Immunoprofilassi passiva: i sieri e le immunoglobuline

Prof. Silvano Monarca

Università degli Studi di Perugia FACOLTÀ DI FARMACIA

- CORSO DI IGIENE E SANITA’ PUBBLICA-

Immunoprofilassi passiva

Sieri eterologhi: sierimmuni Sieri omologhi: immunoglobuline iperimmuni

Immunoprofilassi

Passiva

Attiva Vaccinazione: il sistema immunitario del soggetto viene stimolato ad elaborare la risposta diretta contro l’antigene

Sieroprofilassi: somm/ne di Ac specifici ad un individuo a rischio di contrarre malattia

Distribuzione delle principali immunoglobuline umane

Preparazioni sterili, contenenti immunoglobuline specifiche, ricavate per purificazione dal siero di animali

I sieri si ricavano da animali sani immunizzati in seguito all'inoculazione di tossina o di anatossina, di veleno di serpente, di sospensioni microbiche o di altro antigene specifico. Le immunoglobuline specifiche possono essere ottenute dal siero immune per:

– precipitazione frazionata – trattamento enzimatico – altri mezzi chimici o fisici

Alla preparazione può essere aggiunto un adatto conservante (l'aggiunta diventa obbligatoria se la preparazione viene confezionata in formati multidose).

Sierimmuni

I sierimmuni si presentano come liquidi limpidi, quasi inodori, incolori o lievemente giallastri, oppure come liofilizzati costituiti da polvere di colore bianco o giallo pallido, facilmente solubile in acqua. Le immunoglobuline presenti nei sierimmuni hanno la capacità specifica di produrre immunizzazione passiva neutralizzando veleni o tossine batteriche oppure combinandosi con batteri, virus o altri antigeni che sono stati usati per la preparazione dei sieri stessi. Per somministrazione e.v. i sierimmuni assicurano un'immediata immunità che può persistere per 2-3 settimane. Le altre vie di somministrazione hanno un effetto più lento. Per il rischio di reazioni di ipersensibilità, ai sierimmuni vengono oggi preferite le immunoglobuline di origine umana.

Effetti collaterali: • La somministrazione di sieri di origine animale può indurre reazioni di

tipo anafilattico con ipotensione, dispnea, orticaria, shock. • Circa 7-10 giorni dopo l'iniezione di sierimmuni di origine animale si può

manifestare la cosiddetta malattia da siero i cui sintomi sono febbre, vomito, diarrea, orticaria e, qualche volta, nefrite, miocardite, poliartrite, neurite e uveite.

Controindicazioni e precauzioni d'uso:

• Prima della somministrazione di un sierimmune devono essere eseguiti test per escludere una sensibilizzazione.

• Dopo l'iniezione di dosi massime, è consigliabile tenere il paziente sotto osservazione e provvedere alla disponibilità di misure di emergenza (es. adrenalina).

Le reazioni sono di natura immunologica e possono essere distinte in tardive e immediate se i sintomi si manifestano da poche ore ad alcuni giorni dopo l’iniezione oppure entro le prime due ore al massimo. Reazioni tardive: -malattia da siero -reazioni locali di natura allergica

Reazioni immediate - shock anafilattico.

Reazioni ai sierimmuni

Reazioni allergiche

-Tipo I = Ipersensibilità immediata o reazione anafilattica, atopica o reaginica, IgE-dipendente; il substrato immunologico sono le IgE (es. asma, rinite); -Tipo II = Reazioni citolitiche, citotossiche, citostimolanti e citoinibenti con partecipazione del complemento; substrato immunologico: IgG ed IgM (es. le reazioni trasfusionali); -Tipo III = Malattia da siero: Ipersensibilità semiritardata da precipitine, o reazione di Arthus o da immunocomplessi; il substrato immunologico sono gli immunocomplessi IgG od IgM (es. le alveoliti allergiche); -Tipo IV = Ipersensibilità ritardata o cellulo-mediata; il substrato immunologico sono i linfociti T (es. l’intradermoreazione tubercolinica).

(secondo Gell e Coombs)

Reazioni allergiche di I tipo

• Anafilassi - Ipersensibilità immediata – produzione di IgE specifiche – fissazione su basofili e mastociti – riconoscimento antigene e liberazione mediatori (istamina, prostaglandine, leucotrieni, serotonina) • Manifestazioni cliniche – orticaria, pomfi – congiuntivite, rinite, asma – vasodilatazione, shock anafilattico

Shock anafilattico La reazione di tipo immediato, rappresentata dallo shock anafilattico, compare entro pochi minuti e sino a due ore dopo l’iniezione di siero eterologo. Nell'uomo prevalgono i sintomi respiratori (dispnea) e circolatori (collasso) e l’evoluzione può essere fatale.

Il processo è scatenato dalla combinazione dell'antigene (molecole proteiche del siero iniettato) ed i corrispondenti anticorpi IgE fissati alla superficie delle cellule sedi di deposito dell'istamina ed altri mediatori (mastociti e basofili). Lo shock può manifestarsi non solo in soggetti già sensibilizzati da un precedente trattamento con siero della stessa specie animale ma anche in soggetti inoculati per la prima volta. In questo secondo caso trattasi di individui che hanno acquisito attraverso altre vie una sensibilizzazione specifica agli antigeni equini o bovini oppure di individui con spiccata diatesi allergica (asma, febbre da fieno, eczema).

Reazioni allergiche di tipo I

Malattia da siero o reazione di Arthus (tipo III)

• Frequente in passato, in soggetti trattati con alte dosi di siero eterologo, attualmente si osserva occasionalmente dopo somministrazione di anatossine antirabbica, antitetanica, antidifterica, antiofidica, di globulina antilinfocitaria nei trattamenti antirigetto, o di altri farmaci non proteici quali penicillina e sulfamidici.

• L’introduzione nell’organismo di queste sostanze determina la produzione di anticorpi, che si legano a esse formando immunocomplessi. Questi ultimi sono in grado di attivare la cascata del complemento e di liberare sostanze che agiscono sui vasi, provocando prurito e arrossamento nella sede di iniezione, e poi orticaria generalizzata e angioedema, febbre, dolori articolari, ingrossamento dei linfonodi. La malattìa da siero regredisce dopo alcune settimane, ma può essere aggravata da complicazioni neurologiche, glomerulonefrite o vasculite

generalizzata.

Reazioni allergiche di III tipo

• Malattia da siero, vasculite, f. di Arthus – immunocomplessi farmaco-IgG, IgM circolanti • deposito nelle membrane basali dei vasi • attivazione complemento – aggregazione piastrinica – degranulazione mastociti – chemiotassi neutrofili – liberazione citochine da macrofagi – artrite, febbre, linfoadenopatia – eritema multiforme, s. di Stevens-Johnson • glomerulonefrite, miocardite, lesioni SNC – necrolisi epidermica tossica (s. di Lyell) • sulfonamidici, fenitoina, penicillina

Esempi di sierimmuni Antiofidico: preparazione sterile contenente globuline antitossiche in grado

di neutralizzare il veleno di una o più specie di vipere.

Antibotulinico: preparazione sterile contenente globuline antitossiche

specifiche che hanno il potere di neutralizzare le tossine prodotte dal Clostridium botulinum di tipo A, B ed E

Antidifterico: si ricava per frazionamento dal siero di cavalli o di altri

mammiferi che sono stati immunizzati contro le tossine di Corynebacterium diphtheriae.

Antirabico: impiegato per conferire una temporanea immunità passiva

contro la rabbia, anche se attualmente gli sono preferite le immunoglobuline rabiche.

Antigangrenoso: siero contro la gangrena gassosa da Clostridium

perfringens preparazione sterile di proteine (principalmente globuline), raffinate e concentrate, ottenute dal siero o dal plasma di cavalli sani immunizzati contro le tossine o i tossoidi del tetano.

Antitetanico:Attualmente gli sono preferite le immunoglobuline antitetaniche.

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Morso di vipera Sono quattro le specie di vipera

presenti in Italia il cui morso e' velenoso:

Vipera

ammodyt Vipera aspis Vipera berus Vipera ursinii

due fori che distano circa 1 cm uno dall'altro (rossi

nella figura a sinistra) lasciati dai denti veleniferi,

spesso seguiti da dei forellini più piccoli lasciati

dagli altri denti.

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Morso di vipera

Sintomi • il morso in genere è molto doloroso • fuoriuscita di sangue e siero dai due fori • la zona si arrossa, si gonfia e risulta dolente Dopo circa mezz'ora dal morso e con il passare del tempo si manifestano i seguenti disturbi: • sete e secchezza della bocca • cefalea e vertigini • tachicardia • calo di pressione • crampi • vomito • diarrea • shock

Da 30 min.

A 6 ore

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Morso di vipera Ciò che si deve fare

• rassicurare l'infortunato e

mantenerlo calmo

• immobilizzare l’arto con stecca

o altri mezzi di fortuna

• trasportare al più presto in un

ospedale

(se in zone impervie attivare il

118 che provvederà al soccorso

con eliambulanza)

Ciò che non si deve fare

non somministrare il siero

antivipera se non in ambiente

protetto

non incidere la ferita

non succhiare il sangue dalla

ferita

Siero antivipera, dal 2003 solo in ospedale

• Gli esperti del ministero della salute hanno preso atto degli ultimi studi scientifici che hanno dimostrato come solo in un numero limitato di casi di morsi di vipera sia necessario utilizzare il siero. E' sufficiente infatti il pronto soccorso in ospedale evitando così il rischio che il paziente subisca uno shock anafilattico. La somministrazione dell'antidoto in ospedale, nei rari casi in cui sia necessario (in tutta Europa si stimano una cinquantina di morti l'anno per questa causa) avvenendo in via endovenosa e non intramuscolare, consente di interrompere l'infusione alla comparsa dei primi sintomi allergici.

Le immunoglobuline umane si distinguono in: • normali o polivalenti • iperimmuni o specifiche (antirabica, antitetanica, ecc.).

Le prime contengono una varietà molto ampia di anticorpi che sono il risultato di pregresse vaccinazioni e soprattutto di infezioni molto diffuse nella popolazione. Le immunoglobuline specifiche contengono gli stessi anticorpi sopraddetti ma uno di essi e' maggiormente concentrato di almeno 5 volte ed e' prodotto in donatori di sangue appositamente immunizzati o convalescenti. Tutte sono somministrate per via intramuscolare.

Immunoglobuline umane

Immunoglobuline L'immunoglobulina umana normale è una preparazione liquida o liofilizzata contenente non meno del 90% delle immunoglobuline G (95% di IgG e tracce di IgA ed IgM) insieme a piccole quantità di altre proteine. La preparazione si ricava dal plasma, dal siero o dalle placente, congelate immediatamente dopo la raccolta. Non deve contenere l'antigene dell'epatite B (HBsAG) e deve risultare negativo alla ricerca dell'anticorpo dell’HIV.

La preparazione viene sterilizzata per filtrazione. Può essere aggiunto un conservante antimicrobico alla preparazione liquida, ma non a quella liofilizzata. La preparazione liquida di immunoglobulina descritta dalla USP può contenere glicina 0,3 M (come stabilizzante) e un adatto conservante (timerosal).

La immunoglobulina umana normale è disponibile in 3 preparazioni : 1) contenente una quantità di proteine pari al 15-18%, destinata all'uso i.m. 2) contenente una quantità di proteine pari al 3-6%, destinata all'uso e.v. (le IgG sono in forma monomerica e prive di attività anticomplemento) 3) Ig disaggregata umana

• ottenuta per via enzimatica • destinata all'uso e.v. • costituita da frammenti Fab delle immunoglobuline della classe G. • non possiede azione anticomplementare e l'assenza di IgA evita il

rischio di reazioni anafilattiche.

BIAVEN V.I.*FL 2500MG+FL 50ML Tipo prodotto FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO

Sostanza medicinale IMMUNOGLOBULINE, UMANE NORMALI PER USO ENDOVENOSO

Produttore KEDRION SpA

Concessionario AVENTIS BEHRING SpA.

Principio Attivo IMMUNOGLOBULINA

UMANA USO

ENDOVENOSO

Data

Commercializzazion

e .

NOTA CUF NOTA CUF NON PREVISTA

MONOGRAFIA MECCANISMO D'AZIONE

Immunoglobuline umane normali per uso endovenoso.

INDICAZIONI

- Terapia sostitutiva:

Sindromi da immunodeficienza primaria.

Mieloma o leucemia linfatica cronica con grave ipogammaglobulinemia se

condaria e infezioni ricorrenti.

Bambini con AIDS congenito e infezioni ricorrenti.

- Immunomodulazione:

Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI), in bambini o adulti ad alto

rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici per il ripristi

no della conta piastrinica.

Sindrome di Guillain Barre'.

Malattia di Kawasaki.

Trapianto allogenico di midollo osseo.

CYTOTECT BIOTEST*EV 10ML 500U

Tipo prodotto FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO

Sostanza medicinale IMMUMOGLOBULINA CITOMEGALOVIRICA

Produttore BIOTEST ITALIA Srl

Principio Attivo IMMUNOGLOBULINA UMANA

CITOMEGALOVIRUS USO

ENDOVENOSO

Data Commercializzazione .

MONOGRAFIA

MECCANISMO D'AZIONE

Contiene immunoglobuline umane (soprattutto IgG) nei confronti del Cytomegalovirus umano.

INDICAZIONI

Profilassi delle manifestazioni cliniche dell'infezione da cytomegalovirus, in pazienti sottoposti a terapia

immunosoppressiva, in particolar modo nei pazienti sottoposti a trapianto.

Sostanza medicinale IMMUNOGLOBULINA TETANICA

Produttore AVENTIS BEHRING SpA

Principio Attivo IMMUNOGLOBULINA

UMANA ANTITETANICA Data

Commercializzazion

e .

MONOGRAFIA MECCANISMO D'AZIONE

Immunoglobulina tetanica.

Neutralizza specificatamente la tossina tetanica e ne impedisce la

diffusione e l'azione patogena. Raggiunge la massima concentrazione

plasmatica entro due giorni dalla somministrazione.

INDICAZIONI

Profilassi del tetano in soggetti con traumi recenti che hanno prodot-

to ferite profonde, i cui margini sono collabiti senza permettere una

tempestiva disinfezione (ferita da punta).

Terapia del tetano manifesto.

CONTROINDICAZIONI

Soggetti atopici.

EFFETTI INDESIDERATI

Malattia da siero per somministrazioni ripetute.

Immunoglobuline anti D (Rh 0)

• Le immunoglobuline contro il fattore Rh sono utilizzate nelle madri Rh negative per prevenire la formazione di anticorpi contro il fattore Rh al passaggio nel sangue materno di cellule fetali Rh positive. L’obiettivo è quello di proteggere eventuali altri figli dal rischio di malattia emolitica del neonato.

Immunoglobuline anti D (Rh 0)

• Posologia: Per iniezione intramuscolare profonda

• Per prevenire la formazione di anticorpi contro il fattore Rh nelle madri Rh negative: -dopo la nascita di bambini Rh positivi, 500 unità subito dopo il parto o entro 72 ore; - in caso di sanguinamento eccessivo con perdita di più di 4-5 ml di globuli rossi fetali,

somministrare dosi ulteriori da 100-125 unità per millilitro di globuli rossi fetali.

• Dopo ogni evento che può produrre sensibilizzazione (parti, aborti, amniocentesi) fino alla 20 a settimana di gestazione, 250 unità per episodio (dopo la 20 a settimana, 500 unità) subito o entro 72 ore.

• Dopo una trasfusione con sangue Rh incompatibile, 125 unità per millilitro di globuli rossi Rh positivi.

• Profilassi prenatale, 500 unità somministrate alla 28 a e alla 34 a settimana di gestazione; dosi aggiuntive sono sempre necessarie subito dopo il parto o entro 72 ore.

Immunoglobuline anti-epatite B

•Esposizione accidentale (es. puntura accidentale con ago contaminato)

•Al momento della nascita ai neonati da madri HBsAg positive (insieme al vaccino) Immunoglobuline umane specifiche contro l'HBV (anti-HBsAg) – entro 2-4 ore dall'esposizione – 12-20 unità/Kg – durata della protezione: 2-3 settimane

Indicazioni all’immunoprofilassi passiva dopo

esposizione a varicella di soggetto suscettibile

(VZ-IG)

• Le VZIG (ma anche le Ig aspecifiche) possono prevenire la varicella o modificare favorevolmente la malattia se usate entro 5 giorni dal contagio (entro 3 in bambino immunocompromesso)

• Dose: 1 fiala da 125 U ogni 10 Kg di peso

• Dose massima 625 U (cinque fiale)

• Non si sa quanto duri la protezione da VZIG

• Se sono passate almeno 3 settimane dalla somministrazione e il bambino va incontro ad un’altra esposizione è necessario ripeterle (tempo di dimezzamento 20 giorni)

FAQ

• Che cosa sono i sierimmuni e le immunoglobuline?

• Quali effetti collaterali possono provocare i sierimmuni?

• Quali sierimmuni conosce?

• Quali immunoglobuline conosce?