Translational Research & Phase I Trials.

A Critical problem in Italy

Prof. Francesco CognettiDirettore,

Dipartimento di Oncologia MedicaIRE - Istituto Nazionale Tumori

Regina Elena, Roma

Outline• Le prospettive della ricerca

– La medicina ‘traslazionale’• Gli studi di Fase I• ‘The Italian Issue’

– Stato delle ricerca e delle SC in Italia• Documento AIFA, 7° Rapporto Nazionale 2008• GdL ricerca clinica Fase I, v. Dicembre 2008

– Gli scenari ‘futuribili’ in relazione all’introduzione dei nuovi farmaci

• Le problematiche degli IRCCS

Le prospettive della ricerca:

La ‘medicina traslazionale’

Get back to lab!

Translational Medicine(‘from bench to bedside, and back!)

Targeted Therapy For CancerTargeted Therapy For Cancer

Tumor

Ieri:…tanti pazienti, una sola terapia…

Oggi:… a ciascuno la sua

terapia!

La Nuova Frontiera: Le Terapie “Targeted” La Nuova Frontiera: Le Terapie “Targeted”

MRCC Treatment Options

1st Line 2nd Line

Good Prognosis

Beva+IFNSunitinib

HD IL-2

SorafenibTemsirolimus/

EverolimusSorafenib

Intermediate Prognosis

Beva+IFN Sunitinib

Temsirolimus/ Everolimus

Poor Prognosis Temsirolimus New Drug

Carcinoma del rene:..‘a change of season – PART 1’….

Epatocarcinoma:..‘a change of season – PART 2’….

Rich Neve

BASALChemotherapy

PERSONALIZED MOLECULAR MEDICINE BREAST CANCER

LUMINALHormonal

Manipulation

HER2Trastuzumab

Lapatinib

Gli studi di Fase I

Targeting targeted agents: open issues for clinical trial design

• Molecularly targeted agents for the treatment of solid tumors had entered the market in the last 5 years, with a great impact upon both the scientific community and the society

• With a few relevant exceptions, this advantage is often small, if not negligible, in absolute terms.

• These drugs are theoretically tailored upon featured bio-markers expressed by the patients:– the clinical trial design should follow new rules based

upon stronger hypotheses.

• Early phases of basic and clinical drug development are crucial in the correct process of target identification (when present).

• Targeted trial designs can result in easier studies,with less, better selected, and supported by stronger proofs of response evidences, patients, in order to not waste time and resources.

Targeting targeted agents: open issues for clinical trial design

The role of 'early phases': are traditional phase I studies with new drugs reliable?

• Designed to find:– Maximum tolerated dose (MTD)– Dose-limiting toxicity (DLT)

• Assumptions: direct relationship between the dose of a drug, and – antitumor effect– toxicity.

• Therefore, toxicity and activity increase with the increasing of the dose of the drug and there is a recommended dose that provides clinical activity with acceptable toxicity.

• Thus, toxicity has been seen as a surrogate for potentially effective doses.

Traditional phase I studies: chemotherapeutics

The role of 'early phases': are traditional phase I studies with new drugs reliable?

• MTD may not be reached if the drug has a much wider therapeutic ratio: therefore, an increase of the doses to toxic levels may be not necessary to achieve the maximum activity and it may be an irrelevant end point

• Alternative end points – Identification of a 'target effect‘, through pharmacodynamic

assays (PD)• proof of principle and activity of the drug.

– Measurement of 'surrogates' for biological activity– Assessment of drug plasma levels.

• PD studies main application: help in the selection of – Minimum target inhibiting dose (MTID) – Optimal schedule of administration of a drug.

Biological agents: targeted

Lo stato delle SC in Italia:

Report AIFA

‘THE ITALIAN ISSUE’

Osservatorio Nazionale sulle Sperimentazioni Cliniche

• 1° gennaio 2000 – 31 dicembre 2007:– 1.389 studi nell’area oncologica,

• 27,8% del totale degli studi in Italia (senza Fasi I).

• Dopo una lieve flessione osservata nel 2003-2004, gli studi in oncologia hanno segnato:– 250 studi (34,3% sul totale) nel 2006– 200 studi (27% sul totale) nel 2007

Tomino C, AIFA, 2009

Tomino C, AIFA, 2009

Tomino C, AIFA, 2009

TOP 10 su 520

Lo stato delle SC in Italia:

GdL ricerca clinica Fase I, v. Dicembre

2008

‘THE ITALIAN ISSUE’

Confronto tra diversi Paesi europei nella distribuzione delle SC per fase (anno 2006)

• L’Italia continua a giocare un ruolo marginale nelle ricerche “early phase”, soprattutto per quanto concerne gli studi di Fase I – su soggetti volontari sani o pazienti

• Finora il numero di sperimentazioni di fase I è stato molto ridotto rispetto a quelle della fase più avanzata – <2% del totale

• Gli investimenti totali delle industrie farmaceutiche sono stati relativamente bassi rispetto al fatturato.– circa 1%

• Ne consegue la necessità: – Individuare soluzioni e disposizioni

normative che, nel breve-medio periodo, possano:• mutare questo stato di cose rendendo l’Italia

un paese “attrattivo” per gli investimenti da parte

– Aziende farmaceutiche

– Enti di ricerca pubblici

– Enti di ricerca privati

• Questa tipologia di studi necessita di strutture cliniche:– Altamente qualificazione

– Competenze multidisciplinari

– Infrastrutture dotate almeno dei requisiti minimi aggiornati rispetto alla normativa vigente • (DM 19/3/1998 e allegato 1)

Intervento & Obiettivi• Programmando una revisione normativa di semplificazione

delle procedure attuali (12-24 mesi) tramite un confronto con le Regioni, è possibile individuare una serie di interventi:

– breve (6 mesi)

– medio termine (6-12 mesi)

• L’auspicata ripresa in questo settore potrà avvenire solo se si lavorerà congiuntamente per migliorare tutti gli aspetti che ruotano intorno alle seguenti direttrici:

1. efficienza scientifica

2. efficienza strutturale

3. efficienza regolatoria

Efficienza Strutturale

• In questi anni l’Italia si è distinta nel panorama scientifico per il livello delle sue pubblicazioni sulle riviste ad alto “impact factor” e per la qualità delle sperimentazioni cliniche nelle quali spiccano almeno 3 aree terapeutiche d’eccellenza (ampie reti di collaborazione tra IRCCS, Enti e Aziende):

– Oncologia– Neuroscienze– Malattie infettive.

• L’oncologia è il settore in cui più è evidente lo svolgimento degli studi “early phase”

– Prevalenza assoluta negli studi di Fase I.

Efficienza Scientifica - 1

Efficienza Strutturale

• Sviluppo di un network funzionale altamente qualificato:

– Sinergia nel campo degli studi farmacologici tra:• Istituzioni• Aziende• Centri di ricerca pubblici e privati

• FONDAMENTALE: – continua formazione dei ricercatori coinvolti in questo

settore strategico della ricerca clinica per:• Acquisizione e il mantenimento del “know-how”

indispensabile per svolgere al meglio gli studi clinici• Utilizzare correttamente i nuovi farmaci a vantaggio della

comunità dei pazienti.

Efficienza Scientifica - 2

• PRINCIPIO: Assicurare un rapido trasferimento dei nuovi farmaci dai laboratori di ricerca alla valutazione sui pazienti, garantendone parallelamente la sicurezza,

• Normativa sulle ricerche di Fase I:– A livello internazionale si inizia a parlare di studi di ‘Fase

O’ per studiare le “microdosi” del nuovo prodotto farmaceutico

– Creazione di strutture cliniche dotate di particolari requisiti alle quali affidare lo studio delle nuove molecole.

Efficienza Strutturale - 1

• Per l’effettuazione di studi di fase I, soprattutto su patologie gravi, è necessario poter disporre:– Letti di degenza, – Aree ambulatoriali, – Farmacia clinica, – Laboratori diagnostici– Stanze di isolamento protettivo e contumaciale, – Laboratori altamente specializzati (con metodiche di bioimaging,

genomica e proteomica)– Personale altamente professionale– Unità di coordinamento clinico e biostatistico

• Solo il funzionamento coordinato di tutte queste componenti può garantire in maniera sistematica l’assistenza nell’arco delle 24 ore per la raccolta, la gestione e il monitoraggio dei dati clinici.

Efficienza Strutturale - 2

• Studi di Fase I su volontario sano, processo necessario:– Identificare e sviluppare centri dedicati dotati delle

infrastrutture necessarie allo svolgimento di tali studi. • Le aziende farmaceutiche, vista la carenza strutturale

nazionale, finora hanno quasi sempre preferito eseguire questa tipologia di studi all’estero;

– esistono tuttavia alcune realtà che, in tempi recenti, si sono organizzate per offrire questa tipologia di servizi

– il loro sviluppo dovrebbe essere maggiormente supportato dagli enti locali.

Efficienza Strutturale - 3

• Per la gestione clinica degli studi di fase precoce, processo necessario:– Dedicare adeguate risorse e realizzare una o più

strutture/infrastrutture cliniche multicentriche per:• Progettazione di sperimentazioni cliniche• Esecuzione di studi fase I (o anche 0), fase II, biodisponibilità

e bioequivalenza (sia nel soggetto volontario sano che nel paziente)

• Valutazioni su campioni biologici del profilo farmacocinetico e farmacodinamico delle nuove molecole.

Efficienza Strutturale - 4

• Il necessario supporto economico per lo sviluppo dei centri sopraindicati potrebbe essere individuato tramite quota parte del finanziamento offerto alle imprese (Legge 23 dicembre 2005 n.266 – art.1, commi 313-317 – “Accordi di programma”).

• Appare importante, quindi, che non solo questo finanziamento sia riproposto nelle prossime Finanziarie ma addirittura incrementato al fine di consentire lo sviluppo nel breve-medio periodo di una “massa critica” di centri di ricerca clinica analogamente a quanto già presente negli altri Paesi europei.

Efficienza Strutturale - 5

• La normativa collegata alla sperimentazione clinica è stata oggetto di profonda trasformazione negli ultimi anni.

• ASSENZA DI PRECEZIONE a livello locale, di questo cambiamento.

• Possibili settori di intervento: – corretta comunicazione degli avvenuti cambiamenti legislativi.

• Le strutture coinvolte nel processo valutativo (Comitati etici, Autorità competenti locali) DISATTENDONO in larga misura le procedure e i tempi previsti dalla norma per le valutazioni delle sperimentazioni cliniche

Efficienza Regolatoria - 1

• RAPIDO ALLINEAMENTO alle procedure autorizzative previste nel resto dell’Unione Europea.

• La proliferazione di Comitati Etici in Italia ha portato ad una disomogeneità di valutazioni, difficilmente spiegabili in un contesto scientifico.

• Una riorganizzazione della rete di Comitati etici è sicuramente opportuna anche per dimensionare il loro numero in rapporto alla popolazione.

Efficienza Regolatoria - 2

1. Definizione dell’unità di coordinamento per l’avvio alla realizzazione di una o più strutture/infrastrutture multicentriche

2. Programma di comunicazione sulle procedure e sulle normative di settore comunitarie ai Comitati Etici, alle Direzioni Generali delle strutture sanitarie e alle Regioni

3. Comunicazione internazionale degli strumenti normativi e strutturali messi in campo nel settore della sperimentazione clinica dei farmaci al fine di attrarre maggiori investimenti

Obiettivi perseguibili a breve termine (entro 6 mesi)

1. Definizione delle procedure operative standard per la partecipazione alle differenti reti operative al fine di partecipare attivamente a programmi di ricerca clinica “early phase”

2. Previsione in finanziaria degli adeguati stanziamenti (oppure la previsione di utilizzo di parte di quanto già previsto negli accordi di programma con le aziende) per supportare il mantenimento delle reti esistenti e organizzarne delle nuove (es. cardiologia).

Obiettivi perseguibili a breve termine (entro 6-12 mesi)

1. Supporto alla creazione di nuove infrastrutture dedicate alla sperimentazione clinica su “volontario sano”;

2. Riorganizzazione delle “rete” dei Comitati Etici con la previsione dell’espressione del parere da parte di un solo CE per ogni sperimentazione clinica (con la verifica della sola fattibilità locale da parte degli altri centri coinvolti)

3. Ristrutturazione e potenziamento dell’Autorità Competente centrale (AIFA) per l’autorizzazione degli studi clinici definiti “critical” (studi pediatrici, studi su malattie rare e farmaci orfani, farmaci biotecnologici, terapie avanzate).

Obiettivi perseguibili a breve termine (entro 12-24 mesi)

Unità operative a supporto delle strutture coinvolte nella ricerca clinica “early phase”

1. Laboratorio pre-clinico

2. Centro clinico

3. Bioimaging core

4. Laboratorio di farmacocinetica

5. Laboratorio di farmacodinamica

6. Genomica e Proteomica

Cause del paradosso - 1

• Scarsa integrazione tra il laboratorio e la clinica, con la pressoché totale assenza di figure di passaggio a cavallo tra la ricerca sperimentale e quella clinica– ‘physician/scientists’ presenti, ancorché in maniera

insufficiente, nel sistema statunitense

• Lenta evoluzione della metodologia clinica verso modelli più moderni in grado di integrare la valutazione di ‘endpoints’ molecolari e clinici nell’ambito di studi disegnati ad hoc

Le problematiche degli IRCCS

I.R.C.C.S. ITALIANI Punti essenziali

• 9 Istituti che si dedicano esclusivamente alla ricerca nel campo dei tumori

• Ricerca Traslazionale:• Trasferire i risultati della ricerca di laboratorio

alla clinica

• Eccellenza Diagnostico-Terapeutica:– Istituti pilota per le innovazioni e l’avanzamento

terapeutico – Validazione di nuove strategie diagnostiche e

terapeutiche attraverso la sperimentazione clinica

No. di Letti ~ 1800

Dipendenti ~ 7000

Impact Factor ~ 8000 Dipendenti/letto 3.9 I.F./dipendente 1.1

I.R.C.C.S Oncologici*

* Modificato dal Report del Ministero della Sanità (2005)

1491,31364,7

1003,9 935,5762,2 723,8

483,6

197,572,5

0200400600800

1000120014001600

IRCCS - IFNORMALIZZATO 2007

* Modificato da‘Il Sole 24 ore’ - Sanità, 17 Marzo 2009; FONTE: Ministero della Salute

Ostacoli• Supremazia regionale

nell’indirizzo, gestione ed “auditing”

• Grave discriminazione tra IRCCS privati e pubblici

• Mancanza di un coordinamento

• Scarsità di risorse pubbliche (previsione di ulteriori riduzioni)

I.R.C.C.S OncologiciSoluzioni

Modifiche legislative

Modifiche legislative

Coordinamento e integrazione all’interno di un network nazionale (Alleanza contro il Cancro)

Accesso a fondi privati attraverso Alleanza contro il Cancro

Creazione di Unità Operative Semplici Dipartimentali di Sviluppo di Programmi Terapeutici (UOSD-SPT) nell’ambito del

Dipartimento di Oncologia Medica (DOM)

• In coerenza con la missione degli IRCCS, la creazione di una UOSD di Sviluppo di Programmi Terapeutici (UOSD-SPT) risponde:– Esigenza di fornire ai pazienti un’eccellenza assistenziale

• possibilità di accesso privilegiato e precoce alla sperimentazione clinica di nuovi farmaci,

– Costituisce un modello assolutamente innovativo di integrazione tra accademia ed industria

• un’indipendenza scientifica ed operativa nella gestione di studi clinici/traslazionali di fase precoce

• garantisce un maggiore capacità di innovazione ed una maggiore obiettività nella valutazione di strategie di sviluppo in fasi di sperimentazione successiva.

• STRATEGIA: – l’organizzazione dell’Unità proposta è

costruita sull’ottimizzazione dei punti di forza, piuttosto che sulla correzione dei punti deboli del sistema

Creazione di Unità Operative Semplici Dipartimentali di Sviluppo di Programmi Terapeutici (UOSD-SPT) nell’ambito del

Dipartimento di Oncologia Medica (DOM)

• Da un lato l’efficienza dell’industria nell’identificare ed ottimizzare nuove ‘leads’ farmacologiche, un processo che consta di numerosi passaggi– high-throughput screening– computational chemistry– structural biology– library design/parallel chemistry– medicinal chemistry– Pharmacodynamic/metabolism– drug safety/toxicology– formulation*)

• …ma richiede massicci investimenti – da 8 a 10 anni di tempo con un costo superiore agli 800 milioni di

dollari per portare un farmaco alla registrazione per l’uso clinico)• …………….improponibili per una istituzione pubblica a

vocazione clinica

STRATEGIA - 1

*Keighley and Sewing, Drug Discovery Today 2009, 14:625

• Dall’altro:– Esperienza dei Dipartimenti di Oncologia

Medica degli IRCCS nella conduzione di studi clinici di nuovi farmaci in collaborazione con l’industria

– La necessaria conoscenza delle problematiche clinico/assistenziali di maggior rilievo

– La presenza, all’interno del Dipartimento, di ‘expertise’ clinico/traslazionali supportate da una vasta pubblicistica a da un verificabile ‘track record’ nella conduzione di studi riguardanti i nuovi farmaci a bersaglio molecolare.

STRATEGIA - 2

Organizzazione - 1 • Creazione di un team di ‘physician/scientists’:

– Esperienza clinica e di laboratorio – Integrazione con figure professionali di supporto

(biologi, biostatistici, tecnici di laboratorio, infermieri di ricerca)

– Capacità di gestire il processo di sviluppo di nuovi farmaci senza soluzione di continuità.

• Aree principali:– Laboratorio preclinico– Laboratorio di farmacocinetica/farmacogenomica– Area Clinica, in attiva e stretta collaborazione con:

• altre unità del Dipartimento di Oncologia Medica • Centro Dati Sperimentazioni Cliniche

Organizzazione - 2• L’organizzazione in termini di spazi fisici e

dotazione di personale, così come la strutturazione delle attività cliniche e di laboratorio sarà sottoposta a– Precise procedure (SOP) di periodico

aggiornamento– Controllo di qualità da parte di personale dedicato– Rispetto delle normative in termini di requisiti

minimi per le strutture che conducono studi di fase I attualmente in corso di elaborazione da parte della D.G. dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).

Modello di Integrazione Dipartimentale

Conclusioni• Facilitare il trasferimento delle tecnologie ‘from

bench to bedside’• Supportare e promuovere investimenti sulla

ricerca e sviluppo (R&D) nel settore dell’oncologia• Promuovere gli approcci multidisciplinari• Elaborare nuove strategie terapeutiche e

contribuire allo sviluppo di terapie innovative fin dalle fasi più precoci (Fasi I)

• Favorire una sana competizione tra gruppi, promuovendo e supportando la collaborazione e l’aggregazione dei maggiori Istituti Oncologici attraverso un network Nazionale (Rete)

• Promuovere la raccolta di fondi pubblici e privati a favore di un Piano Globale Nazionale contro il cancro (Fondazione)