and Blood Institute, 2002

Profilo di rischio dei pazienti con CAD

•“Nei pazienti con una precedente manifestazionedi coronaropatia, il rischio relativo di sviluppare un IMA è dalle 5 alle 7 volte superiore a quello di soggetti senza cardiopatia ischemica nota”

•“Nei gruppi di controllo di trial clinici di prevenzione secondaria, l’incidenza di reinfarto è del 6% l’anno, mentre l’incidenza di un primo IMA nei trial di prevenzione primaria in soggetti al alto profilo di rischio è dell’ 1-2%”

Rossouw JE, NEJM 1990; 323: 1112

R1

R2

R3

R4A B

Colesterolo e malattia coronarica - 1

Vecchi e nuovi scenari

R1

R2

R3

R4



A B

La “rivoluzione copernicana” nell’approccio all’ipercolosterolemia

Area di possibile trattamento

R1

R2

R3

R4A B

VD/VT VD/VT4 VD/VT3 VD/VT2

VT: valore targetVD: valore decisionale

R

Livelli di C-LDL e rischio relativo di CHD

Sulla base di numerosi studi clinici e dei dati disponibili riguardanti le terapie ipocolesterolemizzanti, è stata individuata una stretta correlazione tra i livelli di C-LDL e il rischio relativo di coronaropatia.

I dati suggeriscono che per un piccola riduzione del C-LDL (-30 mg/dl) è possibile osservare una netta riduzione del rischio di coronaropatia, corrispondente a circa il 30%.

Livelli di C-LDL (mg/dl)40 19016013010070

3,7

1,0

Ris

chio

rela

tivo d

i co

ronaro

pati

a (

log s

cale

)

1,3

1,7

2,2

2,9

Grundy SM et al. Circulation 110, 227-38: 2004

Studi di intervento sui lipidiStudi di intervento sui lipidiPrevenzionePrevenzione TerapiaTerapiasecondariasecondaria

4S4S simvastatinasimvastatinaCARECARE pravastatinapravastatinaPost-CABGPost-CABG lovastatinalovastatinaLIPIDLIPID pravastatinapravastatinaGISSI-PrevenzioneGISSI-Prevenzione pravastatinapravastatinaGREACEGREACE atorvastatinaatorvastatinaIDEALIDEAL atorvastatinaatorvastatinaTNTTNT atorvastatinaatorvastatinaProve-ITProve-IT atorvastatinaatorvastatinaA to ZA to Z atorvastatinaatorvastatina

PrevenzionePrevenzione TerapiaTerapiaprimariaprimaria

WOSCOPSWOSCOPS pravastatinapravastatinaAFCAPS/TEXCAPSAFCAPS/TEXCAPS lovastatinalovastatinaCARDSCARDS atorvastatina atorvastatina

MistaMista TerapiaTerapia

PROSPERPROSPER pravastatinapravastatinaALLHAT-LLTALLHAT-LLT pravastatinapravastatinaHPSHPS simvastatinasimvastatinaASCOT-LLAASCOT-LLA atorvastatinaatorvastatinaASPENASPEN atorvastinaatorvastina

PrevenzionePrevenzione TerapiaTerapiasecondariasecondaria

VA-HIT VA-HIT gemfibrozilgemfibrozilBIPBIP bezafibratobezafibrato

PrevenzionePrevenzione TerapiaTerapiaprimariaprimaria

SENDCAPSENDCAP bezafibratobezafibratoHHSHHS gemfibrozilgemfibrozil

MistaMista TerapiaTerapia

DAIS DAIS fenofibratofenofibratoLEADERLEADER bezafibratobezafibratoFIELDFIELD fenofibratofenofibrato

Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org

CVSurgery

Coronary Drug ProjectCoronary Drug Project

Coronary Drug Project. JAMA 1975; 231:360-381. | Canner PL et al. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-1255.

1966–1975, men with prior MI 5 lipid-influencing drugs

– Estrogen (2 arms), dextrothyroxine, clofibrate, niacin 1 g TID (n=1119)

– Niacin: TC 10%, TG 27%

6 years: reduction in MI

– Only in niacin group 15 years: 4% absolute

reduction in mortality

– NNT = 25

Event Rate (%)

Nonfatal MI/

CHD Death

Nonfatal MI

Stroke/TIA

Placebo

Niacin

–14

–27–26

–47

0

5

10

15

20

25

30

35

JAMA 1984;251:351-364JAMA 1984;251:351-364

The Lipid Research Clinics The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention TrialCoronary Primary Prevention Trial

00

1010

00 11

44

22

22 33 44 55 88

Inci

den

za c

um

ula

tiva

di

Inci

den

za c

um

ula

tiva

di

even

ti (

%)

even

ti (

%)

Anni di follow-upAnni di follow-up66

88

66ColestiraminaColestiramina

77 99

PlaceboPlacebo

FrickFrick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237-45 MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237-45

Helsinki Heart StudyHelsinki Heart Study

00

5050

00 11

2020

1010

22 33 44 55

Inci

den

za p

er 1

.000

Inci

den

za p

er 1

.000

AnniAnni66

4040

3030GemfibrozilGemfibrozil

PlaceboPlacebo -34%

Lancet 1994;344:1383-1389 Lancet 1994;344:1383-1389

Scandinavian Simvastatin Scandinavian Simvastatin Survival StudySurvival Study

0,000,00

1,001,00

00 11

0,500,50

22 33 44 55

Pro

po

rzio

ne

di p

azi

en

ti s

en

za

Pro

po

rzio

ne

di p

azi

en

ti s

en

za

eve

nti

co

ron

aric

i ma

gg

iori

eve

nti

co

ron

aric

i ma

gg

iori

Anni dalla randomizzazioneAnni dalla randomizzazione66

0,900,90

0,700,70

SimvastatinaSimvastatina

PlaceboPlacebo

0,600,60

p<0,00001p<0,00001

0,800,80 - 35%

Sheperd J et al. N Engl J Med 1995;333:1301-1307 Sheperd J et al. N Engl J Med 1995;333:1301-1307

West of Scotland Coronary West of Scotland Coronary Prevention StudyPrevention Study

00

1212

00 11

66

22

22 33 44 55

Per

cen

tual

e co

n e

ven

tiP

erce

ntu

ale

con

eve

nti

AnniAnni66

1010

88

PravastatinaPravastatina

PlaceboPlacebo

44

p<0,001p<0,001

- 31%

CAD: prevenzione secondaria e terapia con statine

•Principali studi di prevenzione secondaria con statine: risultati di morbilità e mortalità

Risultati

NCEP ATP III, Circulation 2002

4S 4444 5.4 Simvastatin 188 -35%* -35%* -37%* -42%* -30%* -27%*

10/40 mg

CARE 4159 5 Pravastatin 139 -27%* -25%* -27%* -24%* -9% -31%*

40mg

Lipid 9014 5 Pravastatin 150 -25%* -29%* -24%* -24%* -23%* -19%*

Studio

* p<0.05 o inferiore

Paz.Durata(anni)

Statina(dose/d)

C-LDLBasale(mg/dL)

C-LDLVar.%

Eventi coronaricimaggiori Ictus

MortalitàTotale

Mortalitàcoronarica

Rivasco-lariz.

Range di colesterolo negli studi di prevenzione secondaria

mg/dL

300275225200150120 175 250

4S

CARE

LIPID


CARE: Major Coronary Events in CARE: Major Coronary Events in Diabetic SubgroupsDiabetic Subgroups

Adapted from Goldberg RB et al. Circulation 1998;98:2513-2519.

454035302520151050

Perc

en

t w

ith E

vent

No Diabetes by HistoryNo Diabetes by History Diabetes by HistoryDiabetes by History

Follow-up Time (years)

Perc

en

t w

ith E

vent

Follow-up Time (years)0 1 2 3 4 65 0 1 2 3 4 65

Placebo

Pravastatin

Pravastatin

Placebo

Relative risk = 0.75P=0.05

Relative risk = 0.77P<0.001

454035302520151050

-23

-25

Eventi coronarici e colesterolemia Eventi coronarici e colesterolemia LDL nei trial con statineLDL nei trial con statine

AFCAPS-PIAFCAPS-PIWOSCOPS-PIWOSCOPS-PI

WOSCOPS-RxWOSCOPS-RxAFCAPS-RxAFCAPS-Rx

HPS-RxHPS-Rx

CARE-RxCARE-RxLIPID-RxLIPID-Rx

4S-Rx4S-Rx

CARE-PICARE-PILIPID-PILIPID-PI

4S-PI

HPS-PlHPS-Pl

% c

on

ev

enti

co

ron

ari

ci

Livelli medi di colesterolemia LDL durante il follow-up (mg/dL)

0

5

10

15

20

25

30

90 110 130 150 170 190 210

PrevenzionePrevenzionesecondariasecondaria

PrevenzionePrevenzioneprimariaprimaria

PI=placebo Rx=trattamento

70

O’Keefe JR et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-2146O’Keefe JR et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-2146

40

100

40 50

90

80

70

60

50

60 70 80 90 100

MA

CE (

% v

s p

lace

bo)

Variazione del colesterolo LDL (%) duranteil trial e riduzione dell’incidenza (%) dei MACE

Riduzione C-LDL (% vs placebo)

CARE

WOSCOPS

LIPID

4S

ASCOT

HPS

POSCH

MACE= Eventi cardiovascolari maggiori

Lo Studio HPSLo Studio HPS(Heart Protection Study)(Heart Protection Study)

■ Studio di prevenzione primaria e secondaria, randomizzato, Studio di prevenzione primaria e secondaria, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con un disegno in doppio cieco, controllato con placebo, con un disegno fattoriale 2x2 [Simvastatina 40 mg/die + placebo vitamine fattoriale 2x2 [Simvastatina 40 mg/die + placebo vitamine antiossidanti, Simvastatina 40 mg/die + vitamine antiossidanti, Simvastatina 40 mg/die + vitamine antiossidanti (vitamina E 600 mg, vitamina C 250 mg, Beta-antiossidanti (vitamina E 600 mg, vitamina C 250 mg, Beta-carotene 20 mg), placebo simvastatina + vitamine carotene 20 mg), placebo simvastatina + vitamine antiossidanti, doppio placebo]antiossidanti, doppio placebo]

■ 20.536 pazienti (età 40-80 anni) con malattia coronarica o 20.536 pazienti (età 40-80 anni) con malattia coronarica o ad alto rischio cardiovascolaread alto rischio cardiovascolare

■ Criteri di inclusione: colesterolo totale basale >135 mg/dLCriteri di inclusione: colesterolo totale basale >135 mg/dL■ Periodo di follow-up: almeno 5 anniPeriodo di follow-up: almeno 5 anni■ End-points primari: per Simvastatina mortalità totale, End-points primari: per Simvastatina mortalità totale,

mortalità coronarica, mortalità non coronarica; per mortalità coronarica, mortalità non coronarica; per Vitamine eventi coronarici totali, mortalità coronaricaVitamine eventi coronarici totali, mortalità coronarica

Collins R et al. Lancet 2003;361:2005-2016Collins R et al. Lancet 2003;361:2005-2016

Collins R et al. Lancet 2003;361:2005-2016Collins R et al. Lancet 2003;361:2005-2016

Heart Protection StudyHeart Protection StudySimvastatina: eventi vascolari per pregressa Simvastatina: eventi vascolari per pregressa

patologiapatologia

Rapporto di rischio e IC 95%STATINA PLACEBOCaratteristicabasale (10.269) (10.267) STATINA meglio STATINA peggio

STATIN worse

Precedente infartomiocardico

1.007 1.255

Altra coronaropatia(no IM)

452 597

Nessuna coronaropatia

CVD 182 215

PVD 332 427

Diabete 279 369

Tutti i pazienti 2.042 2.606

(19,9%) (25,4%)

Riduzione del 24% (ES 2,6)2p<0,00001

0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4

Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234

00 11 22 33 44 55 66 77 8800

2020

4040

6060

8080

100100

Non diabetici senza precedente IMA (n=1.304)Non diabetici senza precedente IMA (n=1.304)Diabetici senza precedente IMA (n=890)Diabetici senza precedente IMA (n=890)Non diabetici con precedente IMA (n=69)Non diabetici con precedente IMA (n=69)Diabetici con precedente IMA (n=169)Diabetici con precedente IMA (n=169)

So

pra

vviv

enza

So

pra

vviv

enza

(%

) (

%)

AnnoAnno

Rischio CV nei diabetici senza pregresso infarto Rischio CV nei diabetici senza pregresso infarto miocardico e nei non diabetici con pregresso miocardico e nei non diabetici con pregresso

infartoinfarto

Diabete come Diabete come equivalente di rischio di equivalente di rischio di

coronaropatiacoronaropatia

Lo Studio CARDSLo Studio CARDS

■ Pazienti:Pazienti: 2.838 diabetici di tipo 2, maschi o femmine, 2.838 diabetici di tipo 2, maschi o femmine, di 40-75 anni, anamnesi negativa per malattia di 40-75 anni, anamnesi negativa per malattia coronarica, malattia cardiovascolare o arteriopatia coronarica, malattia cardiovascolare o arteriopatia periferica e colesterolemia LDL periferica e colesterolemia LDL 160 mg/dL, 160 mg/dL, trigliceridemia trigliceridemia 600 mg/dL600 mg/dL

■ Fattori di rischio aggiuntivi:Fattori di rischio aggiuntivi: uno tra ipertensione uno tra ipertensione arteriosa, retinopatia, micro o macroalbuminuria, fumoarteriosa, retinopatia, micro o macroalbuminuria, fumo

■ Trattamento:Trattamento: Atorvastatina 10 mg/die o placebo Atorvastatina 10 mg/die o placebo■ Endpoint primario:Endpoint primario: Morte, infarto miocardico, angina Morte, infarto miocardico, angina

instabile documentata che ha richiesto ricovero instabile documentata che ha richiesto ricovero ospedaliero, rivascolarizzazione o ictusospedaliero, rivascolarizzazione o ictus

■ Follow-up:Follow-up: 4 anni 4 anni

Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696 Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696

Rischio cumulativo per l’endpoint Rischio cumulativo per l’endpoint primario dello Studio CARDSprimario dello Studio CARDS

Riduzione del rischio relativo: 37% (IC 95%: 17-52); p = 0,001 Riduzione del rischio relativo: 37% (IC 95%: 17-52); p = 0,001

AnniAnni

328328305305

694694651651

1.0741.0741.0221.022

1.3611.3611.3061.306

1.3921.3921.3511.351

AtorvaAtorvaPlaceboPlacebo

1.4281.4281.4101.410

PlaceboPlacebo127 eventi127 eventi

AtorvastatinaAtorvastatina83 eventi83 eventiR

isch

io c

um

ula

tivo

(%

)R

isch

io c

um

ula

tivo

(%

)

00

55

1010

1515

00 11 22 33 44 4,754,75

Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696 Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696

- 37%


StudyStudy DrugDrug No.No.

CHD Risk CHD Risk Reduction Reduction

(overall)(overall)

CHD Risk CHD Risk Reduction Reduction (diabetics)(diabetics)

Primary PreventionPrimary Prevention

AFCAPS/TexCAPS Lovastatin 155 37% 43% (NS)

HPS Simvastatin 3985 24% 26% (p<.00001)

Secondary Secondary PreventionPrevention

CARE Pravastatin 586 23% 25% (p=.05)

4S Simvastatin 202 32% 55% (p=.002)

LIPID Pravastatin 782 25% 19%

4S Reanalysis Simvastatin 483 32% 42% (p=.001)

HPS Simvastatin 1978 24% unreported

CHD Prevention Trials with Statins in CHD Prevention Trials with Statins in Diabetic Subjects: Diabetic Subjects: Subgroup Analyses Subgroup Analyses (cont’d)(cont’d)

Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622. | HPS Investigators. Presented at AHA, 2001. | Goldberg RB et al. Circulation 1998;98:2513-2519. | Pyorala K et al. Diabetes Care 1997;20:614-620. | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357. | Haffner SM et al. Arch Intern Med 1999;159:2661-2667.

ALLIANCE: variazioni nel ALLIANCE: variazioni nel colesterolo LDL colesterolo LDL

Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:1772-1779

Livelli di colesterolo Livelli di colesterolo LDLLDL

Atorvastatina Atorvastatina fino a 80 mg fino a 80 mg

(n=1146)(n=1146)Terapia abituale Terapia abituale

(n=725)(n=725)

Valori medi iniziali Valori medi iniziali di LDL di LDL (mg/dL)(mg/dL) 147147 146146

Valori medi finali di Valori medi finali di LDL LDL (mg/dL)(mg/dL) 9595 110110

Variazione % mediaVariazione % media -34.3-34.3 -23.3-23.3

ALLIANCE: incidenza degli ALLIANCE: incidenza degli eventi dell’outcome primario eventi dell’outcome primario

Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:1772-1779

End pointEnd pointAtorvastatinAtorvastatin

(n=1217)(n=1217)

Terapia Terapia usuale usuale

(n=1225)(n=1225) pp

End point primario*End point primario* (%) (%) 23,723,7 27,227,2 0,020,02

Morte cardiacaMorte cardiaca (%) (%) 3,53,5 5,05,0 0,0590,059

IM non fataleIM non fatale (%) (%) 4,34,3 7,77,7 0,00020,0002

ACI resuscitatoACI resuscitato (%) (%) 0,20,2 0,40,4 NSNS

Rivascolarizzazione Rivascolarizzazione coronaricacoronarica (%) (%) 16,216,2 18,418,4 0,080,08

Angina instabile con Angina instabile con necessita’ di ricoveronecessita’ di ricovero (%)(%)

10,410,4 12,012,0 NSNS

*L’end point primario e’ l’associazione di morte cardiovascolare, IM non fatale, ACI resuscitato, rivascolarizzazione coronarica e angina instabile che richiede l’ospedalizzazione – 17%


0

5

10

15

20

25

30

HMG-CoA Reductase Inhibitor:HMG-CoA Reductase Inhibitor:Secondary PreventionSecondary PreventionRelationship between LDL-C Levels and Event Rates in Relationship between LDL-C Levels and Event Rates in

Secondary Prevention Trials of Patients with Stable CHDSecondary Prevention Trials of Patients with Stable CHD

Event

(%)

LDL-C (mg/dL)

3 70 90 110 130 150 170 190

StatinPlacebo

4S

LaRosa et al. N Engl J Med 2005;352:1425–1435.

LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CHD=coronary heart disease; TNT=Treating to New Targets; HPS=Heart Protection Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events Trial; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study.

210

4S

LIPIDLIPIDCARE

HPS

CAREHPS

TNT (atorvastatin 10 mg/d)TNT (atorvastatin 80 mg/d)

Placebo Eventi = 127

Effetto di atorvastatina sull’endpoint primario CARDS

Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696

0

Ris

ch

io c

um

ula

tivo (

%) 15

10

5

0 1 2 3

Anni

Atorvastatina Eventi = 83

Eventi CV maggiori, incluso l’ictus

4 4,75

37% RRR (IC 95%: 17-52)(p=0,001)

Placebo

Atorvastatina

1410 1351 1306 1022 651 305

1428 1392 1361 1074 694 328

RRR= riduzione del rischio relativo; CHD = Coronary Heart Disease.

Adattato da Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.

ASCOT-LLA: atorvastatina riduce l’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori

4

0

1

2

3

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Anni

36% RRR dell’IMA non fatale e CHD fatale P=0,0005

Atorvastatina(10 mg)

Placebo

Paz

ien

ti c

on

MI n

on

fat

ale

e C

HD

fat

ale

(%)

Lo studio TNT (Treating to New Targets): razionale

140(3,6)

30

0

25

20

5

Paz

ien

ti co

n ev

enti

coro

naric

i (%

)

C-LDL, mg/dL (mmol/L)

15

60(1,6)

10

80(2,1)

100(2,6)

120(3,1)

160(4,1)

180(4,7)

200(5,2)

Atorvastatina 80 mg

Atorvastatina 10 mg

Screening

TNT

?

Modificato da: Kastelein JP, Atherosclerosis. 1999;143(suppl. 1):S17-S21.

Livelli di lipidi durante lo Livelli di lipidi durante lo studio TNTstudio TNT

LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435

Co

lest

ero

lem

ia t

ota

le (

mg

/dL

)C

ole

ster

ole

mia

to

tale

(m

g/d

L)

ScreeningScreening 00 33 1212 2424 3636 4848 6060 FinaleFinale

002020404060608080

100100120120140140160160

MesiMesi

Co

lest

ero

lem

ia L

DL

(m

g/d

L)

Co

lest

ero

lem

ia L

DL

(m

g/d

L)


00

5050

100100

150150

200200

250250

MesiMesi


002020404060608080

100100120120140140160160

MesiMesi

Tri

gli

ceri

dem

ia (

mg

/dL

)T

rig

lice

rid

emia

(m

g/d

L)


00

4040

4444

4848

5656

6060

MesiMesi

Co

lest

ero

lem

ia H

DL

(m

g/d

L)

Co

lest

ero

lem

ia H

DL

(m

g/d

L)

180180200200

5252

Atorvastatina 10 mgAtorvastatina 10 mg


Incidenza cumulativa di eventi Incidenza cumulativa di eventi cardiovascolari nello studio TNTcardiovascolari nello studio TNT

00 11 22 33 44 55 66

0,000,00

0,050,05

0,100,10

0,150,15

AnniAnni

Ev

en

ti C

VE

ve

nti

CV

ma

gg

iori

(%

)m

ag

gio

ri (

%) HR = 0,78 (0,69 - 0,89)HR = 0,78 (0,69 - 0,89)

p<0,001p<0,001

N. a rischioN. a rischioA 10 mgA 10 mg 5.0065.006 4.8664.866 4.7384.738 4.5964.596 4.4564.456 2.3042.304 00A 80 mgA 80 mg 4.9954.995 4.8894.889 4.7744.774 4.6544.654 4.5214.521 2.3442.344 00

00 11 22 33 44 55 66

0,000,00

0,050,05

0,100,10

AnniAnni

HR = 0,80 (0,69 - 0,92)HR = 0,80 (0,69 - 0,92)p=0,002p=0,002


00 11 22 33 44 55 66

0,000,00

0,050,05

0,100,10

AnniAnni

HR = 0,78 (0,68 - 0,91)HR = 0,78 (0,68 - 0,91)p<0,001p<0,001


00 11 22 33 44 55 66

0,000,00

0,010,01

0,020,02

0,040,04

AnniAnni

HR = 0,75 (0,59 - 0,96)HR = 0,75 (0,59 - 0,96)p=0,002p=0,002


0,030,03

Eve

nti

co

ron

aric

iE

ven

ti c

oro

nar

ici

mag

gio

ri (

%)

mag

gio

ri (

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IM n

on

fa

tale

o m

ort

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ata

le o

mo

rte

pe

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oro

na

rop

ati

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%)

pe

r c

oro

na

rop

ati

a (

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Ictu

s f

ata

le o

Ictu

s f

ata

le o

no

n f

ata

le(%

)n

on

fa

tale

(%)



LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435

IDEAL: eventi coronarici maggiori

Anni dalla randomizzazione

MC

E C

um

ula

tive

Haz

ard

(%

)

0 1 2 3 4 50

4

8

12 Simvastatina 20-40 mg

Atorvastatina 80 mg

(95% CI = 0.78-1.01), HR = 0.89, P=.07

JAMA. 2005;294:2437-2445

-11% RRR

CARDS: atorvastatina riduce il rischio di eventi cardiovascolari primari in pazienti con diabete di tipo 2

Adattato da Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.

Anni

Placebo

Atorvastatina(10 mg)R

isch

io c

um

ula

tivo

(%

)

0

5

10

15

0 1 2 3 4 4,75

37% RRR nell’incidenza di eventi cardiovascolarimaggiori P=0,001

Placebo n=39Placebo n=39

[31% di tutti I [31% di tutti I primi eventi CVD]primi eventi CVD]

Atorvastatina n=21Atorvastatina n=21

[25% di tutti I primi [25% di tutti I primi eventi CVD]eventi CVD]

((PP=0,016)=0,016)

CARDS: rischio cumulativo per ictus

0000

Anni dalla randomizzazioneAnni dalla randomizzazione

Ris

chio

cu

mu

lati

vo (

%)

Ris

chio

cu

mu

lati

vo (

%)

11 22 33 44 4.754.75

11

22

33

44

Adattato da: Newman C, et al. Presentato a : American Heart Association 2005 Scientific Sessions;November 13-16, 2005; Dallas, TX.

48%48%Riduzione del Riduzione del

rischio relativorischio relativorischio rischio

cumulativo per cumulativo per ictusictus

PlaceboPlaceboAtorvastatina10 mgAtorvastatina10 mg

-0.01

0.05

70 80

0.04

0.03

0.02

0.01

0

90 100 110 120 180

Rid

uzio

ne D

LM

(m

m/a

nno)

Studi di regressione con statine e colesterolo LDL “on trial”

C-LDL (mg/dL)

O’Keefe et al. JACC, 2004

PLAC-1-P

REGRESS-P

CCAIT-P

MAAS-PMARS-P

CCAIT-S

LCAS-S

MAAS-P

REGRESS-S

LCAS-P

PLAC-1-S

REVERSAL-PR

MARS-S

REVERSAL-AT

130 140 150 160 170

y = 0.0004x – 0.0267R2 = 0.6116p = 0.001

DLM: diametro luminale minimo

657 pazienti

• Uomini e donne di età 30-75 anni con indicazioni di angiografia coronarica

• 1 ostruzione, con diametro luminale 20%

• C-LDL 125-210 mg/dL dopo 4-10 settimane di washout

Atorvastatina 80 mg(n=328)

Pravastatina 40 mg(n=329)

18 mesi

Reversal of Atherosclerosis With Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL): disegno dello studioPopolazione di pazienti

• Variazione percentuale del volume dell’ateroma (follow-up meno baseline)

Endpoint primario

Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.

2 settimane di run-in con placebo

REVERSAL: misurazione intravascolare ultrasuonografica

Riprodotto con concessione da: Nissen et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):61F.

REVERSAL: misurazione IVUS delle variazioni volumetriche dell’ateroma

Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071.

Riprodotto con concessione da: Nissen. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):61F.

1,6

3.5

3

2.5

2

1.5

1

0.5

0

-0.5

-1

Var

iazi

on

i P

erce

ntu

ali

nel

Vo

lum

e d

ell’

Ate

rom

a (%

)

Progressione(P=0,001)

2,7

-0,4

Nessuna Variazione

(P=0,98)

P=0,02

atorvastatinapravastatina

6

4

2

0

-2

Var

iazi

on

e n

om

inal

e n

el v

olu

me

del

l’at

ero

ma

(mm

3 )

Progressione(P=0,01)

4,4

-0,9

Nessuna Variazione

(P=0,72)

P=0,02

2

1.5

1

0.5

0V

aria

zio

ne

no

min

ale

nel

vo

lum

e d

ell’

ater

om

a (%

) Progressione(P<0,001)

0,2

Nessuna Variazione(P=0,18)

P<0,001

ASAP: superiorità di atorvastatina rispetto a simvastatina nella riduzione dell’IMT carotidea a 1 anno e 2 anni

Variazione dell’IMT carotidea a 1 anno e a 2 anni di trattamento

*

-0.04

-0.03

-0.02

-0.01

0

0.01

0.02

0.03

0.04V

aria

zio

ne

del

lo s

pes

sore

med

io (

mm

)

1 anno 2 anni

-0,027-0,031

0,005

0,036

†

Simvastatina (40 mg)Atorvastatina (80 mg)

*P=.00017; †P<.001.Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357:577-581.

-0.01

0.05

70 80

0.04

0.03

0.02

0.01

0

90 100 110 120 180

Rid

uzio

ne D

LM

(m

m/a

nno)

Studi di regressione con statine e colesterolo LDL “on trial”

C- LDL (mg/dL)


PLAC-1-P

REGRESS-P

CCAIT-P

MAAS-PMARS-P

CCAIT-S

LCAS-S

MAAS-P

LCAS-P

PLAC-1-S

REVERSAL-PR

MARS-S

REVERSAL-AT

130 140 150 160 170

y = 0.0004x – 0.0267R2 = 0.6116p = 0.001

La progressione sembraarrestarsi per un

C-LDL di 70 mg/dL

REGRESS-S

DLM: diametro luminale minimo

0

30

30 50

20

10

70 90 110 130 210

Even

ti c

oro

nari

ci

(%)

Studi con statine in prevenzione secondaria: riduzione eventi ed C-LDL “on trial”

LDL Cholesterol (mg/dL)


4S-P

LIPID-P

150

y = 0.1629x – 4.6776R2 = 0.9029p = 0.0001

25

15

5

HPS-P

HPS-S

LIPID-S

170 190

4S-S

CARE-P

CARE-S

PROVET-IT-PR

PROVET-IT-AT

0

30

30 50

20

10

70 90 110 130 210

Even

ti c

oro

nari

ci

(%)

Studi con statine in prevenzione secondaria: riduzione eventi ed C-LDL “on trial”

C-LDL (mg/dL)


4S-P

LIPID-P

150

y = 0.1629x – 4.6776R2 = 0.9029p = 0.0001

25

15

5

HPS-P

HPS-S

Gli eventi sembranoazzerarsi per un

C-LDL di 30 mg/dL

170 190

4S-S

CARE-P

CARE-S

PROVET-IT-PR

PROVET-IT-AT

LIPID-S

Studio DALI: atorvastatina abbassa significativamente i livelli di CRP in pazienti con diabete mellito di tipo 2 in maniera dose-dipendente

*P<0,001.

DALI=Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention Study.IQR=distanza interquartile

van de Ree MA et al. Atherosclerosis. 2003;166:129-135.

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

Var

iazi

on

e re

lati

va r

isp

etto

al l

ivel

lo b

asal

e m

edia

na

(IQ

R)

Placebo Atorvastatina 80 mg

Atorvastatina10 mg

*

6,6

-14,6

-46,7

MIRACL Riduzione negli

eventi ischemici ricorrenti, incluso stroke dopo SCA vs. placebo

REVERSAL Blocco della

progressione dell’aterosclerosi vs. continuata progressione con prava

PROVE-IT Riduzione

nell’endpoint primario composito di mortalità ed eventi CV maggiori comparato con pravastatina

ASCOT-LLA Riduzione in

IM, CHD fatale, e stroke fatale e non fatale vs placebo

CARDS Riduzione nel

primo evento CV e stroke in pazienti con diabete

ASTEROID regressione della

lesione aterosclerotica a livello della placca con rosuvastatina

Pazienti con fattori di rischio

multipli

SCADiabete Placca e aterosclerosi

CHD stabile

ALLIANCE Riduzione nel

primo evento CV in pazienti con CHD nota ed iperlipidemia

TNT Riduzione nel

primo evento CV in pazienti con CHD e LDL-C< 100 mg/dL

Alto rischioBasso rischio Risk continuum

IDEAL Riduzione nel

MCE in pazienti con CHD rispetto alla terapia standard.

SPARCL Riduzione negli

stroke fatali e non vs. placebo

STROKE

Il concetto dell’appropriatezza “interpaziente”

ASAP Riduzione IMT

carotideo con atorvastatina

Lo studio 4S ha lasciato domande irrisolte alle quali hanno risposto trials successivi sulla prevenzione secondaria

1994 1995 - 2005

Conferme delle scoperteFatte nello studio 4S

• CARE• LIPID

Identificazione dei targetottimali di C-LDL

• HPS• TNT

Benefici di un inizio precocenei soggetti con sindrome coronarica acuta (esclusi nel trial 4S)

• MIRACL• PROVE IT• A to Z

Evoluzione della terapiastandard

• IDEAL

Lo studio IDEAL iniziava dove finiva lo studio 4S

The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.

4S4.444 Pazienti

(mai trattati con statine) Simvastatina 20 mg: Titolata per ottenere CT 3,0-5,2 mmol/L

IDEAL

8.888 Pazienti(~ 75% con statine)

Atorvastatina 80 mg

Simvastatina 20 mg: Titolata fino a 40 mg per ottenere CT <4,9 mmol/L

Placebo

188 mg/dL(4,9 mmol/L)

C-LDL 125 mg/dL(3,2 mmol/L)

122 mg/dL(3,1 mmol/L)

C-LDL ?

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435; McGowan MP et al. Circulation. 2004;110:2333-2335; Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; Waters DD et al. Am J Cardiol. 2004;93:154-158.

Simvastatina

50% Atorvastatina

11% Pravastatina

10% Altri

4%

IDEAL: le caratteristiche all’arruolamento riflettono l’evoluzione della terapia nei pazienti coronaropatici fra il 1994 (4S) e il 2005 (IDEAL)

Studio

4S1994

(N=4.444)

CARE1996

(N=4.159)

LIPID1998

(N=9.014)

HPS2002

(N=20.536)

TNT2005

(N=10.001)

IDEAL2005

(N=8.888)

Associazione (%)

Aspirina 37 83 83 63 88 79

Beta-bloccanti 57 41 47 26 55 75

Calcio antagonisti 31 40 36 – 26 19

Rivascolarizzazioni (%) 8 54 41 – 86 40

C-LDL (mg/dL) 188 139 150 132 98 122

Uso di statine (%) 0 0 0 0 57 ~76

Atorvastatina

Simvastatina

Eventi coronarici maggiori*

Riprodotto da: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.


543210

12

0

8

4

Ris

chio

cum

ulat

ivo

per

gli e

vent

ico

rona

rici m

aggi

ori

(%)

Riduzione del rischio relativo = 11%

HR = 0,89 p<0,07

Atorvastatina

Simvastatina

Infarti non fatali

Riprodotto da: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.


10

0

8

6

4

2

543210

Ris

chio

cum

ulat

ivo

per

infa

rto

non

fat

ale

(%)

Riduzione del rischio relativo = 17%

HR = 0,83 p<0,02

Atorvastatina

Simvastatina

Ris

chio

cum

ulat

ivo

degl

i eve

nti

card

iova

scol

ari m

aggi

ori (

%)

I risultati dello studio IDEAL sono convergenti con quelli ottenuti nello studio TNT

Riprodotto da: LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.Riprodotto da: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.

Endpoint secondario studio IDEAL*

Eve

nti c

ardi

ovas

cola

ri m

aggi

ori (

%)

*Eventi cardiovascolari maggiori = morte per coronaropatia, infarto non fatale, arresto cardiaco rianimato, ictus fatale o non fatale.Atorvastatina non è indicata per la prevenzione secondaria di coronaropatie.

16


0

15

12

8

4

0 0

10

5

1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5

Endpoint primario studio TNT*

HR = 0,87 p<0,02 HR = 0,78 p<0,001

RR

R =

13

%

RR

R =

22

%

Atorvastatina 10 mg

Atorvastatina 80 mg


Meta-analisi su 90.056 pazienti in 14 trial randomizzati con statine - Effetto del trattamento

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators; Lancet 2005; 366:1267-78

Non fatal MI 2001 (4,4%) 2769 (6,2%) 0,74 (0,70-0,79)

CHD death 1548 (3,4%) 1960 (4,4%) 0,81 (0,75-0,87)

Any majorcoronary events 3337 (7,4%) 4420 (9,8%) 0,77 (0,74-0,80)

CABG 713 (1,6%) 1006 (2,2%) 0,75 (0,69-0,82)

PTCA 510 (1,1%) 658 (1,5%) 0,75 (0,69-0,90)

Unspecified 1397 (3,1%) 1770 (3,9%) 0,76 (0,69-0,84)

Any coronaryrevascularisation 2620 (5,8%) 3434 (7,6%) 0,76 (0,73-0,80)

Haemorrhagic stroke 105 (0,2%) 99 (0,2%) 1,05 (0,78-1,41)

Presumed ischaemic stroke 1235 (2,8%) 1518 (3,4%) 0,81 (0,74-0,89)

Any stroke 1340 (3,0%) 1617 (3,7%) 0,83 (0,78-0,88)

Any major vascular event 6354 (14,1%) 7994 (17,8%) 0,79 (0,77-0,81)

1,51,00,5

RR (CI)EndpointTrattamento

(45.054)Controllo(45.002)

Eventi (%)

Controlbetter

Treatmentbetter

20% di riduzione del rischio per 1 mmol/L(~38 mg/dl) di riduzione del LDL-C

Effect p<0,0001

Any major vascular event 6354 (14,1%) 7994 (17,8%) 0,79 (0,77-0,81)

-21%

00

11

Rischio relativo per Rischio relativo per coronaropatia (Scala Log)coronaropatia (Scala Log)

Colesterolo LDL (mg/dL)Colesterolo LDL (mg/dL)

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227––239239

Che cosa suggeriscono gli Che cosa suggeriscono gli ultimi studi?ultimi studi?

Tanto maggiore il rischio Tanto maggiore il rischio cardiovascolare, tanto cardiovascolare, tanto maggiore il beneficio del maggiore il beneficio del trattamento con statinetrattamento con statine

Beneficio in tutti i pazienti Beneficio in tutti i pazienti con manifestazioni con manifestazioni aterosclerotiche aterosclerotiche

Beneficio negli anziani e Beneficio negli anziani e nei diabeticinei diabetici

Beneficio proporzionale Beneficio proporzionale all’effetto all’effetto ipocolesterolemizzanteipocolesterolemizzante

3,73,7

2,92,9

2,22,2

1,71,7

1,31,3

1,01,0

40 70 100 130 160 19040 70 100 130 160 190

“The Lower, the Bette

r”

Statine:Efficacia nel ridurre il colesterolo LDL (%)

Dose giornaliera:Atorvastatina

Fluvastatina

Rosuvastatina

Pravastatina

Lovastatina

Simvastatina

10 mg -39 - -47 -22 -21 -30

20 mg -43 -22 -52 -32 -27 -38

40 mg -50 -25 -60 -34 -31 -41

80 mg -60 -36 - - - -47

Anand SS et al. BMJ 2003;326:1407-1408 Anand SS et al. BMJ 2003;326:1407-1408

Pochi pazienti in trattamento ipocolesterolemizzante raggiungono il target terapeuticoThe Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP)

Anno 1996-97 Ricerca condotta su 4888

pazienti dislipidemici adulti, in 5 regioni degli Stati Uniti

• 23% basso rischio

• 47% alto rischio

• 30% con coronaropatia

Risultati: solo il 38% dei pazienti in terapia con statine raggiunge l’obiettivo terapeutico stabilito

Pearson TA et al, Arch Intern Med 2000;160:459-467Pearson TA et al, Arch Intern Med 2000;160:459-467

Pazienti che non hanno raggiunto Pazienti che non hanno raggiunto l’obiettivo terapeuticol’obiettivo terapeutico

Pazienti che hanno raggiunto Pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo terapeuticol’obiettivo terapeutico

100100

9090

5,17 (200)5,17 (200)

7070

6060

5050

4040

3030

2020

1010

00Basso Basso rischiorischio

(n=1.143)(n=1.143)

Alto Alto rischiorischio

(n=2.285)(n=2.285)

CHDCHD(n=1.460)(n=1.460)

TuttiTutti(n=4.888)(n=4.888)

8080

4,91 (190)4,91 (190)

4,65 (180)4,65 (180)

4,40 (170)4,40 (170)

4,14 (160)4,14 (160)

3,88 (150)3,88 (150)

3,62 (140)3,62 (140)

3,36 (130)3,36 (130)

3,10 (120)3,10 (120)

2,84 (110)2,84 (110)

2,59 (100)2,59 (100)

2,33 (90)2,33 (90)

2,07 (80)2,07 (80)

1,81 (70)1,81 (70)

1,55 (60)1,55 (60)

1,29 (50)1,29 (50)

Media dei livelli di colesterolo LDL Media dei livelli di colesterolo LDL

Co

lesterolo

LD

L, m

mo

l/L (m

g/d

L)

Co

lesterolo

LD

L, m

mo

l/L (m

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Solo il 50% circa dei trattati ha Solo il 50% circa dei trattati ha raggiunto un controllo raggiunto un controllo

adeguatoadeguato

EUROASPIRE I - II Study Group. The Lancet 2001;357:995-1001EUROASPIRE I - II Study Group. The Lancet 2001;357:995-1001

Controllo terapeutico dell’ipercolesterolemia in Controllo terapeutico dell’ipercolesterolemia in pazienti con cardiopatia ischemicapazienti con cardiopatia ischemica

Prevenzione secondariaPrevenzione secondaria

In TerapiaIn TerapiaNon in TerapiaNon in Terapia

Buon Controllo col. tot. <195 mg/dLBuon Controllo col. tot. <195 mg/dLInadeguato Controllo col. tot. >195 mg/dLInadeguato Controllo col. tot. >195 mg/dL

PazientiPazientiin Terapiain Terapia

EUROASPIRE IIEUROASPIRE II

% P

azie

nti

%

Paz

ien

ti

00

2020

4040

6060

8080

100100

EuropaEuropa ItaliaItalia

% P

azie

nti

%

Paz

ien

ti

00

2020

4040

6060

8080

100100

EuropaEuropa ItaliaItalia

Persistenza al trattamento con statine

Jackevicius C.A. et al. JAMA 2002;288:462-467Jackevicius C.A. et al. JAMA 2002;288:462-467

Paz

ien

ti c

he

assu

mo

no

Paz

ien

ti c

he

assu

mo

no

stat

ine

(%)

stat

ine

(%)

Follow-up (anni)Follow-up (anni)Numero di pazientiNumero di pazienti

a rischioa rischio

379379 12.90112.901 10.66210.662 8.9778.97716.31216.312

106106 19.55819.558 15.82315.823 13.09413.094

2020 33.56433.564 26.40126.401 21.60221.602

25.41625.416

47.68547.685

SindromeSindromecoronarica acutacoronarica acuta

Cardiopatia ischemicaCardiopatia ischemica

Prevenzione primariaPrevenzione primaria

Cardiopatia ischemicaCardiopatia ischemicaSindrome coronarica acutaSindrome coronarica acuta Prevenzione primariaPrevenzione primaria

00

100100

8080

2020

00 0.250.25 0.50.5 0.750.75 1.001.00 2.002.001.501.50

6060

4040

1.751.751.251.25

40%40%

36%36%

25%25%

Intensive LDL-C Goals for High Risk PatientsIntensive LDL-C Goals for High Risk Patients

*And other forms of atherosclerotic disease.2

† Factors that place a patient at very high risk: established cardiovascular disease plus: multiple major risk factors (especially diabetes); severe and poorly controlled risk factors (e.g., cigarette smoking); metabolic syndrome (triglycerides ≥200 mg/dL + non–HDL-C ≥130 mg/dL with HDL-C <40 mg/dL); and acute coronary syndromes.1

1. Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239.2. Smith SC Jr et al. Circulation 2006; 113:2363–2372.

<100 mg/dL

<70 mg/dL

Recommended LDL-C treatment goals

20062006UpdateUpdate

• If it is not possible to attain LDL-C <70 mg/dL because of a high baseline LDL-C, it generally is possible to achieve LDL-C reductions of >50% with more intensive LDL-C–lowering therapy, including drug combinations.

ATP IIIUpdate 20041

<100 mg/dL:Patients with CHD or CHD risk equivalents(10 year risk >20%)1

<70 mg/dL:Therapeutic option for very high risk patients1

AHA/ACC guidelinesfor patients with CHD*,2

<100 mg/dL:Goal for all patients with CHD†,2

<70 mg/dL:A reasonable goal for all patients with CHD2

Introduction to AHA/ACC Secondary Prevention Guidelines: Introduction to AHA/ACC Secondary Prevention Guidelines: 2006 Update2006 Update


Relative Risk 2 Yr. CV Event Rate

None --- 20%

Aspirin 25% 15%

Beta Blocker 25% 11.3%

ACE Inhibitor 25% 8.4%

Lipid-lowering Rx 30% 5.9%

LDL-C 100 70 mg/dL 16% 5.0%

Cumulative Impact of Simple Cumulative Impact of Simple Cardiovascular Protective MedicationsCardiovascular Protective Medications

Cumulative risk reduction if all four therapies are used: 75%Absolute risk reduction: 15%, NNT = 6

Fonarow GC et al. Am J Cardiol 2000;85:10A–17A.Yusuf S. Lancet 2002;360:2–3.

Cardiovascular (CV) Event = CV death, myocardial infarction, or stroke

LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol

Il peggior predittore di outcame cliniconegativo nella cardiopatia ischemica

dopo la chirurgia cardiaca è la sospensione delle statine

IL MAGGIOR LIMITE ALL’USOCONTINUATIVO DELLE

STATINEÈ

IL DOSAGGIO DEL COLESTEROLO…

Montereggi 2008

DAI GRANDI TRIALS CON STATINE AL RAZIONALE DEL TARGET TERAPEUTICO DEL COLESTEROLO IN PREVENZIONE...

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