Volume 8 Indice - MediPrint · 2014-05-26 · Un caso di anemia emolitica in leucemia linfatica...

Esperienze cliniche in ematologia sul territorio nazionaleVolume 8

Un caso di anemia emolitica in leucemia linfatica cronica B risolto con l’utilizzo di uno schema immuno-chemioterapico contenente bendamustina 3G. Bertoldero, C. Minotto

Bendamustina in associazione a rituximab in prima linea in paziente con leucemia linfatica cronica esordita con anemia emolitica 5M. Tani, B. Castagnari, C. Cellini, A. Zaccaria

Linfoma non Hodgkin follicolare cutaneo in progressione di malattia in paziente con carcinoma vescicale e lieve I.R.C. 7A. Lucania

Efficacia e sicurezza di bendamustina + rituximab in un caso di linfoma centrofollicolare pluritrattato 9A. Lucchesi, G. Musuraca, M. Ceccolini, S. Ronconi, M.B. Giannini, D. Cangini, F. Matteucci, L. Cecconetto, P.P. Fattori

Efficacia del regime di combinazione rituximab e bendamustina nel trattamento del linfoma centrofollicolare di grado IIIa in prima linea: presentazione di un caso clinico 11M.T. Pirrotta, P. Bernardeschi

Un caso di linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B plurirecidivato: ottenimento della remissione completa con bendamustina più rituximab 13 S. Conca. L. Salvagno

Indice

Efficacia di bendamustina in paziente affetta da linfoma a grandi cellule B dopo terapia di prima linea 15R. Emili, A. Pietramaggiori, A. Manni, A. Gon Amerelli, F. Artioli, P. Nasuti

Efficacia di bendamustina in paziente affetto da linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B, refrattario a più linee di terapia, compreso il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche 17E. Gaudio, T. Perrone, G. Specchia

Efficacia della bendamustina in una paziente affetta da linfoma di Hodgkin in ricaduta dopo autotrapianto di cellule staminali emopoietiche e refrattaria a terapia con brentuximab vedotin 19E. Derenzini

Efficacia di bendamustina in paziente affetto da linfoma di Hodgkin refrattario a più linee di terapia, compreso il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche e il trattamento con brentuximab vendotin 21F. Gaudio, T. Perrone, G. Specchia

Presentazione del caso

Paziente e anamnesiNel gennaio del 2011 giunse per laprima volta alla nostra osservazioneil sig. C.G. di anni 63, inviato dalCurante nell’Ambulatorio diEmatologia per una spiccata leucoci-tosi (GB 47550 per µL con prevalentelinfocitosi) e modesta anemia macro-citica (Hb 11,2 g/dl con MCV 115,4fL). Il Paziente era asintomatico, l’a-namnesi patologica remota e prossi-ma non significative e all’esameobiettivo presentava un margineepatico debordante 4 cm oltre l’arcocostale, un polo splenico apprezzabi-le a 2 cm, non erano palpabili linfo-megalie nelle comuni stazioni direpere. Tra gli esami ematochimicispiccava la positività del test diCoombs diretto e indiretto (quest’ul-timo con titolo 1:32), un valore per-centuale di reticolociti modestamen-te elevato (2,21%), aptoglobina con-sumata (13,2 mg/dl), bilirubina totaleaumentata (1,52 mg/dl prevalente-mente indiretta), LDH nella norma.L’analisi citofluorimetrica della popo-lazione linfocitaria evidenziò la proli-ferazione di elementi positivi perCD19/CD20/CD23/CD5, con restri-zione per le catene leggere kappa enegativi per CD38 e CD10. L’analisicitogenetica FISH mostrò nell’86% di

300 nuclei in interfase analizzati ladelezione interstiziale biallelica13q14.3. L’indagine molecolare evi-denziò la presenza di monoclonalitàper il riarrangiamento del gene per lecatene pesanti delle immunoglobu-line. Gli accertamenti eseguiti con-sentirono di formulare la diagnosi dianemia emolitica (AE) ben compen-sata in leucemia linfatica cronica B(LLC-B) in stadio II sec Rai. Il Pazientesi presentò in Ambulatorio a marzo2011, con ittero cutaneo e sclerale,Hb 9,1 g/dl, leucociti 13840 (ALC9900), bilirubina totale 2,37 mg/dl,elevata conta reticolocitaria (361,5 x109/L), aptoglobina pari a 7 mg/dl eLDH 598 UI/L.

Approccio terapeutico

Venne sottoposto a terapia con desa-metasone ad alte dosi (Decadron 40mg e.v. in bolo per 4 giorni consecu-tivi) per 3 cicli, con intervalli di 15giorni senza beneficio.A maggio 2011 iniziò quindi una tera-pia con rituximab al dosaggio di 375mg/m2 per 4 dosi settimanali. Ancheil trattamento con l’anticorpo mono-clonale anti-CD20 risultò inefficacecon persistenza di anemia (<8 g/dl) eindici di emolisi elevati. Proponemmoallora al Paziente una terapia specifi-

ca per la LLC-B con l’intenzione ditrattare la patologia di base per poterrisolvere la conseguente AE. Iniziòquindi a Luglio 2011 terapia conrituximab 375 mg/m2 il giorno 1, ben-damustina 90 mg/m2 giorni 2 e 3,mitoxantrone 10 mg/m2 giorno 1. Giàa 6 giorni dalla terapia gli indici diemolisi erano in netto miglioramentoe il valore di Hb in chiaro aumento. Unsecondo ciclo con analoga schedulavenne eseguito dopo 28 giorni conulteriore miglioramento degli indicidi emolisi a 4 settimane dal riciclo: Hb11,5 g/dl, bilirubina totale 1,62 mg/dl,reticolociti 69 x 109/L, LDH 528, apto-globina 6,56 mg/dl Da segnalare,come evento avverso in entrambi icicli, una neutropenia di grado 3, nonfebbrile, che richiese l’uso di fattore dicrescita granulocitario (filgrastim).Nei successivi controlli mensili i para-metri si avviarono verso la normaliz-zazione, che risultò completa a parti-re dal dicembre 2011. Si ottenneanche una remissione della LLC-Bcon assenza del clone leucemico nel-la citofluorimetria del sangue perife-rico. A tutt’oggi (a 24 mesi dalla tera-pia) il Paziente è in ottime condizionigenerali, con obiettività negativa,assente linfocitosi periferica, emocro-mo nella norma, indici di emolisinegativi ad esclusione di un Coombsdiretto positivo, indiretto negativo.

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Un caso di anemia emolitica in leucemia linfatica cronica B risolto con l’utilizzo di uno schema immuno-chemioterapico contenente bendamustinaG. Bertoldero, C. MinottoU.O.C. di Oncologia ed Ematologia Oncologica, Ospedale Civile di Mirano (VE)

UN CASO DI ANEMIA EMOLITICA IN LEUCEMIA LINFATICA CRONICA B RISOLTO CON L’UTILIZZO DI UNO SCHEMA IMMUNO-CHEMIOTERAPICO CONTENENTE BENDAMUSTINA

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Discussione del caso erazionale delle scelteterapeutiche

L’AE è una delle più comuni citopenieautoimmuni presenti nella storia cli-nica dei pazienti affetti da LLC conun’incidenza di circa il 7%, a cui si puòaggiungere una percentuale variabi-le tra il 7% e il 14% di pazienti con testdi Coombs diretto positivo senza evi-denza clinica di emolisi. Se l’emolisi èsintomatica e la LLC risulta essereinattiva vi è indicazione a un tratta-mento immunosoppressivo, adesempio con steroide o il solo anti-corpo monoclonale anti CD20. Incaso di refrattarietà, o presenza di

malattia attiva, è necessario trattare lamalattia di base con schemi terapeu-tici standard (chlorambucile, analo-ghi purinici, alchilanti associati arituximab). Dibattuto è l’uso di sche-mi terapeutici basati su analoghipurinici in presenza di AE o Coombspositivo. In letteratura è documentatala comparsa di AE con l’utilizzo di flu-darabina, più frequentemente inmonoterapia, spesso refrattaria altrattamento, in percentuali moltovariabili (dal 2,5 % al 21%). È anchevero che l’associazione con ciclofo-sfamide sembra ridurre, in manierasignificativa, l’incidenza di AE, che sitratta generalmente di pazienti pluri-trattati e non ultimo che l’AE fa parte

della storia clinica della LLC, rappre-sentando di per sé un fattore dirischio per lo sviluppo di AE (1-4).Fallita la terapia immunosoppressivastandard e volendo trattare la malat-tia linfoproliferativa, proprio perquanto sopra esposto, abbiamo rite-nuto non consigliabile un trattamen-to con lo schema rituximab , fludara-bina, ciclofosfamide (R-FC) orientan-doci verso una terapia dotata di altret-tanta efficacia e sicurezza, cioè l’utiliz-zo di bendamustina in associazionecon rituximab e mitoxantrone (BMR)(5-7). Sono stati sufficienti 2 cicli diterapia con BMR per spegnere il pro-cesso emolitico e ottenere anche unaprolungata remissione della LLC.

Bibliografia1. Hodgson K, Ferrer G, Pereira A, Moreno C,Montserrat E. Autoimmune cytopenia inchronic lymphocytic leukaemia: diagnosisand treatment. Br J Haematol 2011;154(1):14-22. 2. D'Arena G, Cascavilla N. Chronic lympho-cytic leukemia-associated autoimmunehemolytic anemia. Leuk Lymphoma2007;48(6):1072-1080. 3. Borthakur G, O'Brien S, Wierda WG et al.Immune anaemias in patients with chroniclymphocytic leukaemia treated with fludara-bine, cyclophosphamide and rituximab--inci-

dence and predictors. Br J Haematol2007;136(6):800-805.4. Gonzalez H, Leblond V, Azar N et al. Severeautoimmune hemolytic anemia in eightpatients treated with fludarabine. HematolCell Ther 1998;40(3):113-118.5. Wolfgang U, Knauf WU, Toshko Lissichau T etal. Phase III randomized study of bendamus-tine compared with chlorambucil in previouslyuntreated patients with chronic lymphocyticleukemia. J Clin Oncol 2009;27(26):4378-4384.6. Weide R, Pandorf A, Heymanns J, Köppler H.Bendamustine/Mitoxantrone/Rituximab

(BMR): a very effective, well tolerated outpa-tient chemoimmunotherapy for relapsed andrefractory CD20-positive indolent malignan-cies. Final results of a pilot study. LeukLymphoma 2004;45(12):2445-2459.7. Köppler H, Fuss H, Hurtz HJ, Knigge O,Losem C, Reschke D, Schmitz S, Weide R, WeißJ, Hallek M; GCLLSG. Bendamustine plusmitoxantrone for relapsed/refractory chroniclymphocytic leukaemia (CLL): results of a mul-ticentre phase II study of the German CLLStudy Group (GCLLSG). Br J Haematol2012;158(2):238-241.


Paziente e anamnesiPresentiamo il caso clinico di unuomo di 64 anni con anamnesi pato-logica remota negativa. Nel Maggiodel 2012, per astenia ingravescente,si reca al Pronto Soccorso, dove gliesami di laboratorio mettono in evi-denza un’anemia severa (Hb 4,7g/dl), una leucocitosi con linfocitosiassoluta (WBC 52.100/mm3, Ly 85%)e una piastrinopenia moderata (PLT95.000/mm3). Durante il ricovero ilpaziente esegue immunofenotipoda sangue periferico, che consentedi giungere alla diagnosi di sindro-me linfoproliferativa cronica B (LLC-B). In considerazione del test diCoombs positivo e dell’aptoglobinainferiore a 0,1 si conclude per ane-mia emolitica autoimmune (MEA) inLLC-B.

Indagini diagnostiche edesame obiettivoAll’esame obiettivo emergono ade-nomegalie in tutte le stazioni linfo-nodali superficiali del diametromassimo di 2 cm, splenomegaliamoderata. A completamento ilpaziente esegue gli esami di seguitoindicati.• TAC total-body: presenza di nume-

rose adenomegalie, che interessa-

no le principali stazioni linfonodalidel collo e, in particolare, la sedelatero-cervicale (diametri massimidi circa 22 x 11 mm a destra e circa26 x 13 mm a sinistra) e la regionesottomandibolare (diametro mas-simo di 24 mm a destra e 18 mm asinistra). Linfonodi ingranditi sonoapprezzabili anche in sede retro-claveare bilaterale (diametro mas-simo di 16 mm a destra e 20 mm asinistra); si evidenziano altre ade-nopatie apprezzabili, in sede ascel-lare, con diametro massimo di cir-ca 2 cm a destra e circa 1,5 cm asinistra e si rileva, inoltre, la presen-za di adenopatie all'ilo epatico(diametro massimo di 2,5 cm), nellegamento epato-duodenale (dia-metro massimo di circa 5 cm), inperiaortica (numerose ma subcen-timetriche) e in corrispondenzadel tripode celiaco. Adenopatiesono apprezzabili anche lungoentrambi gli assi iliaci con diametrimassimi di 23 mm a destra e 27mm a sinistra. Splenomegalia (dia-metro longitudinale della milza dicirca 17 cm) con presenza di picco-la areola ipodensa della cupolasplenica, di circa 6 mm, aspecifica.

• Biopsia osteomidollare: infiltratodi tipo interstiziale nodulare parial 50% della cellularità totale(90%) costituito da elementi di

piccola taglia. Eritropoiesi iper-plastica. Dopo immunoistochi-mica si conclude per linfoma acellule B periferiche, a piccolilinfociti tipo LLC-B.

• Studio FISH: cariotipo normale.Conclusioni: MEA in LLC-B stadioBinet C


A fronte di questa diagnosi il pazien-te inizia una terapia steroidea alladose di 1 mg/kg, e quasi contempo-raneamente, intraprende immuno-chemioterapia secondo lo schemarituximab-bendamustina (R-benda-mustina) terminando il VI ciclo aFebbraio 2013. La bendamustina èstata utilizzata al dosaggio ridotto di70 mg/kg, mentre il rituximab alladose di 375 mg/m2 al primo ciclo e500 mg/m2 ai cicli successivi. La terapia viene, nel complesso,discretamente tollerata, le compli-canze più rilevanti sono state:• neutropenia grado IV con neces-

sità di utilizzo di fattore di crescitagranulocitario e rinvio immuno-chemioterapia;

• comparsa di ascesso anale connecessità d’intervento di fistuloto-mia;

• rush cutaneo di grado modera-

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Bendamustina in associazione a rituximab in prima lineain paziente con leucemia linfatica cronica esordita con anemia emoliticaM. Tani, B. Castagnari, C. Cellini, A. ZaccariaU.O. di Ematologia, Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna

BENDAMUSTINA IN ASSOCIAZIONE A RITUXIMAB IN PRIMA LINEA IN PAZIENTE CON LEUCEMIA LINFATICA CRONICAESORDITA CON ANEMIA EMOLITICA

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to/severo comparso dopo il IIIciclo.

Per quanto riguarda l’anemia si èassistito a una normalizzazione deilivelli di emoglobina dopo circa 20gg dall’inizio dello steroide (e dopoinizio I° ciclo R-bendamustina) connormalizzazione dei livelli di apto-globina e negativizzazione del testdi Coombs. Alla ristadiazione la ripe-tizione dell’immunofenotipo, dellaTAC e della biopsia osteo-midollareha permesso di giungere alla con-clusione di remissione completadella malattia (Marzo 2013).


Il “gold standard terapeutico”, per unpaziente giovane “fit” affetto da leu-cemia linfatica cronica, è il regime

immuno-chemioterapico FCR (flu-darabina, ciclofosfamide, rituxi-mab), che vede la combinazionedella fludarabina e della ciclofosfa-mide al rituximab. Nonostante l’utilizzo della fludara-bina (quando associata al rituxi-mab) non sia controindicata in casodi MEA associata a LLC-B in questopaziente non abbiamo ritenutoopportuno utilizzarla in quantosicuramente più rischiosa rispettoalla bendamustina per quantoriguarda le possibili complicanze inquesta tipologia di paziente. La combinazione R-bendamustinasi è dimostrata molto attiva nellaLLC-B all ‘esordio, come è statodimostrato dal gruppo tedesco, cheha recentemente pubblicato unostudio di fase II, dove 117 pazienticon diagnosi di LLC-B “untreated”(nella maggior parte stadio Binetavanzato) sono stati sottoposti a 6

cicli di immuno-chemioterapiasecondo lo schema R-bendamusti-na (dose di bendamustina 90mg/m2). La risposta globale è stata del 88%con il 23% di risposte complete e65% di risposte parziali. Con una mediana di osservazionedi 27 mesi, la sopravvivenza liberada progressione mediana è stata di34 mesi. Tali dati sono risultati par-ticolarmente incoraggianti e sem-pre il gruppo tedesco sta eseguen-do un trial di fase III, dove il regimeFCR viene comparato a quello R-bendamustina in pazienti con LLC-B all’esordio, al fine di dimostrarela non inferiorità, di quest’ultimo,in termini di efficacia rispetto alclassico regime FCR. A parità diefficacia il regime R-bendamustinapotrebbe diventare il nuovo “goldstandard” terapeutico vista laminore tossicità.

Bibliografia1. Fischer K, Cramer P, Busch R et al.Bendamustine in combination with rituximabfor previously untreated patients with chron-ic lymphocytic leukemia: a multicenter phaseII trial of the German Chronic LymphocyticLeukemia Study Group. J Clin Oncol2012;30(26): 3209-3216.2. Hoy SM. Bendamustine: a review of its use

in the management of chronic lymphocyticleukemia, ritximab-refractory indolent non-Hodgkin’s lymphoma and multiple myeloma.Drugs 2012;72(14): 1929-1950.3. Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A et al.Bendamustine compared with chlorambucilin previously untreated patients with chroniclymphocytic leukemia: update results of a

randomized phase III trial. Br J Haematol2012;159(1): 67-77.4. Vidal L, Gafter-Gvili A, Gution R et al.Bendamustine for patients with indolent Bcell lymphoid malignancies including chroniclymphocytic leukemia. Cochrane DatabaseSyst Rev 2012;9:CD009045.


Paziente e anamnesiUomo di 55 anni, affetto da linfo-ma non Hodgkin follicolare cuta-neo grado II stadio IIa FLIPI 2 dia-gnosticato nel 2008, in seguito abiopsia cutanea coscia sinistra, percomparsa di lesione cutanea pruri-ginosa e rilevata. All’anamnesi sievince un pregresso carcinomavescicale, con asportazione com-pleta della vescica e ricostruzionedi essa da intestino. Il paziente, durante il ricovero perl’intervento chirurgico, ha contrattoun’infezione da Candida albicanssistemica, con perdita completa del-l’occhio destro; inoltre all’anamnesisi evidenziava diabete mellito tipo 2in trattamento con ipoglicemizzantiorali e insufficienza renale, con valo-ri di creatinina di 1,96-2,12 mg/dl.

Esame obiettivo e indaginidiagnosticheAll’esame obiettivo il paziente pre-sentava una lieve splenomegalia elinfonodi superficiali non palpabili.La TAC total body confermava lasplenomegalia e, inoltre, evidenzia-va una lieve idronefrosi bilaterale. La TC/PET mostrava un iperaccu-mulo del tracciante con (SUV di 3,2)a livello della coscia sinistra sede

della biopsia cutanea, BOM (bio-psia osteomidollare) negativa perinfiltrazione linfomatosa. La bio-psia della lesione cutanea ponevauna diagnosi di l infoma nonHodgkin centro-follicolare grado IIcon t(14;18), bcl 2 positivo, CD 10+CD19+ CD20+. Lieve anemia convalori di Hb 11,3 g/dl LDH (lattato-deidrogenasi) elevato HIV (humanimmunodeficiency virus) , HBV(Hepatitis B virus), HCV (Hepatitis Cvirus) negativi.

Approccio terapeuticovalutazione a distanza eaggiustamentiterapeutici

Il paziente inizia uno schema tera-peutico con rituximab 375 mg/m2

con 4 somministrazioni settimana-li e poi con una somministrazionebimestrale, per un totale di 8 som-ministrazioni interrotte pervolontà del paziente. Alla rivaluta-zione di malattia praticata sia perla neoplasia vescicale che per ill infoma non Hodgkin, l ’esameobiettivo mostrava una tumefazio-ne linfonodale di circa 2 cm di dia-metro in inguinale sinistra. La TAC total body evidenziava unincremento della splenomegalia e

la comparsa di tumefazioni linfono-dali subcentimetriche a l ivellomesenterico, iliaca sinistra, incre-mento dell’idronefrosi bilaterale elieve atrofia del rene destro. LaTC/PET mostrava un iperaccumulodel tracciante, sia a livello inguinalesinistro (SUV 5,0) che a livello addo-minale (SUV 3,4). Il paziente pratica una biopsia linfo-nodale sinistra, che portava una dia-gnosi di linfoma non Hodgkin cen-trofollicolare grado III A con t(14;18)bcl2+, CD10+, CD19+, CD20+.Completa la stadiazione di malattiacon BOM (biopsia osteomidollare),che era negativa. I valori della creti-ninemia, azotemia e clearance rena-le apparivano in incremento e quin-di si evidenziava un peggioramentodell’insufficienza renale, accompa-gnata anche da uno scompenso deivalori della glicemia, al punto che ilpaziente pratica terapia insulinica. Ilpaziente viene avviato a una terapiacon 6 cicli di R-bendamustina (ben-damustina 90 mg/m2 giorni 1-2;rituximab 375 mg/m2 giorno 1), conprofilassi antibiotica con levofloxa-cina 500 mg 1 cp/die per 5 giorni esulfametossazolo + trimetoprim 1 g2 cp/die per 3 giorni la settimana,profilassi antimicotica con flucona-zolo 100 mg 1 cp/die. Al pazientevenivano controllati, quotidiana-

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Linfoma non Hodgkin follicolare cutaneo in progressione di malattia in paziente con carcinoma vescicale e lieve I.R.C.A. LucaniaU.O.C. Ematologia ,P.O. San Gennaro dei Poveri, ASL NA-1, Napoli

LINFOMA NON HODGKIN FOLLICOLARE CUTANEO IN PROGRESSIONE DI MALATTIA IN PAZIENTE CON CARCINOMA VESCICALE E LIEVE I.R.C.

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mente durante il ricovero e 2 volte lasettimana a domicilio, la funziona-lità renale e l’emocromo. Al terminedei 6 cicli di terapia il paziente prati-ca una rivalutazione di malattia conTac total body, TC/PET, che mostravauna remissione completa di malat-tia. Il paziente inoltre, in corso diterapia e anche in seguito, non hamanifestato peggioramento dell’in-sufficienza renale, né riacutizzazio-ne della candidosi o tossicità ema-tologica.


Benché il paziente abbia praticatouna terapia solo con poche sommi-nistrazioni di rituximab, abbiamoscelto di intraprendere una terapiacon bendamustina associata conrituximab sulla base delle esperien-ze cliniche pubblicate. Studi multicentrici hanno valutato laPFS (progression free survival), l’ORR

(overall response rate) e la tossicitàdella combinazione rituximab-benda-mustina, in particolare tossicità renalein pazienti con linfoma a basso grado. Abbiamo praticato 6 cicli di terapiacon una dose di bendamustina 90mg/m2 nei giorni 1-2, come racco-mandato dalla maggior parte degliautori, anche se alcuni studi racco-mandano che, nei casi di pazientirecidivati/ refrattari, si devono pre-vedere 4-6 cicli sulla base della tolle-ranza e delle comorbidità.


Paziente e anamnesiPaziente donna, nata nel 1955, ex-fumatrice, affetta da BPCO (bronco-pneumopatia cronica ostruttiva). A Luglio del 2005, in seguito ametrorragia, viene rilevata unalesione della cervice uterina, istolo-gicamente compatibile con un car-cinoma squamocellulare moderata-mente differenziato, infiltrante, G2.

Indagini diagnostiche edesame obiettivoAlla stadiazione con TC addome vie-ne riscontrata una massa di 10x5cm, che comprime l’uretere destro edetermina idronefrosi (classificazio-ne FIGO-Fédération Internationalede Gynécologie et d’Obstétrique-IIIb). La paziente completa un tratta-mento con 5 cicli di CDDP (cisplati-no) + taxolo seguiti da radioterapia. A Gennaio del 2006 una TC toracerivela 9 formazioni nodulari polmo-nari (diametro massimo 6 mm); TCaddome: residua massa addominale(non captante alla PET) di 4,5 x 2,7cm. La PET-TC, eseguita a Marzo 2006,mostra un’area di aumentato meta-bolismo a livello di un voluminosopacchetto adenopatico in sede ascel-lare sinistra (SUV massimo pari a9,83); non captanti la massa addomi-

nale e i noduli polmonari; viene posi-zionata una nefrostomia per idroure-teronefrosi e si verifica la comparsa diedema della gamba destra; alla bio-psia di un linfonodo, in sede ascellaresinistra, consegue una diagnosi dilinfoma centro-follicolare, grado 3a.


La paziente viene sottoposta a 6 ciclidi chemioterapia secondo lo schemaR-CHOP 21 (rituximab-ciclofosfami-de, doxorubicina, vincristina, predni-sone); al termine si apprezza unarisposta parziale, con riduzione delvolume dei linfonodi ascellari a sini-stra e della massa addominale e ridu-zione numerica e dimensionale deimicronoduli polmonari. Alla PET sievidenzia una residua lieve captazio-ne in sede ascellare sinistra (SUV 3,15,in precedenza 9,83); si decide, quindi,di eseguire una radioterapia del cavoascellare, con ottenimento di unarisposta competa (RC); dopo 2 mesi,tuttavia, si registra l’evidenza di multi-ple linfoadenopatie sovra- e sottodia-frammatiche, con conferma istologi-ca di recidiva di linfoma non Hodgkin(LNH) a cellule B (B) centro-follicolare,grado 3°; a questo punto viene pro-posta una terapia di salvataggio conchemioterapia ad alte dosi (IEV-ifo-

sfamide, epirubicina, etoposide). A motivo dell’evidenza clinica di pro-gressione dopo il primo ciclo, vengo-no quindi eseguiti 2 cicli secondo loschema R-DHAP (desametasone,citarabina ad alte dosi e cisplatino),seguiti da condizionamento conBEAM (carmustina, etoposide, citara-bina e melfalan) e trapianto autolo-go. La PET di fine trattamento risultanuovamente negativa, compatibilecon RC. A Febbraio del 2009 com-paiono linfonodi addominali captan-ti alla PET; l’esame istologico risultaancora compatibile con LNH cen-trofollicolare; la ricaduta è tuttaviacaratterizzata da un quadro clinico“impegnativo”, con ricomparsa diidroureteronefrosi da compressione,TVP (trombosi venosa profonda) eipoplasia midollare (cellularità del25% senza aspetti displastici); si deci-de quindi di iniziare una terapiasecondo lo schema rituximab-ben-damustina (1) (rituximab 375 mg/m2

giorno 1, bendamustina 90 mg/m2

giorni 1 e 2; cicli ogni 28 giorni).In seguito al primo ciclo di terapia siosserva un miglioramento dellecondizioni cliniche generali, tuttaviacondizionate da citopenia, diarrea eun episodio di FUO (febbre di origi-ne sconosciuta); i cicli successivi (2°e 3°) vengono eseguiti mantenendogli stessi dosaggi dei farmaci e la

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Efficacia e sicurezza di bendamustina + rituximab in un caso di linfoma centrofollicolare pluritrattatoA. Lucchesi, G. Musuraca, M. Ceccolini, S. Ronconi, M.B. Giannini, D. Cangini, F. Matteucci, L. Cecconetto, P.P. FattoriIstituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori IRCCS

EFFICACIA E SICUREZZA DI BENDAMUSTINA + RITUXIMAB IN UN CASO DI LINFOMA CENTROFOLLICOLARE PLURITRATTATO

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“dose intensity”. Dopo il 3° ciclo siapprezza una riduzione della tagliadi malattia prossima al 50%. Il 4° e il 5° ciclo, nonostante la leuco-piastrinopenia, vengono condotti adosi piene e ritmi regolari, con l’ausi-lio di filgrastim ed emotrasfusioni; siregistrano comunque infezionirespiratorie ricorrenti (paziente conBPCO-broncopneumopatia cronico-ostruttiva). Non viene eseguito il 6°ciclo: la TC mostra una riduzione del-la taglia delle masse linfonodali>90%; si prosegue con rituximab dimantenimento (2) (375 mg/m2 ogni2 mesi). In corso di mantenimento,dopo 3 cicli, evidenza di RC (Ottobre2010); la terapia viene definitivamen-te sospesa dopo il IV ciclo, a motivo dinuovi episodi infettivi e per la scarsacompliance della paziente. Dopo 2 anni di follow-up (Ottobre2012), la paziente si presenta ancorain RC, documentata dalla PET, con

una crasi ematica soddisfacente euna cenestesi buona, in assenza ditossicità a lungo termine.


Il caso clinico descritto presenta, anostro avviso, diverse peculiarità dinotevole interesse clinico:• la prima di queste è la mancata

progressione istologica nonostan-te l’aggressività del quadro, lediverse recidive e la sostanzialeresistenza ai trattamenti proposti;

• la seconda è sicuramente il ruolodell’associazione bendamustina-rituximab, iniziata alla ricadutapost-trapianto autologo, ed ese-guita con successo a dosaggi pie-ni, a dispetto dell’insorgenza deipiù comuni effetti avversi (mielo-

tossicità, infezioni ricorrenti) in unsoggetto pluritrattato (sia per laneoplasia solida, sia in seguito alladiagnosi di linfoma); la terapia hapermesso di ottenere un’ottimarisposta, che è stata in seguitocompletata in corso di manteni-mento con rituximab;

• il terzo aspetto, indubbiamenteinteressante, è la durata della RCdopo la sospensione del suddettomantenimento, significativamentemaggiore rispetto a tutti i tratta-menti eseguiti in precedenza (3).

Nel nostro caso, quindi, appare evi-dente come l’associazione benda-mustina-rituximab sia proponibilein qualsiasi fase della malattia eindipendentemente dal fallimentodi precedenti linee terapeutiche,pur mantenendo un profilo dirischio accettabile in pazienti concompromissione della crasi ematicae della risposta immune (4).

Bibliografia1. Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ et al.Bendamustine plus rituximab is effectiveand has a favorable toxicity profile in thetreatment of mantle cell and low-gradenon-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol2005;23(15):3383-3389.2. Hochster H, Weller E, Gascoyne RD et al.Maintenance rituximab after cyclophos-phamide, vincristine, and prednisone pro-

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Anamnesi, esame obiettivo eindagini diagnosticheLa paziente, una donna di 73 anni,è giunta alla nostra osservazionenel maggio 2010 in seguito allacomparsa di una adenopatiasovraclaveare destra di circa 2 cmdi diametro. Per tale motivo abbiamo consi-gliato una biopsia l infonodalecon successivo riscontro di unlinfoma del centrofollicolo di altogrado (WHO 2008), di grado IIIa(WHO 2001).L’immunoistochimica mostravauna positivià per CD20, CD10,BCL2, e BCL6; il MIB-1 era valutatoin circa il 30%. Una volta ottenutala diagnosi, abbiamo completatola stadiazione con una TAC col-lo/torace/addome che mostravala presenza di adenopatie sovra-e sotto-diaframmatiche, in parti-colare grossolane adenopatieaddominali confluenti in sedeceliaca, lombo-aortica, interaor-tocavale, iliaca, retrocrurale e nelventaglio mesenteriale. Anche laPET confermava la presenza dimalattia, sia sotto- che sopra-dia-frammatica. La biopsia osteomi-dollare non mostrava evidenza dilocalizzazione l infomatosa. Le

principali indagini laboratoristi-che, in particolare la lattatodei-drogenasi e l’emoglobina, eranonella norma; abbiamo quindi con-cluso per un linfoma centrofolli-colare in stadio IIIA, vista l’assen-za di sintomi sistemici con un FLI-PI pari a 3 per età, sedi linfonoda-li coinvolte e stadio.


L’indicazione all’inizio di un tratta-mento nel l infoma fol l icolaredipende dalla presenza di sintomilegati alla patologia o di grossemasse linfomatose: spesso, infatti,ci si limita a un atteggiamento diwatch and wait. Nel nostro casoabbiamo deciso di intraprenderesubito una terapia specifica allaluce della presenza di una grossamassa di malattia e del gradingcitologico (IIIa). Il trattamento diprima linea dei linfomi follicolariprevede l’associazione di rituxi-mab (anticorpo monoclonale anti-CD20) con uno schema di poliche-mioterapia. Al momento del tratta-mento della nostra paziente laterapia di prima linea non era stan-dardizzata: in particolare vi era lapossibilità di ricorrere a schemitipo CVP (ciclofosfamide, vincristi-

na, prednisone), CHOP (ciclofosfa-mide, doxorubicina, vincristina,prednisone) o FCM (fludarabina,ciclofosfamide, novantrone). Nel nostro caso, per la scelta tera-peutica ci siamo basati su dati diletteratura recente, non dimenti-cando la volontà della paziente. Inparticolare quest’ultima era moltorestia a iniziare una chemioterapiaalopecizzante. Sulla base delle evi-denze di efficacia e buona tollera-bilità in prima linea indicate all’e-poca in una comunicazione al con-gresso della American Society ofHaematology da Rummel et al.abbiamo deciso di intraprendereun trattamento con rituximab ebendamustina. In par ticolareabbiamo programmato 6 cicli diterapia con rituximab 375 mg/m2

e.v. il giorno 1, seguito da benda-mustina 90 mg/m2 e.v. i giorni 2 e 3di terapia.La paziente ha tollerato bene iltrattamento. Per quanto concernela tossicità ematologica, dopo ilprimo ciclo abbiamo assistito auna neutropenia G4, in occasionedella quale la paziente ha presen-tato febbre, quest’ultima regreditacon la terapia antibiotica e il fatto-re di crescita granulocitario. Neicicli successivi abbiamo eseguitouna profilassi della neutropenia

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Efficacia del regime di combinazione rituximab e bendamustina nel trattamento del linfomacentrofollicolare di grado IIIa in prima linea:presentazione di un caso clinicoM.T. Pirrotta, P. Bernardeschi U.O.S. Ematologia, Ospedale San Giuseppe, Empoli

EFFICACIA DEL REGIME DI COMBINAZIONE RITUXIMAB E BENDAMUSTINA NEL TRATTAMENTO DEL LINFOMACENTROFOLLICOLARE DI GRADO IIIA IN PRIMA LINEA: PRESENTAZIONE DI UN CASO CLINICO

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con G-CSF senza particolari pro-blematiche. Non sono state osser-vate altre tossicità né ematologi-che né extra-ematologiche.

Valutazione a distanza eaggiustamentiterapeutici

Al termine del programma tera-peutico la paziente ha eseguitouna TAC torace-addome e una PETdi restaging, risultate entrambenegative per localizzazione dimalattia. Al momento dell’ultimavisita effettuata la paziente era inbuone condizioni generali, nonriferiva alcun disturbo clinico rile-vante e gli esami strumentali edematochimici confermavano ilquadro di remissione completadopo 2 anni e 4 mesi dal completa-mento della terapia.


Nonostante i miglioramenti ottenu-ti nella terapia dei linfomi indolentidopo l’introduzione del rituximab,circa il 15% dei pazienti ha unamalattia resistente e dopo unamediana di circa 5 anni circa il 50%dei pazienti che ottengono unaremissione inevitabilmente ricade.Recentemente Rummel et al. hannopubblicato i risultati dell’associazio-ne di rituximab e bendamustinanell’ambito dei linfomi indolenti. Labendamustina, farmaco citostaticodi vecchia generazione, è stataquindi recentemente rivalutata perle affinità sia con agenti alchilantiche con gli analoghi purinici. Daun’analisi multivariata dello studiodi Rummel et al. si sono dimostratiottimi livelli di risposta, durata della

risposta e tollerabilità nel sotto-gruppo dei linfomi follicolari; inol-tre la tolleranza è stata buona,osservando solo neutropenia epiastrinopenia per quanto riguar-da la tossicità ematologica e nau-sea di grado I/II per quanto riguar-da la tossicità extra-ematologica.Praticamente assenti le morti ininduzione, l’ospedalizzazione, l’a-lopecia e la cardiotossicità. Tuttociò rende la bendamustina un far-maco maneggevole da utilizzareanche in pazienti anziani che, comesappiamo, rappresentano la mag-gior parte dei pazienti affetti dalinfoma. In conclusione, quindi, l’as-sociazione rituximab e bendamu-stina rappresenta un’ottima opzio-ne terapeutica per il trattamento inprima linea del linfoma follicolare(anche di grado III) nel pazienteanziano, sia per l’efficacia che per ilbuon profilo di tollerabilità.

Bibliografia• Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ, et al.Bendamustine plus rituximab is effectiveand has a favorable toxicity profile in thetreatment of mantle cell and low-gradenon-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol

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Paziente e anamnesiPaziente di sesso femminile di 72anni giunge, alla nostra prima osser-vazione, nel 2007. La diagnosi biopti-ca è di linfoma non-Hodgkin diffusoB a grandi cellule con localizzazionelinfonodale sopra e sotto-diafram-matica e polmonare; non emergonocomorbidità di rilievo e viene esegui-ta una chemioterapia secondo loschema R-CHOP (rituximab-ciclofo-sfamide, doxorubicina, vincristina,prednisone) -14 x 6 cicli + 2 rituximabe successiva radioterapia su residuopolmonare alla PET. Le terapie ven-gono concluse a luglio del 2007.Nel dicembre 2008 si evidenzia, allaPET, una recidiva di malattia a livellolinfonodale e polmonare. La pazien-te viene candidata a terapia con R-GEMOX (gemcitabina e oxaliplati-no) x 6 cicli e successiva RT su resi-duo addominale, con completa-mento delle terapie nell'agosto2009. Nel gennaio 2011 si manifestauna nuova recidiva di malattia alivello linfonodale addominale(conferma istologica) e polmonare,per cui viene eseguita una terzalinea di terapia secondo lo schemasettimanale VACOP-B (con antraci-clina liposomiale) x 8 sedute e suc-cessiva RT in sede inguinale destra.

La TAC di rivalutazione evidenzia lapersistenza di malattia a livello pol-monare. Pertanto, da giugno del2011, la paziente viene sottoposta anuova linea di terapia (la quarta)secondo lo schema MVP-BV(mitoxantrone, VP16, prednisone,bleomicina, vincristina) x 4 cicli otte-nendo una remissione parziale. Taletrattamento è stato complicato damucosite di grado 2 secondo WHO,astenia, crisi ipertensiva con tachi-cardia, che ha richiesto l‘introduzio-ne di una terapia cardioattiva.Nel mese di aprile 2012 la pazienteviene ricoverata presso la DivisioneMedica per febbre e addensamentipolmonari. La TAC evidenza unaripresa di malattia a livello polmo-nare, con presenza di plurimiaddensamenti polmonari nodularibilaterali e comparsa di linfoadeno-patie mediastiniche e addominali.


Alla luce dei molteplici trattamentieseguiti, dell'età della paziente (77anni) e della necessità di eseguireun trattamento data la situazioneclinica, è stata proposta una terapiacon R-bendamustina alla dose di 70mg/m2 g 1-2 e rituximab 375 mg/m2

g 1 con riciclo ogni 28 giorni.

Viene eseguita una profilassi dellaneutropenia con fattore di crescitagranulocitario. La terapia è ben tol-lerata, con recupero completo delquadro clinico. Una TAC, eseguita dopo il IV ciclo,dimostra la completa risoluzionedegli addensamenti polmonari edelle linfoadenopatie. Vengonosomministrati 2 ulteriori cicli di tera-pia a dosi ridotte per lieve leucope-nia prolungata.A 3 mesi dalla fine della terapia laTAC conferma il buon manteni-mento della risposta ottenuta, l'o-biettività risulta negativa e lo statoclinico buono.


La terapia con bendamustina hapermesso di ottenere una rispostacompleta di malattia in una pazien-te con linfoma non-Hodgkin ad altogrado di malignità, recidivato dopo4 linee di terapia e con presenza dilocalizzazioni polmonari e linfono-dali. Tale trattamento è stato ese-guito senza particolare tossicità (siaematologica che non ematologica),con miglioramento delle condizionicliniche e buona compliance.

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Un caso di linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule Bplurirecidivato: ottenimento della remissione completacon bendamustina più rituximabS. Conca. L. SalvagnoU.O. di Oncoematologia Ospedale di Vittorio Veneto (TV)

UN CASO DI LINFOMA NON HODGKIN DIFFUSO A GRANDI CELLULE B PLURIRECIDIVATO: OTTENIMENTO DELLA REMISSIONE COMPLETA CON BENDAMUSTINA PIÙ RITUXIMAB

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Non si è verificata alcuna compli-canza infettiva e non è stato neces-sario ricoverare la paziente per tut-

ta la durata del trattamento.Bendamustina più rituximab puòessere una valida opzione terapeu-

tica per i pazienti anziani con linfo-ma non Hodgkin recidivato o pluri-recidivato (1,2).

Bibliografia1. Weidmann E, Kim SZ, Rost A et al.

Bendamustine is effective in relapsed or refrac-

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Hodgkin lymphoma: rational, efficacy, and toler-

ance. Ann Haematol 2012;91(10):1579-1586.


Paziente e anamnesiNell’aprile 2010 giunge, alla nostraattenzione, una paziente di sessofemminile di 67 anni. All’anamnesipatologica remota si segnalano:• intervento chirurgico nel 1969 per

cisti ovariche;• isterectomia nel 1976 per fibroma;• ipertensione arteriosa in tratta-

mento farmacologico;• sindrome ansioso-depressiva; • multiple allergie a farmaci e alimenti.All’anamnesi patologica prossima,per il riscontro di tumefazioni late-rocervicali, la paziente esegue, suindicazione del medico curante, unaTC addome senza MdC (mezzo dicontrasto), che evidenzia multiplelinfoadenomegalie ed esami emati-ci che risultano nella norma.

Esame obiettivo e indaginidiagnostiche La paziente si presenta asintomati-ca e in buone condizioni generali; sirilevano multiple adenopatie insede laterocervicale, ascellare einguinale bilateralmente del diame-tro di circa 2 cm. Gli esami emato-biochimici mostrano un aumentosia del valore dell’LDH (lattato-dei-drogenasi) che della beta2-micro-globulina. La biopsia linfonodale e

osteomidollare permette di porrediagnosi di linfoma delle cellule Bmature, diffuso a grandi cellule, concoinvolgimento midollare.La TC total body con MdC confermala presenza di adenopatie in sedesopra- e sottodiaframmatica.


La paziente inizia la terapia secondolo schema rituximab-CHOP (ciclofo-sfamide, doxorubicina, vincristina,prednisone) per 6 cicli, che terminanell’ottobre 2010, con l’ottenimentodi una buona risposta parziale; aMarzo 2011 si ricovera per il riscon-tro di tachicardia ventricolare nonsostenuta ed evidenza di una mio-cardiopatia dilatativa secondariaalla terapia con antracicline. La TC total body, effettuata a giugno2011, evidenzia una progressione dimalattia sia a livello sopra- che sot-todiaframmatico; gli esami emato-biochimici mostrano una leucocito-si con linfocitosi assoluta. Nell’ottobre 2011, dopo l’autorizza-zione del Nucleo OperativoProvinciale di Modena, trattandosi diun impiego supportato da dati deri-vanti da studi di fase II, e in assenzadi valide alternative terapeutiche, siinizia la terapia con bendamustina.

La paziente effettua 6 cicli totali dichemioterapia di seconda lineasecondo lo schema bendamustina90 mg/m2 per 2 giorni (giorni 1 e 2ogni 21), al dosaggio ridotto del25%, completando la terapia nelmarzo 2012.

Valutazione a distanza e aggiustamentiterapeutici

In considerazione della grave cardio-patia post-terapia rituximab-CHOPsi decide di utilizzare bendamustinain monoterapia al dosaggio ridottodel 25%; la tolleranza al trattamentoè buona e la paziente non presentaalcuna tossicità d’organo né aggra-vamento della cardiopatia. Le rivalutazioni cardiologiche conECG (elettrocardiogramma), ecocar-diogramma ed ECG Holter rimango-no stabili per tutta la durata dellaterapia di seconda linea, con neces-sità solo della terapia farmacologi-ca. Post-6° ciclo la paziente sviluppauna neutropenia severa non febbri-le, per cui si somministra il fattore dicrescita granulocitario e, successiva-mente, presenta un episodio didispnea da sforzo con segni di stasi,che si risolve con l’aggiustamentodella terapia cardiologica.

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Efficacia di bendamustina in paziente affetta da linfoma a grandi cellule B dopo terapia di prima lineaR. Emili, A. Pietramaggiori, A. Manni, A. Gon Amerelli, F. Artioli, P. NasutiUO di Medicina Oncologica dell’Ospedale di Carpi, DHO Ospedale di Mirandola, AUSL Modena

EFFICACIA DI BENDAMUSTINA IN PAZIENTE AFFETTA DA LINFOMA A GRANDI CELLULE B DOPO TERAPIA DI PRIMA LINEA

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Una rivalutazione con TC, al terminedei 6 cicli di terapia, evidenzia unaVGPR (very good partial response).A oltre 1 anno dal termine dellaterapia la paziente mantiene larisposta ottenuta e la rivalutazionecardiologica non mostra segni discompenso cardiocircolatorio.


Bendamustina HCl è un derivatobifunzionale della mecloretamina

con attività clinica nel trattamen-to dell’LNH. La terapia con benda-mustina, utilizzata come singoloagente, ha permesso nel nostrocaso l’ottenimento di una VGPR inuna paziente con grave cardiopa-tia post-terapia di prima linea conrituximab-CHOP. Il farmaco è sta-to ben tollerato e non è statoosservato nessun effetto collate-rale durante l’infusione; la pazien-te non ha presentato nessunacomplicanza infettiva e alcunanecessità di ricovero durante iltrattamento. Nel nostro caso l’impiego di un

fattore di crescita granulocitarioha permesso di annullare la graveneutropenia post-6° ciclo di tera-pia con bendamustina. La pazien-te prosegue attualmente il follow-up ambulator ia le, pers iste larisposta ottenuta al termine dellaterapia di seconda linea (al follow-up attuale, effettuato a 13 mesidalla fine della terapia con benda-mustina). In conclusione benda-mustina è un farmaco estrema-mente ben tollerato ed efficacenel trattamento del l infoma agrandi cellule B dopo una prece-dente linea di terapia.

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Paziente e anamnesi, esame obiettivo e indagini diagnosticheLa paziente è una donna di 44 anni,giunta alla nostra osservazionenell’Agosto del 2005 per linfoade-nomegalia, iperpiressia e sudorazio-ne notturna. L’anamnesi era negativa per fami-l iarità per neoplasie e l ’esameobiettivo evidenziava adenomega-lie sovraclaverari bilateralmente,con un diametro compreso tra 2 e 4cm. La successiva biopsia permet-teva di formulare la diagnosi dilinfoma non Hodgkin diffuso agrandi cellule B. Il completamentodelle indagini permetteva di defini-re uno stadio IIIB.


La paziente era, quindi, avviata atrattamento chemioterapico di pri-ma linea con 6 cicli di R-CHOP(rituximab-ciclofosfamide, doxoru-bicina, vincristina, prednisone), otte-nendo la remissione completa. NelNovembre del 2006, alla TC di resta-ging, si evidenziava la comparsa dilinfoadenomegalie sovraclaveare emediastiniche e quindi veniva pri-

ma sottoposta a 2 cicli di chemiote-rapia di salvataggio secondo loschema R-DHAP (rituximab-cisplati-no-citosina arabinoside ad altedosi), con successiva aferesi di cellu-le staminali emopoietiche periferi-che. Alla PET/TC di ristadiazione sievidenziava l’ottenimento dellaremissione completa e successiva-mente veniva sottoposta ad auto-trapianto di cellule staminali emo-poietiche (regime di condiziona-mento: BEAM-carmustina, etoposi-de, citarabina, melfalan). La TC di ristadiazione, effettuata nelgennaio 2011, evidenziava unaripresa di malattia a livello polmo-nare; la paziente veniva sottoposta abiopsia mediante minitoracotomia,che confermava la diagnosi di linfo-ma non Hodgkin diffuso a grandicellule B; non avendo un familiarecompatibile, veniva inserita nel regi-stro per eventuale trapianto di cel-lule staminali emopoietiche dadonatore non consanguineo eavviata a trattamento chemiotera-pico secondo lo schema R-IEV(rituximab, ifosfamide, etoposide,epirubicina), con tossicità ematolo-gica di grado severo e iperpiressia.Dopo 4 cicli di chemioterapia si evi-denziava una persistenza dell’atti-vità di malattia, con una lieve ridu-zione della SUV alla PET/TC e veniva

avviata a trattamento con rituximab375 mg/m2 g 1 e bendamustina 90mg/m2 g 1,2 ogni 4 settimane, che èrisultato essere ben tollerato e sen-za tossicità di grado severo.Dopo 4 cicli si evidenziava unaremissione della malattia e lapaziente veniva avviata a ulteriori 2cicli. Attualmente è in remissionecompleta ed è in programma peressere sottoposta a trapianto allo-genico di cellule staminali emopoie-tiche a intensità ridotta con donato-re non consanguineo.


Un terzo di pazienti affetti da linfo-ma non Hodgkin diffuso a grandicellule B, recidiva dopo terapia di 1linea e tende a divenire refrattario altrattamento. Nei pazienti in recidivache rispondono a particolari condi-zioni e con una malattia chemiosen-sibile il trapianto autologo di cellulestaminali emopoietiche rappresen-ta lo standard di cura.Numerosi studi hanno dimostratol’efficacia di regimi chemioterapicidi salvataggio in pazienti recidivatio refrattari come R-DHAP, R-ICE, R-GemOx. Alcuni studi hanno dimo-

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Efficacia di bendamustina in paziente affetto da linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B,refrattario a più linee di terapia, compreso il trapianto autologo di cellule staminaliemopoieticheF. Gaudio, T. Perrone, G. Specchia Ematologia con Trapianto, Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico, Bari

EFFICACIA DI BENDAMUSTINA IN PAZIENTE AFFETTO DA LINFOMA NON HODGKIN DIFFUSO A GRANDI CELLULE B,REFRATTARIO A PIÙ LINEE DI TERAPIA, COMPRESO IL TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE

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strato l’efficacia dell’associazionebendamustina e r ituximab inpazienti affetti da linfoma diffuso agrandi cellule B recidivati o refrat-tari. Il paziente del caso clinico èrisultato refrattario a numeroselinee di chemioterapia, compreso iltrapianto autologo di cellule stami-nali emopoietiche, era in progres-sione dopo terapia con R-IEV.Abbiamo deciso di impiegare labendamustina in questa fase dimalattia in considerazione del

favorevole profilo di tossicità inprevisione di avviare la paziente altrapianto allogenico ad intensitàridotta. Il trattamento si è dimostra-to oltre che ben tollerato, ancheefficace e ci ha permesso di portarela paziente al trapianto allogenicoin fase di remissione completa. Ildosaggio di 90 mg/m2 e l’interciclodi 28 giorni in associazione alrituximab si sono dimostrati effica-ci e non vi sono state complicanzeinfettive nonostante si trattasse di

una paziente pluritrattata già sot-toposta a trapianto autologo.Il nostro caso evidenzia la sicurezzae l’efficacia della bendamustina inuna paziente affetta da linfoma dif-fuso a grandi cellule B pluritrattata,refrattaria al trattamento e già sot-toposta a trapianto autologo di cel-lule staminali emopoietiche equindi la possibilità di utilizzo inquesto subset come “bridge” al tra-pianto di cellule staminali emo-poietiche allogeniche.

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Paziente e anamnesiZ.E. è una paziente di 24 anni affettada linfoma di Hodgkin diagnostica-to nel Giugno 2008, in stadio IIA conadenopatie sottodiaframmatichenon “bulky”. La paziente non presenta rilevanticomorbidità; inizialmente refrattariaa prima linea standard secondo loschema ABVD (adriamicina, bleomi-cina, vinblastina, dacarbazina), erastata successivamente trattata conseconda linea di chemioterapiasecondo lo schema IEV (ifosfamide,epirubicina, etoposide), seguita daautotrapianto di cellule staminaliemopoietiche e radioterapia di con-solidamento sui linfonodi laterocer-vicali terminati nel Luglio 2009. Taleapproccio di terapia combinata ave-va consentito di indurre una remis-sione completa.

Indagini diagnostiche ed esame obiettivoNel Marzo 2011 una TAC e una PETmostravano la presenza di adeno-patie sovradiaframmatiche patolo-giche e di una lesione polmonare:una biopsia di un’adenopatia latero-cervicale permetteva di porre dia-gnosi di recidiva di l infoma diHodgkin; nella norma l’obiettività e

la biopsia osteomidollare risultavanegativa. Gli esami ematochimicinon rilevavano alterazioni significa-tive, eccetto una VES di 20 mm/ora ela paziente era in condizioni clinichebuone, asintomatica. La pazienterisultava inoltre HLA (humanleukocyte antigen)-identica al fra-tello e, pertanto, candidabile a tra-pianto allogenico di midollo osseo.


Inizialmente, dopo la conferma isto-logica di recidiva, la paziente haeseguito un trattamento di terzalinea con brentuximab vedotin, nel-l’ambito di un utilizzo compassio-nevole. Sono state eseguite 9 som-ministrazioni, terminate nel Marzo2012, senza ottenere r isposta.Successivamente, data la progres-sione di malattia evidenziata a unaPET eseguita dopo la nona sommi-nistrazione, è stata trattata in regi-me di Day Hospital con 5 cicli dibendamustina (bendamustina 90mg/m2 giorno 1-2, ogni 28 giorni), adosi piene. La terapia è stata bentollerata senza complicanze di rilie-vo. Una PET, eseguita dopo il secon-do ciclo di terapia, ha mostrato unquadro di sostanziale stabilità.Dopo esecuzione di ulteriori 3 cicli

di terapia un’ulteriore PET di rivalu-tazione ha evidenziato una remis-sione parziale. A questo punto,dopo ottenimento della remissioneparziale, la paziente è stata sottopo-sta a trapianto allogenico di midol-lo a intensità ridotta dal fratello.

Aggiustamentiterapeutici

Durante il trattamento non si sonoresi necessari aggiustamenti tera-peutici e la paziente non ha mostra-to mielotossicità o tossicità extrae-matologiche rilevanti.


In questa paziente refrattaria a mul-tiple linee di terapia, ricaduta dopoautotrapianto di midollo osseo, edopo fallimento della terapia conbrentuximab vedotin, abbiamooptato per l’utilizzo della terapiacon bendamustina, sulla base deidati di efficacia disponibili in lettera-tura (1-3). In questa tipologia di paziente rica-duto refrattario, ma ancora candida-bile a trapianto allogenico di midol-

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Efficacia della bendamustina in una paziente affetta da linfoma di Hodgkin in ricaduta dopo autotrapianto di cellule staminali emopoietiche e refrattaria a terapiacon brentuximab vedotinE. DerenziniIstituto di Ematologia e Oncologia Medica “L. e A. Seràgnoli”, Policlinico “Sant’Orsola-Malpighi”, Università degli Studi di Bologna

EFFICACIA DELLA BENDAMUSTINA IN UNA PAZIENTE AFFETTA DA LINFOMA DI HODGKIN IN RICADUTA DOPOAUTOTRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE E REFRATTARIA A TERAPIA CON BRENTUXIMAB VEDOTIN

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lo osseo da donatore familiare, labendamustina appare indicata alfine di condurre il paziente al tra-pianto allogenico in una condizionedi risposta; inoltre bisogna sottoli-neare il fatto che in questo caso spe-cifico la bendamustina si è dimo-strata efficace anche dopo fallimen-to della terapia con brentuximab

vedotin, permettendo di condurrela paziente a una procedura poten-zialmente curativa come il trapiantoallogenico, che altrimenti sarebbestato controindicato in una condi-zione di refrattarietà. In conclusionein questa paziente pluritrattata erefrattaria al brentuximab vedotin,la terapia con bendamustina ha

indotto una risposta parziale, che haconsentito l’esecuzione di un tra-pianto allogenico di midollo osseo.In quest’ottica l’utilizzo della benda-mustina come “ponte” per il trapian-to allogenico, in pazienti ricadutirefrattari anche dopo fallimento delbrentuximab vedotin, merita ulte-riori studi in trial clinici dedicati.

Bibliografia1. Moskowitz AJ, Hamlin PA, Perales M-A et al.

Phase II study of bendamustine in relapsed

and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin

Oncol 2013;31(4):456-460.

2. Corazzelli G, Angrilli F, D'Arco A et al. Efficacy

and safety of bendamustine for the treatment

of patients with recurring Hodgkin lym-

phoma. Br J Haematol 2013;160(2):207-215.

3. Ghesquieres H, Stamatoullas A, Casasnovas

O et al. Clinical experience of bendamustine

in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma:

a retrospective analysis of the French com-

passionate use program in 28 patients. Leuk

Lymphoma 2013 [Epub ahead of Print].


Paziente e anamnesi, esameobiettivo e indaginidiagnosticheLa paziente è una donna di 37 anni,giunta alla nostra osservazione, nelNovembre del 2011, per linfoadeno-megalia, iperpiressia, sudorazionenotturna e prurito. L’anamnesi risul-tava negativa per familiarità perneoplasie e l’esame obiettivo evi-denziava adenomegalie laterocervi-cali bilateralmente e sovraclaverari asinistra, di diametro compreso tra 2e 4 cm. La successiva biopsia per-metteva di formulare la diagnosi dilinfoma di Hodgkin classico sclero-nodulare (CD15, CD45, CD30 positi-vo). Il completamento delle indaginipermetteva di definire uno stadio IIBbulky mediastinico (con un’esten-sione dal mediastino superiore finoalla cupola diaframmatica).


La paziente veniva, quindi, avviata atrattamento chemioterapico di Ilinea con ABVD (doxorubicina, bleo-micina, vinblastina e dacarbazina).La PET/TC, dopo 2 cicli e dopo 4 cicli,evidenziava una persistenza di atti-vità di malattia. La paziente veniva

avviata a terapia mobilizzante conciclofosfamide ad alte dosi e succes-siva aferesi di cellule staminali emo-poietiche periferiche.Dopo la raccolta delle cellule stami-nali emopoietiche la paziente veni-va prima sottoposta a 2 cicli di che-mioterapia secondo lo schema BEA-COPP (bleomicina, etoposide, adria-micina, ciclofosfamide, vincristina,procarbazina, prednisone) intensifi-cato con l’ottenimento della remis-sione completa e, successivamente,sottoposta ad autotrapianto di cel-lule staminali emopoietiche (regi-me di condizionamento: BEAM-BCNU, etoposide, citarabine emelphalan).La PET/TC di ristadiazione, effettua-ta 3 mesi dopo la terapia ad altedosi, evidenziava una ripresa dimalattia a livello precarenale e lapaziente veniva sottoposta a bio-psia mediante minitoracotomia, checonfermava la diagnosi di linfoma diHodgkin; non esistendo un familia-re compatibile veniva inserita nelregistro per eventuale trapianto dicellule staminali emopoietiche dadonatore non consanguineo eavviata a trattamento chemiotera-pico secondo lo schema IGEV (ifo-sfamide, gemcitabina, vinorelbina).Dopo 2 cicli di trattamento si evi-denziava una persistenza di malat-

tia e la paziente veniva avviata atrattamento citostatico con bren-tuximab vendotin. Dopo le prime 2 infusioni si eviden-ziava una persistenza dell’attività dimalattia, con una lieve riduzionedella SUV (standardized uptakevalue) alla PET/TC; dopo 4 infusionisi evidenziava un incrementonumerico e dimensionale delle areedi captazione e la paziente venivaavviata a trattamento con benda-mustina 90 mg/m2 g 1,2 ogni 4 set-timane. Dopo 2 cicli si evidenziavauna remissione della malattia e lapaziente veniva avviata a trapiantoallogenico di cellule staminali emo-poietiche a intensità ridotta condonatore non consanguineo; attual-mente è in remissione completacon un follow-up di 7 mesi dal tra-pianto.


A tutt’oggi circa il 20% dei pazientiaffetti da linfoma di Hodgkin è resi-stente al trattamento; la chemiotera-pia ad alte dosi, con la reinfusione dicellule staminali autologhe, hamigliorato la sopravvivenza libera damalattia nei pazienti affetti da linfo-

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Efficacia di bendamustina in paziente affetto da linfoma di Hodgkin refrattario a più linee di terapia, compreso il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche e il trattamento con brentuximab vendotinF. Gaudio, T. Perrone, G. SpecchiaEmatologia con Trapianto, Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico, Bari

EFFICACIA DI BENDAMUSTINA IN PAZIENTE AFFETTO DA LINFOMA DI HODGKIN REFRATTARIO A PIÙ LINEE DI TERAPIA,COMPRESO IL TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE E IL TRATTAMENTO

CON BRENTUXIMAB VENDOTIN

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ma di Hodgkin in recidiva o refrattarialla terapia di I linea. La metà circa deipazienti recidiva dopo la terapia adalte dosi; fattori prognostici dellarecidiva sono la durata della primaremissione completa, la refrattarietàalla terapia di I linea, la risposta allaterapia di salvataggio. Il paziente del caso clinico è risulta-to refrattario a numerose linee dichemioterapia, compreso il trapian-to autologo di cellule staminaliemopoietiche, è in progressionedopo terapia con brentuximab ven-

dotin, e in attesa di essere sottopo-sto a trapianto allogenico a inten-sità ridotta. Abbiamo deciso diimpiegare la bendamustina in que-sta fase di malattia in considerazio-ne del favorevole profilo di tossicitàe dell’efficacia dimostrata. Il trattamento si è dimostrato, oltreche ben tollerato, anche efficace e ciha permesso di portare la pazienteal trapianto allogenico in fase diremissione completa. Sono statieffettuati solo 2 cicli di bendamusti-na, vista l’ottima risposta e la dispo-

nibilità del donatore di cellule sta-minali emopoietiche. Il dosaggio di90 mg/m2 e l’interciclo di 28 giornisono stati efficaci e non vi sono sta-te complicanze infettive.Il nostro caso conferma la sicurezzae l’efficacia della bendamustina inuna paziente pluritrattata, sottopo-sta a trapianto autologo di cellulestaminali emopoietiche e a bren-tuximab vendotin e, quindi, la possi-bilità di utilizzo come “bridge” al tra-pianto di cellule staminali emopoie-tiche allogeniche.

Bibliografia• Corazzelli G, Angrilli F, D'Arco A et al. Efficacy

and safety of bendamustine for the treatment

of patients with recurring Hodgkin lym-

phoma. Br J Haematol 2013;160(2):207-215.

• Ghesquières H, Stamatoullas A, Casasnovas

O et al. Clinical experience of bendamustine

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Lymphoma 2013 (Mar 13).

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• Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales MA et al.

Phase II study of bendamustine in relapsed

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Hodgkin's lymphoma: Italian experience and

results of the use in the daily clinic outside

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Volume 8 Indice - MediPrint · 2014-05-26 · Un caso di anemia emolitica in leucemia linfatica...

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