Perché studiare le malattie genetiche?

• Perché tutti hanno diritto a sperare in una cura, non importa

quanto rara sia la loro malattia

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• Telethon è una charity italiana che dal 1990, su mandato di una comunità di pazienti affetti da distrofia muscolare, finanzia la migliore ricerca per arrivare alla cura delle malattie genetiche rare

• Per queste malattie, proprio a causa della loro rarità, spesso non esiste ricerca, non esistono terapie

• Vogliamo cambiare questo stato di cose perché per noi ogni persona è importante

I NUMERI DI TELETHON (fino a giugno 2014)

• 423 milioni di euro

investiti in ricerca

• 2.532 progetti finanziati

• 1547 ricercatori titolari di

progetti

• 449 malattie studiate

FIBRA

MUSCOLARE

miofibra

Vasi sanguigni

e nervi

Tendine

Muscolo scheletrico

Fascio muscolare

Muscolo scheletrico: la cellula è spesso lunga quanto il muscolo, con diametri da 10 a 100

micron (anche se un muscolo atrofizzato è più spesso)

osso

tendine

epimisio

endomisio

Vasi sanguigni

Fibra muscolare(miofibra)

perimisio

Struttura del muscolo scheletrico

fascicolo

equilibrio tra la morte (necrosi) e la rigenerazione delle miofibre

La rigenerazione delle miofibre avviene in genere nell’ambito di tre settimane ed è

sostenuta da cellule “giovani” presenti tra le miofibre e denominate cellule satelliti.

La morte delle miofibre porta alla liberazione di creatina chinasi (CK) e lattato-deidrogenasi (LDH)

Normale

Duchenne

Immunofluorescenza

Cellule umane in coltura osservate al microscopio ottico in contrasto di

fase, ingrandimento 630x

Le stesse cellule osservate al microscopio ottico in fluorescenza,

ingrandimento 630x

I RICERCATORI TELETHON

Cosa vuol dire fare ricerca?

➢Conoscere il problema

➢Avere una idea originale

➢Formulare un’ipotesi e trovare i finanziamenti

➢Eseguire gli esperimenti

➢Analizzare i risultati e verifica dell’ipotesi

➢Trovare la cura!

I batteri sono gli esseri viventi più piccoli

Utili per amplificare il DNA e creare costrutti utili per lo studio e la cura

Le cellule in coltura

I RICERCATORI TELETHON

Cosa vuol dire fare ricerca?

➢Conoscere il problema

➢Avere una idea originale

➢Formulare un’ipotesi e trovare i finanziamenti

➢Eseguire gli esperimenti

➢Analizzare i risultati e verifica dell’ipotesi

➢Trovare la cura!

I ricercatori Telethon

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Che cosa vuol dire fare ricerca?

➢Identificare il problema

➢Avere un’idea originale

➢Formulare un’ipotesi e trovare i finanziamenti

➢Eseguire gli esperimenti

➢Analizzare i risultati e verificare l’ipotesi

➢Trovare la terapia!

IL DNAAcido desossiribonucleico

‘la doppia elica della vita’C G

TA

2 catenecomplementari

Grazie per l’attenzione!

www.telethon.it

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Coffin-Lowry (RSK2)

Aarskog (FGDY)

Telecanthus-hypospadias (MID1)

Pyruvate dehydrogenase deficiency (PDHA1)Glycerol kinase deficiency (GKD)

Duchenne muscular dystrophy (DMD)

Ornithine transcarbamylase deficiency (OTC)

Monoamine oxidase-A deficiency (MAOA)

Norrie (NDP)

Phosphoglycerate kinase deficiency (PGK1)

Pelizaeus-Merzbacher (PLP)Mohr-Tranebjaerg (DDP, TIMM8A)

X-linked lissencephaly (DCX)

Lowe (OCRL1)Simpson-Golabi-Behmel (GPC3)

Lesch-Nyhan (HPRT)Fragile XA (FMR1)Mucopolysaccharidosis IIA (IDS)

Myotubular myopathy (MTM1)Adrenoleukodystrophy (ABCD1)

X-linked hydrocephaly-MASA spectrum (L1CAM)

Rett, PPM-X (MECP2)* Incontinentia pigmenti (NEMO, IKBKG)Dyskeratosis congenita (DKC1)

XLMR-Hypotonic Facies-thalassemia mental retardation, Carpenter-Waziri, Holmes-Gang, Chudley Lowry, Juberg-Marsidi(?), Smith-Fineman-Myers(?)

(XNP, XH2)

XLMR-optic atrophy (AGTR2)

Partington, West, Proud, XLAG (ARX)

Börjeson-Forssman-Lehmann (PHF6)

Oral-facial-digital I (OFD1)

Spermine synthase deficiency (SMS)

XLMR/growth hormone deficiency (SOX3)

Periventricular nodular heterotopia, Otopalatodigital 1, Otopalatodigital 2, Melnick-Needles

(FLN1, FLNA)

Menkes disease (ATP7A)

XLMR-infantile seizures, Rett like (STK9)

Nance-Horan (NHS)

XLMR-cerebellar dysgenesis (OPHN-1)

Greenwood Genetic Center, updated March 2008

XMRE (Renin receptor; ATP6AP2)

Autism (NLGN4)

OFCD, Lenz microphthalmia (BCOR)

XLMR-choreoathetosis (HADH2)

Stocco dos Santos (KIAA1202)XLMR-cleft lip/palate (PHF8)

Epilepsy/macrocephaly (SYN1)

Allan-Herndon (MCT8, SLC16A2)

Creatine transporter deficiency (SLC6A8)

Danon cardiomyopathy (LAMP2)

Arts, PRPP synthetase superactivity (PRPS1)

X-linked Cornelia de Lange (SMC1L1, SMC1A)

Opitz-Kaveggia FG, Lujan (MED12/HOPA)

MIDAS (HCCS)Turner, XLMR-hydrocephaly-

basal ganglia calcification

XLMR-hypogonadism-tremor (CUL4B)XLMR-nail dystrophy-seizures (UBE2A)

*XLMR-hypotonia-recurrent infections (MECP2 dup)

XLMR-macrocephaly-large ears (BRWD3)

XLMR-macrocephaly-Marfanoid habitus (ZDHHC9)

Christianson, Angelman-like (XLC9A6)

FG/Lujan phenotype (UPF3B)

Graham coloboma (IGBP1)

Autism (RPL10)

XLMR-short stature-muscle wasting (NXF5)

Cantagrel spastic paraplegia (KIAA2022)

X-linked VACTERL-hydrocephalus (FANCB)

Mitochondrial encephalopathy (NDUFA1)

Chiyonobu XLMR (GRIA3)

Renpenning, Sutherland-Haan,Cerebropalatocardiac (Hamel),

Golabi-Ito-Hall, Porteous(PQBP-1) 11.23

11.2211.21

Hypotonia-seizures (ARHGEF9)

Goltz (PORCN)Turner macrocephaly (HUWE1)

(AP1S2)

Epilepsy-mental retardation limited to females (PCDH19)

Duchenne muscular dystrophy (DMD)

IL CROMOSOMA X

ATTGCGGGCCAATCGTA …aggiungere 100 g di zucchero…ATTGCGGACCAATCGTA …aggiungere 100 g di ……sale…

Avremo quindi una malattia genetica

…e il gene funzionerà male

La torta non sarà buona

Se invece c’è un errore nel gene…….. .. , e nella ricetta

X X

in tutto il mondo nascono ogni annootto milioni di bambini con un grave

difetto di origine parzialmente o totalmente genetico

Quali i possibili difetti?

I RICERCATORI TELETHON

Cosa vuol dire fare ricerca?

➢Conoscere il problema

➢Avere una idea originale

➢Formulare un’ipotesi e trovare i finanziamenti

➢Eseguire gli esperimenti

➢Analizzare i risultati e verifica dell’ipotesi

➢Trovare la cura!

ATTGCGGGCCAATCGTA …aggiungere 100 g di zucchero…

Il DNA può essere paragonato ad un libro di ricette; un gene può essere paragonato ad una singola ricetta (ad esempio una torta).

Se la sequenza delle lettere che formano ilgene, e quindi le parole della ricetta, sonomesse nel giusto ordine…

…il gene funzionerà bene, ……….e la torta verrà buona.

ADA-SCID

grave immunodeficienza severa combinata

(malattia dei bambini bolla)

Difetto del gene ADA, importante per la maturazione dei linfociti

cellule del sistema immunitario fondamentali per la difesa dell'organismo dalle

infezioni

Leucodistrofia metacromatica

Leucos= bianco; dys = negazione o cattivo funzionamento + trophía = nutrimento

metā= oltre, cambiamento; chroma= colore (chromatikos)

Mancanza dell'enzima Arilsolfatasi A (ARSA)

•Atassia

•Tetraplegia

•Cecità

•Alterazioni neurologiche

La guaina mielinica

Oligodendrocita

Accumulo di sulfatidi (tossici)

Sindrome di Wiskott-Aldrich

Immunodeficienza primaria legata al cromosoma X (madri portatrici sane)

Difetto del gene WAS che produce una proteina che aiuta a organizzare lo

scheletro della cellula, soprattutto dei linfociti (cellule del sistema immunitario

fondamentali per la difesa dell'organismo dalle infezioni)

•Alterazioni coagulazione del sangue

•Eczema

•Infezioni

•Tumori (leucemia)

I VIRUS

Più piccoli dei batteri: hanno bisognodelle cellule per replicare

Virus e chirurghi molecolari

LA NUOVA FRONTIERA DELLA BIOLOGIA

LE CELLULE STAMINALI

Cosa sono le cellule staminali?

Sono cellule capaci di dare origine a tutti i tipi di

cellule

Le cellule staminali embrionali se coltivate in vitro

proliferano illimitatamente e possono differenziarsi,

per sostituire tessuti danneggiati,

se vengono sottoposte a fattori di crescita.

Alcuni obiettivi nel campo della medicina sono stati

raggiunti, ma altri rimangono solo potenziali.

Luglio 2013

La terapia genica ex vivo

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Disegno adattato dall’ editoriale a commento del lavoro: Biffi et al, Science, 2013

Paziente Chemioterapia Infusione del

farmaco

Vettore lentivirale con

il gene corretto

Cellule con il

gene corretto

Cellule staminali

del sangue

Piccoli, grandi sorrisi

Sindrome di

Wiskott-Aldrich

Leucodistrofia

metacromatica

I NUMERI DELLA RICERCA TELETHON (2013)

dal 1990

e soprattutto

la cura definitiva di 16 bambiniaffetti da una gravissima immunodeficienza, prima

incurabile.