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CORSO DI MEDICINA INTERNA

Anno accademico 2015‐2016

Lezione del 01/12/2015

CLASSIFICAZIONE DELLE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE

• IMMUNDEFICIENZE COMBINATE

• IMMUNODEFICIENZE CON PREVALENTE DEFICIT ANTICORPALE

• SINDROMI DA IMMUNODEFICIENZA BEN‐DEFINITE

• DEFICIT DEL COMPLEMENTO

• DEFICIT CONGENITI (quantitativi e/o funzionali) DEI FAGOCITI

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Livelli sierici di IgG, IgA, IgMnelle diverse epoche di vita

Epoca di vita IgA (mg/dl) IgG (mgdl) IgM (mgdl)

Sangue da funicolo 0 - 5 760 - 1700 4 - 24

Neonato 0 - 0,2 700 - 1480 5 - 30

2 – mesi 3 - 82 300 - 1000 15 - 109

6 mesi – 2 anni 14 - 108 500 - 1200 43 - 239

2 - 6 anni 23 - 190 500 - 1300 50 - 199

6 – 12 anni 29 - 270 700 - 1650 50 - 200

12 -16 anni 81 - 232 700 - 1550 45 - 240

Adulto 76 - 390 600 - 1600 40 - 345

Normale

Agammaglobulinemia

Ipogammaglobulinemia

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Valutazione di laboratorio dellaImmunità umorale

Indagini di primo livello

• Dosaggio di IgG, IgA, IgM, IgE sieriche

• Titolazione delle isoagglutinine anti‐A e anti‐B

• Valutazione quantitativa e qualitativa dei linfociti B circolanti

IMMUNODEFICIENZA CON PREVALENTE DEFICIT ANTICORPALE

• Agammaglobulinemia X‐linked

• Agammaglobulinemia autosomica recessiva

• Delezioni dei geni delle catene pesanti Ig

• Deficit di catene kappa

• Deficit di sottoclassi IgG

• Deficit selettivo di IgA

• Immunodeficienza comune variabile

• Sindrome da iper‐IgM non X‐linked

• Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia

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1. GRAVI IPOGAMMAGLOBULINEMIE CON RIDUZIONE DI TUTTI GLI ISOTIPI

B linfociti circolanti assenti o notevolmente ridotti (< 1%)

• Cellule pro‐B presenti nel midollo osseo

• Gravi infezioni batteriche /anche opportuniste)

• Difetto molecolare

– Deficit di Btk o sindrome di Bruton …. (XL)

– Deficit di catena pesante μ …… (AR)

– Deficit di λ5 …………………….. (AR)

– Deficit di Igα ……………………. (AR)

– Deficit di Igβ ……………………. (AR)

– Deficit di BLNK ………………… (AR)

– Timoma con immunodeficienza

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Agammaglobulinemia legata al sesso (XLA, X-linked agammaglobulinemia)

• Caratterizzata da mancanza pressochè completa diimmunoglobuline di tutti gli isotipi e marcatariduzione dei linfociti B circolanti (<1%)

• Le manifestazioni cliniche compaiono a partire dal 4°‐ 12° mese, epoca di esaurimento delleimmunoglobuline materne, o, in alcuni casi, a partiredai 3‐5 anni

• 25% dei casi sono accompagnati a neutropenia

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Basi molecolari

• Il gene difettivo nella XLA è statodenominato Btk (Bruton tyrosine kinase) edè localizzato sul braccio lungo delcromosoma X

• Il deficit di Btk determina arresto dellosviluppo dei linfociti B a vari stadi (Pro‐B →Pre‐B; Pre‐B → B immaturo; B immaturo →B maturo)

BTK involved along the whole

differentiation pathway

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Agammaglobulinemie autosomiche recessive

• Mutazioni del gene per la catena pesante μsul cromosoma 14

• Mutazioni del gene per la catena leggera surrogata λ5/14.1

• Mutazioni del gene per la catena Igα(CD79a)

• Mutazioni del gene per la B cell linker adapter protein (BLNK)

IMMUNODEFICIENZA CON PREVALENTE DEFICIT ANTICORPALE

• Agammaglobulinemia X‐linked

• Agammaglobulinemia autosomica recessiva

• Delezioni dei geni delle catene pesanti Ig

• Deficit di catene kappa

• Deficit di sottoclassi IgG

• Deficit selettivo di IgA

• Immunodeficienza comune variabile

• Sindrome da iper‐IgM X‐linked

• Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia

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IMMUNODEFICIENZA CON PREVALENTE DEFICIT ANTICORPALE

• Agammaglobulinemia X‐linked

• Agammaglobulinemia autosomica recessiva

• Delezioni dei geni delle catene pesanti Ig

• Deficit di catene kappa

• Deficit di sottoclassi IgG

• Deficit selettivo di IgA

• Immunodeficienza comune variabile

• Sindrome da iper‐IgM X‐linked o AR

• Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia

3. GRAVE RIDUZIONE DI IgG e IgA con IgM

NORMALI o AUMENTATE

B linfociti circolanti presenti

• Gravi infezioni batteriche, anche opportuniste, talvolta fenomeni autoimmuni

• Difetto molecolare

– Deficit di CD40L ……………….……. (XL)

– Deficit di CD40  …………..……...… (AR)

– Deficit di AID (citidin‐deaminasi indotta da attivazione)……………………….…...(AR)

– Deficit di UNG  ………………….….. (AR)

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IMMUNODEFICIENZA CON PREVALENTE DEFICIT ANTICORPALE

• Agammaglobulinemia X‐linked

• Agammaglobulinemia autosomica recessiva

• Delezioni dei geni delle catene pesanti Ig

• Deficit di catene kappa

• Deficit di sottoclassi IgG

• Deficit selettivo di IgA

• Immunodeficienza comune variabile

• Sindrome da iper‐IgM X‐linked

• Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia

Deficit selettivo di IgA

• Criteri diagnostici: IgA (< 5 mg/dl); assenza di IgAsecretorie.

• Incidenza: 1:600/1000 soggetti (variabilità in differentipopolazioni). E’ il deficit più frequente

• Possibile associazione con deficit delle sottoclassi IgG:a) assenza di IgG2 anti‐polisaccaridi; b) assenza diIgG2, IgG4 e IgE

• Nei casi con assenza totale di IgA, possibile riscontrodi anticorpi anti‐IgA

• Genetica ed ereditarietà: 20% circa di casi atrasmissione familiare

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2. GRAVI IPOGAMMAGLOBULINEMIE CON RIDUZIONE DI  ALMENO 2 ISOTIPI IG

B linfociti circolanti presenti o ridotti

• Gravi infezioni batteriche /anche opportuniste

• Difetto molecolare

– Immunodeficienza comune variabile (variabile) 

– Deficit di ICOS ………………….. (AR)

– Deficit di CD19 …………………. (AR)

– Deficit di TACI ………………….. (AD o AR)

– Deficit del recettore per BAFF …(AR)

Immuno‐Deficienza Comune variabile

• Aspetti genetici e modalità di trasmissioneereditaria:

– 1) Trasmissione familiare nel 20% dei casi

– 2) In alcuni casi è stata osservata una trasmissioneautosomica dominante

– 3) Coinvolgimento di fattori genetici non ancoraidentificati (probabilmente comuni nel deficit di IgAe nella immunodeficienza comune variabile)

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IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE

• Criteri diagnostici: IgG (300 mg/dl); IgA (5 mg/dl); IgM(30 mg/dl)

• Epoca di insorgenza: Eguale distribuzione fra i sessi;picchi di insorgenza fra 1‐5 e 16‐20 anni.

• Quadro clinico: a) Aumentata frequenza di infezionianche opportuniste; b) Patologie infiammatoriecroniche; c) Complicanze autoimmuni.

• Può seguire una condizione di deficit selettivo di IgA o,meno frequentemente, precederla

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Agammaglobulinemia

Dosaggio delle Immunoglobuliniche sieriche

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Analisi delle popolazioni linfocitarie

Stadio maturativo dei linfociti B

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Variazioni del pattern elettroforetico dopo inizio della terapia (36/05/2015)

Variazioni del pattern elettroforetico dopo inizio della terapia (23/06/2016)

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Dosaggio delle Immunoglobuliniche sieriche

TC torace ad alta risoluzione• Area di consolidamento parenchimale con broncogramma

aereo contestuale a distribuzione sub segmentaria della porzione laterale del segmento mediale del lobo medio. Analoga area di consolidamento si apprezza nel segmento inferiore della lingula.

• Diffusa reticolazione dei campi polmonari con evidenza di multiple opacità micronodulari, come da segni di ispessimento interstiziale con piccole areole di riempimento alveolare, da segni di patologia flogistica interstiziale in fase florida.

• Aree nodulari di pertinenza sub pleurica a livello medio‐basaleposteriore, bilateralmente.

• Aree sparse di consolidamento parenchimale subsolido(ground glass) maggiormente evidenti nel segmento apicale del lobo inferiore destro.

• Mediastino in asse con voluminose formazioni linfonodali in sede paratracheale alta bilaterali, prevascolari. 

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CORSO DI MEDICINA INTERNA

Anno accademico 2015‐2016

Lezione del 04/12/2015

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Un complesso quadro clinico fra autoimmunità, immunodeficienza

e infezioni

• Uomo di 53 anniANAMNESI FAMILIARE

Padre deceduto a 78 anni per IMAMadre di 77 anni in abs

Una sorella maggiore in abs

• Anamnesi patologica remota

- Contrae in età pediatrica morbillo e parotite- Tonsillectomia per frequenti episodi di tonsilliti purulente

• A 27 aa riscontro di piastrinopenia autoimmune

• A 33 anni nuovo episodio di trombocitopenia autoimmune splenectomia

• A 36 aa linfoadenomegalia ascellare in assenza disintomatologia iperplasia reattiva

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• All’età di 42 anni, intensa astenia con associatelinfoadenomegalie multiple ed anemia “adenopatie multiple con quadro istologico diiperplasia follicolare associata a disordiniautoimmuni (porpora trombocitopenica edanemia emolitica Coombs +)”

All’età di 45 anni, episodi febbrili ricorrentiparzialmente responsivi alla terapia, nel contestodi un quadro di ipogammaglobulinemia

Nello stesso anno, per la persistenza dilinfoadenomegalie diffuse, viene effettuata nuovabiopsia linfonodale “quadro coerente con ildisordine primitivo immunitario in anamnesi”

Elettroforesi delle sieroproteineQuadro di ipogammaglobulinemia

Frazione % g/dLAlbumina 62,87 3,18Alfa 1 5,82 0,29Alfa 2 10,07 0,51Beta 15,08 0,76Gamma 6,15 0,31

Proteine totali 5,06 g/dL

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PRINCIPALI IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE 

A PREVALENTE DIFETTO ANTICORPALE

• Agammaglobulinemia X-linked

• Agammaglobulinemia autosomica recessiva

• Delezioni dei geni delle catene pesanti Ig

• Deficit di catene kappa

• Deficit di sottoclassi IgG

• Deficit selettivo di IgA

• Sindrome da iper-IgM non X-linked

• Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia

• Immunodeficienza Comune Variabile

Immunodeficienza Comune Variabile (IDCV)

Incidenza stimata tra 1:10 000 e 1:30 000 

M=F

Nel 1953, Janeway e colleghi furono i primi a riportare un caso di IDCV inun paziente di sesso maschile di 39 anni con ricorrenti infezioni sino‐polmonari, bronchiectasie e meningite da Haemophilus influenzae.

Varietà clinica ed eterogeneità dei 

meccanismi immunopatogenetici 

COMUNE

VARIABILE

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ASPETTI GENETICI

Sporadica

Autosomico dominante con penetranza incompleta

Autosomico recessiva

Criteri diagnostici per l' Immunodeficienza Comune VariabileGruppo Europeo per lo

Studio delle Immunodeficienze.

Diagnosi probabile- pazienti con marcata riduzione (al di sotto di 2 DS dei valori normali) di almeno due classi di immunoglobuline (IgG, IgA, IgM) con tutte le seguenti:

a) esordio dei sintomi oltre i due anni di età;

b) isoemoagglutinine assenti;c) scarsa risposta vaccinale in vivo;d) esclusione di altre cause di

ipogammaglobulinemia

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Il quadro clinico‐laboratoristico è compatibile con la diagnosi di 

IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE(ad insorgenza tardiva)

• Criteri diagnostici: IgG (300 mg/dl); IgA (5 mg/dl);IgM (30 mg/dl)

• Epoca di insorgenza: Eguale distribuzione fra i sessi;picchi di insorgenza fra 1‐5 e 16‐20 anni.

• Quadro clinico: a) Aumentata frequenza di infezionianche opportuniste; b) Patologie infiammatoriecroniche; c) Complicanze autoimmuni.

• Può seguire una condizione di deficit selettivo di IgAo, meno frequentemente, precederla

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PRINCIPALI NEOPLASIE RISCONTRABILI NEI PAZIENTI CON IDCV

LINFOMI NON-HODGKIN

( LINFOMI A GRANDI CELLULE B)

LINFOMA DI HODGKIN

MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTRÖM

ADENOCARCINOMA GASTRICO

ADENOCARCINOMA DEL COLON

Maggio 2007

• Febbre con brividi (TC 38.5°C), tosse con espettorato giallastro, astenia

• Leucocitosi neutrofila, indici di flogosi elevati• Test di Coombs diretto positivo per IgG

RICOVERO c/o P.O. AVELLINOPOLMONITE BASALE DX

SINDROME DI EVANS Luglio 2007• Ricomparsa di febbre a carattere ondulante,

non responsiva ad antibiotici• Biopsia midollare Leishmaniosi• Terapia Amfotericina B

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SINDROME DI EVANS

• Descritta per la prima volta nel 1951• Prevalenza: 1/1.000.000• Coesistenza simultanea o sequenziale di anemia

emolitica autoimmune e trombocitopeniaimmunomediata in assenza di una sottostanteeziologia riconoscibile

• Tali manifestazioni variano per esordio, corso edurata

• Decorso clinico tipico cronico e recidivante

TERAPIAdella Sindrome di Evans

• Sintomatica• Prednisone 1 mg/kg fino alla remissione del

quadro e con lento svezzamento• Infusione Ig vena ad alte dosi• Immunosoppressori (ciclosporina, azatioprina,

ciclofosfamide)• Recenti sperimentazioni con Rituximab (anti-

CD20) nei pazienti refrattari• Splenectomia (poco significativa, recidiva media

entro un mese)

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Sindrome di Evans e Ipogammaglobulinemia

(compatibile con una diagnosi di Immunodeficienza Comune Variabile)

• Quale elemento di complicazione rappresenta lo sviluppo di una marcata ipogammaglobulinemia ?

• In caso di nuovi episodi di trombocitopenia o di anemia emolitica autoimmune, quali implicazioni potrà avere una terapia steroidea o altra terapia immunosoppressiva ?

• Quale significato immunologico ha la marcata espansione dei linfociti T CD8+, riscontrati nel sangue periferico ?

• Eziologia non nota

• Meccanismo fisiopatologico ipotizzato

disfunzione delle cellule T

Riduzione CD 4+

incremento della componenteT citotossica(CD8+)

IPOGAMMAGLOBULINEMIA

IPERATTIVITÀ LINFOIDEsindrome linfoproliferativa autoimmune

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Nel settembre 2007, il paziente entra in contatto con la Divisione di Medicina Interna e Immunoallergologia 

della SUN

• I colleghi ematologi dell’Ospedale di Avellino chiedono di valutare l’ipogammaglobulinemia presentata dal paziente, per definire l’opportunità di una terapia con IgG e.v., duratura nel tempo

Settembre 2007

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Settembre 2007

Settembre 2007

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Settembre 2007

Dal settembre 2007

• Si ritiene opportuno trattare il paziente con Infusioni mensili di IgG e.v.

• Tuttavia il paziente continua a presentare ricorrenti episodi flogistici delle alte vie aeree, trattati con terapia antibiotica e sintomatica (farmaci anti‐infiammatori e mucolitici)

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Nel mese di aprile 2008• Episodio di piastrinopenia (70.000/mmc), asintomatico

• Riferisce febbre con rialzi serotini associati a brividi, tosse, espettorazione mucosa, senso di “pirosi” retrosternale.

• TCHR del torace: Interstiziopatia medio-basale con multiple nodulazioni parenchimali solide bilaterali; aspetto a vetro smerigliato; linfonodi mediastinici

Nel maggio 2008, comparsa di:

• Febbricola serotina (TC < 37.5°C)

• CMV DNA (con PCR) = 1670 copie/ml

• Dopo 30 giorni (giugno) controllo di CMV DNA (con PCR)

• = 590 copie/ml

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Famiglia Herpesviridae, sottofamiglia Betaherpesvirinae (HHV-5)

Virione: diametro di circa 120-250 nm;capside di forma icosaedrica circondatiodal doppio strato pericapsidico.

Genoma virale : DNA a doppia elica.

In vivo il virus si replica all’interno di numerose cellule; in vitro cresce selettivamente nei fibroblasti.

INFEZIONE DA CMV

Secondaria (riattivazione di infezione latente)

Primaria

INFEZIONE CONGENITA E CONNATALE

INFEZIONE ACQUISITA

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INFEZIONE PRIMARIA ACQUISITA

Nel bambino (dopo il periodo neonatale) e

nell’adulto immunocompetente decorre in

forma asintomatica o con quadro simil

mononucleosico.

Soggetti immunocompromessi o in terapia con farmaciimmunosoppressivi

Esordio: febbre protratta, malessere, anoressia, astenia,sudorazioni notturne, artralgie e mialgie.

Retinopatia e Meningoencefaliti

Polmoniti interstiziali e reticolonodulari

Ulcere esofagee e/o gastriche; enteropatie croniche gravicon malassorbimento e gravi deficit nutrizionali finoall’exitus

Pancitopenia; espansione della sottopopolazione linfocitataria CD8 con inversione del rapporto CD4/CD8

Sieroconversione (aumento di 4 volte del titolo su doppio campione di siero) 

Ricerca IgM specifiche con metodica ELISA (possono positivizzarsi anche in corso di riattivazione)

Ricerca IgG: indice di infezione pregressa  

Test di avidità per IgG nei casi dubbi (bassa avidità= infezione recente) 

DIAGNOSI SIEROLOGICA

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CMV antigenemia pp65

CMV DNA Real Time PCR

TAC torace ad alta risoluzione (02/05/2008)

• Diffuso e disomogeneo ispessimento interstiziale a sede medio basale bilateralmente con immagini di multiple nodulazioni parenchimali solide sparse nei campi polmonari

• Immagini da linfonodi ingranditi in sede mediastinica alta

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A luglio e inizio agosto 2008

• Crisi di anemia emolitica

– (HGB 9,9 gr/dL → 5,8 gr/dL)

• Piatrinopenia (asintomatica)

• Astenia

• Febbre associata a brividi

• Subittero sclerale

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• Terapia con prednisone 50 mg/die, dosi  a scalare in circa un mese

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8-23 Agosto 2008 – Ricovero in altro presidio ospedaliero campano

• Febbre persistente (fino a 40°C)

• Intradermoreazione di Mantoux : negativa

• Terapia : Ciprofloxacina per os; metilprednisolone alte dosi

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26 Agosto 2008. Il paziente rientra in Clinica

• Condizioni scadenti: facies lunaris, addome globoso, tachipnea, micosi del cavo orale, subittero, profonda astenia, febbre elevata (39.6°C).

• E.O. TORACE-CUORE-LINFONODI : negativo

• Emocolture, esame colturale dell’espettorato, urinocoltura: negativi

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BIOCHIMICA CLINICA (26 08 2008)

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Biochimica clinica  (01 09 2008)

Laboratorio di Immunoematologia

• 02/09/2008

– TEST DI COOMBS DIRETTO = POSITIVO

– TEST DI COOMBS INDIRETTO = negativo

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Il metilprednisoloneha potuto inibire ilcontrollodell’infezione daCMV, che il pz inprecedenza stavaapparentementecontrollando?

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Diagnostica virologica molecolare

• CMV‐DNA (Metodo Real‐time PCR)

–16.320 copie/ml

• Sensibilità (80 copie/ml)

• Range di linearità (80 x 106 copie/ml)

• Iniziamo terapia con Cymevene 5mg/kg ogni 12 h

• La terapia viene bruscamenteinterrotta dopo 4 giorni per lapersistenza della febbre conincremento degli indici di colestasi

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Terapie praticate durante il ricoveronel mese di settembre 

• Dal 3 al 7 settembre terapia con Ganciclovir (Cymevene 350 mg x 2/die in 100 ml di soluzione fisiologica) = Terapia sospesa per insorgenza di epatotossicità. 

TAC torace ad alta risoluzione (05/09/2008)

• Rispetto al precedente controllo del 2 maggio 2008 si rileva la presenza di una formazione nodulare solida, a profili alquanto irregolari, con piccoli inclusi aerei contestuali a livello del segmento postero‐basale del lobo inferiore di destra.

• Segni marcati di ispessimento interstiziale con aspetto a vetro smerigliato in tutti i campi polmonari. 

• Immagini da linfonodi ingranditi a livello del mediastino prevascolare e a sede pre‐ e sottocarenale.

• Dal giorno 8/9  Levofloxacina e Piperacillinasodica/Tazobactam sodico, farmaci sospesi il giorno 16/9.

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PET/TC Total Body (11/09/2008)Tracciante: 18‐FDG

• L’esame, eseguito dopo 50 min. circa dalla somministrazione per via endovenosa del tracciante radiometabolico, ha messo in evidenza area di incrementata attività metabolica in corrispondenza del segmento postero‐basale del lobo inferiore del polmone destro (SUV max 8,33)

• Non evidenza di ulteriori aree di iperattività metabolica a livello dei restanti segmenti corporei esaminati.

• Infusione Ig Vena

• TCHR :”..presenza di formazione nodularesolida a profili alquanto regolari a livello delsegmento postero-basale del lobo inferiore didx. Segni marcati di ispessimento interstizialecon aspetto a “vetro smerigliato”in tutto il campopolmonare”

• PET-TC ”aree di incrementata attivitàmetabolica in corrispondenza del segmentopostero-basale del lobo inferiore del polmonedx. Non aree ulteriori di iperattività metabolica alivello dei restanti segmenti corporei analizzati”

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Dosaggio radioimmunometricodei marcatori tumorali

• Livelli di normalità per– CEA– ALFA‐FETOPROTEINA– CA 19‐9– CA 125– CA 50– NSE– PSA

• Livello lievemente aumentato di beta‐2‐microglobulina = 3,8 mg/L (v.n. 1,0 – 2,4)

• Livello elevato di TPA = 346 UI/mL (v.n. < 60)

RX torace in reparto (22/09/2008)

• Accentuazione del disegno polmonare che presenta aspetto reticolo nodulare e cotonato come da processi pneumonici in fase attivi.

• Invariati gli altri reperti.

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INDAGINI MICROBIOLOGICHE

• Emocolture (3/9; 4/9; 24/9) – Sterili dopo 7 gg. In aerobiosi e anaerobiosi 

• Esame batterioscopico di espettorato (10/9) – Osservati cocchi gram positivi (70%) e Ifomiceti (30%)

• Esame colturale di espettorato (10/9) –Isolati Streptococchi alfa‐emolitici e Candida sp.

Il 12 settembre 2008 viene effettuata una biopsia osteomidollare

• La linea mieloide è diminuita in toto; presente blocco di maturazione; riscontrate anomalie nucleari mieloblastiche. Pochi gli eosinofili. Nella norma i basofili. Rari i monociti. Aumentati i linfociti. Rare le plasmacellule.

• La linea eritroblastica è in totale nella norma; presente blocco di immissione.

• Riscontrati megaloblasti, polinuclearità, corpi di Jolly. Diminuite le piastrine; rari i megacariociti.

• Riscontrate numerose Leishmanie sia libere che intracellulari

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Terapia antibiotica ad ampio spettro :ceftriaxone + levofloxacina

Poi

Piperacillina/tazobactam + levofloxacina + fluconazolo

Miglioramento delle condizioni cliniche del pz con riduzione della febbre

BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE

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LEISHMANIOSI

Casi di Leishamaniosi viscerale diagnosticati in Italia

0

50

100

150

200

250N. di casi

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

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18

325

2

5

1124

223

2

114

288

10

350

5

27188

40

Incidenza cumulativa dellaleishmaniosi viscerale umana

nel periodo 1998-2002(tot. 849 casi)

LEISHMANIOSI VISCERALE

RECIDIVANTE

CON PRESENTAZIONE ATIPICA

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LEISHMANIOSI

Da sospettare nelle aree endemiche in pz.affettida

• Febbre remittente

• Calo ponderale

• Linfoadenomegalia

• Ipergammaglobulinemia

• Pancitopenia

pz in trattamento con prednisone

reperto costante nel pz

ipogammaglobulinemia

…• “Ove il trattamento sia stato corretto, la

risposta nei soggetti immunocompetenti èabitualmente buona. Le recidive (di regolaentro i primi due anni) sono rare […] Lerecidive però nei pz immunodepressi sonopraticamente costanti”

• “Nei pz immunodepressi, la diagnosi non dirado si dimostra più difficile per la possibilità dilocalizzazioni atipiche : apparato digerente,apparato respiratorio, cute”

• “L’anemia nella leishmania può essere dovutaa infiltrazione midollare, ipersplenismo,emolisi autoimmune”

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Departement of Pediatric Hematology Baskent University, Ankara - Turkey:Visceral Leishmaniasis with Evans syndrome(11/07/2007)

“A 3 year-old boy with epistaxis was admitted to our hospital. Physical examination revealed pallor, jaundice, ecchymoses and splenomegaly.

Hematologic tests revealed severe pancytopenia[…..] we suspected a diagnosis of Visceral Leishmania because of his partial response to immunosoppressive treatement”

Cosa fare nel paziente immunodepresso?

• Terapia con AMFOTERICINA B (posologia e duratasuperiori rispetto ai pz immunocompetenti consomministrazioni ripetute a distanza di circa una settimana)

• Il più importante indicatore di avvenuta guarigione èl’assenza di ricadute cliniche per i 6 mesi successivi alfollow-up; i prelievi tissutali (es. biopsia osteo-midollare)ripetuti sono indicati se lo stato del pz è dubbio

• Alcuni studi valutano la necessità di una profilassisecondaria prolungata; una delle combinazioni proposte èl’associazione Fluconazolo (200 mg) e.v.+ Allopurinolo (300mg) per os

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Terapia per la Leishmaniosi viscerale

• Dal 16/9, informati del reperto midollare di Leishmaniosi,  AmfotericaB (Ambisome 250 mg in 500 cc. di soluzione glucosata al 5%) x 5 gg

• Dal 22/9 prosegue terapia con Fluconazolo 200 mg x 2/die e.v. + Zyloric cpr 300 mg 

Il paziente

• Ha iniziato (16/09) terapia con Amfotericina B (4mg/kg), per 5 gg

• Dopo le prime somministrazioni ha sviluppato una“flu -like syndrome”, controllata dallapremedicazione con paracetamolo ed idrocortisone

• Al terzo giorno di terapia (19/09): ricomparsa difebbre associata a dispnea ed espettorato“rugginoso”, scarsamente responsiva agliantipiretici, astenia marcata con difficoltà nelladeambulazione

• Emocolture ed esame dell’espettorato : negativi• Terapia : Meropenem triidrato + fluconazolo +

Amfotericina B (1-5 e successive somministrazioni nei gg 10, 17, 24, 31, 38 )

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Variazioni  dell’emocromo durante il mese di settembre 2008

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Settembre 2008 Variazioni dei valori di PT, PTT e Fibrinogeno

Biochimica clinica (23/09/2008)

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VES

• 26/08/2008 ‐ VES 1° ora = 55 mm.

• 16/09/2008 ‐ VES 1° ora = 98 mm.

• 23/09/2008 ‐ VES 1° ora = > 100 mm.

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24/9/08 - Condizioni cliniche generali notevolmente peggiorate:

• Tachi-dispnea (60 AR/min) • Tachicardia (124 bpm), • Iperpiressia (40 °C), associata a brividi scuotenti,

con parziale risposta al paracetamolo e.v., • Saturazione O2 68%

Viene instaurata la seguente terapia

1. O2 terapia con maschera di Venturi a 6 L/min

2. Ig Vena 30 g3. Digitale 0.25 e.v.4. Aminofillina e.v.5. Salbutamolo6. Idrocortisone 500 mg e.v.7. Sulfametoxazolo/trimetoprim 15 mg e.v.8. NIV (non invasive ventilation) EPAP 8

cmH2O IPAP 16cmH2O

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24/09/2008 - Ore 23.30 Broncostenosi. Saturazione O2 = 40%

Per insufficienza respiratoria acuta il paziente è trasferito in rianimazione

• Dal 24 al 30/9 il paziente è sottoposto a ventilazione meccanica, in condizioni di sedazione

• Dal 30/9 è mantenuto in ossigenoterapia forzata con 02 al 24% (12 L/minuto)

• Durante il ricovero in Rianimazione un BAL risulta positivo per Pseudomonas aeruginosa (Meropenem triidrato (Merrem)

• Una emocoltura risulta positiva per E.Coli (multiresistente) –Viene avviato trattamento con Colistimetato sodico (Colimicina)

• Continua la terapia con Amfotericina B

Dal giorno 1 al 8 ottobre progressivo miglioramento della funzione respiratoria autonoma

In data 8 ottobre 2008 il paziente ritorna nella Divisione di Medicina Interna.

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PAZIENTE DF.F.

Sindrome di Evans (Anemia e piastrinopenia autoimmuni) -> Splenectomia

2008

Crisi di anemia emolitica

Prolungati episodi febbrili ad andamento

settico con sviluppo di insufficienza

respiratoria grave -> ricovero in

Rianimazione e intubazione orotracheale

2008

CMV DNA ----> 16.320 copie/mL

( , 53 aa)

8/10/2008 

• All’esame obiettivo si repertano– Lesioni da decubito sul dorso (superficiali con

presenza di tessuto di granulazione), a livello del malleolo esterno del piede dx, del tallone di sn e del gomito dx (in fase di risoluzione)

– Presenza di lesioni crostose, secche sul cuoio capelluto

– Masse muscolari ipotoniche e ipotrofiche– Mucosa linguale disidratata, con afte (stomatite

aftosa)– Polso radiale ritmico e pieno; FC 90 bpm; tachipnea– Ipofonesi basale bilaterale, con basi ipoespansibili;

M.V. diffusamente aspro

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Lesioni cutanee – 21‐10‐2008 ‐

Lesioni cutanee – 16‐12‐2008 ‐

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Lesioni cutanee – 14‐01‐2009

Lesione cuoio capelluto – 04‐06‐2009

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Variazioni della crasi ematica durante il ricovero di ottobre‐novembre 2008

09/10 17/10 27/10 06/11 14/11

HGB 8,6 10,1 10,3 11,5 11,9

WBC 21.000 24.000 16.070 14.080 13.400

Neutr. 11.600 8.570 3.570 3.370 2.720

Lymph.

8.300 13.080 11.180 9.530 9.000

Monoc.

900 1.490 370 130 790

Plt. 225.000 548.000 347.000 401.000 522.000

Variazioni di PT, APTT e Fibrinogeno

10/10 14/10 04/11 14/11

PT (INR) 1.09 1.02 1.09 1.01

APTT(secondi)

28,8 24,5 31,3 26,9

Fibrinogeno(mg/dl)

415 387 463 593

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TAC torace ad alta definizione (24/10/08)

• Diffuso, discreto ispessimento dell’interstizio centrale e periferico con segni di interfaccia subpleurici particolarmente espressivi ai lobi inferiori.

• A carico del segmento postero‐basale del lobo inferiore di dx si reperta omogenea subsegmentaria opacità parenchimale a “banda” (diam. trasv. max mm 33) a base pleurica ed apice contiguo ai bronchi di suddivisione della piramide basale di pertinenza.

• Non apprezzabile versamento pleurico

• Adenopatie mediastiniche apprezzabili a sede prevascolare, alla loggia del Barety e a sede precarenale (diam. max mm 16) 

• BAL Pseudomonas multiresistente

Terapia : COLIMICINA e.v.

GANCICLOVIR e.v.

AMFOTERICINA B e.v.

VANCOMICINA e.v.

Ottobre 2008 pz in respiro spontaneo

Pancolonscopia : mucosa iperemica, lesioni abersaglio da CMV

Lesioni al cuoio capelluto come da Leishmaniosicutanea tarda (post kala-azar)

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Biopsia osteomidollare (14/10/08)

• Iperplasia della linea eritroblastica

• Note di megaloblastosi

• Alterazioni generiche per alcune linee maturative

• Non sono state repertate Leishmanie

Comparsa di dolori addominali con turbe dell’alvo

• 06/11/2008. Colonscopia

– Polipo sessile del colon sinistro (asportato con ansa diatermica)

– Colonpatia caratterizzata da mucosa iperemica e con accentuazione del network vascolare sottomucosale

– Emorroidi interne congeste

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Reperto istopatologico delle biopsie del colon

• Mucosa del colon sx con edema della tonaca propria e atteggiamento iperplasiogeno delle ghiandole. E’ presente micropolipoinfiammatorio.

• Flogosi cronica diffusa di lieve grado con erosioni epiteliali, microemorragie subepiteliali e/o nella tonaca propria, ipoplasia delle cripte, edema nella lamina propria con sporadici cumuli di linfomonociti (nel trasverso)

Esami ematochimici

• Si osservano, al rientro in reparto, valori elevati di LDH, Amilasi, Lipasi, gammaGT e Fosfatasi alcalina, Ferritina e un basso valore di colinesterasi e di Sideremia

• Durante il ricovero si osserva una progressiva normalizzazione dei parametri esaminati, nella prima settimana di novembre

• Anche i livelli di IgG, con periodiche infusioni di concentrati di IgG umane, sono adeguati per una copertura anticorpale

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Linfocitogramma (06/11/08)

• Elevata percentuale di linfociti T CD3+ (90%), con riduzione dei linfociti B CD19+ (3%) e delle cellule NK (6%)

• Notevole aumento percentuale (72%) e assoluto dei linfociti T citotossici CD8+

• Marcato incremento percentuale (44%) e assoluto di linfociti T attivati (HLA‐DR+)

Laboratorio di Immunoematologia

• Test di Coombs diretto = POSITIVO

• Test di Coombs indiretto = negativo

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Andamento della febbre

• Durante il mese di ottobre il paziente alterna giorni di apiressia, con rialzi termici che non superano, tuttavia, i 38°C. Il paziente rimane apiretico dal 27/10 fino alla dimissione

• Il paziente prosegue terapia con Colimicina, Vancomicina, Tazocin, infusioni settimanali di Amfotericina B e Ganciclovir

• Il paziente è dimesso in data 8/11/2008

27/02/2009

Il paziente è seguito presso la NostraDivisione per praticare indagini quali :

• CMV DNA quantitativo (con PCR)

• Biopsia OsteoMidollare

• TAC torace ad alta risoluzione

• Broncoscopia

• Ig vena

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Storia clinica nel corso del 2009

• Il paziente effettua frequenti accessi in D.H. per praticare terapia infusionale di concentrati di IgG umane 

• Per tutto l’anno non si manifestano crisi di anemia emolitica

• Si documentano 3 episodi di piastrinopenia che portano il paziente al ricovero nei mesi di maggio, agosto e novembre.

• Nel ricovero di maggio, il paziente riferisce dolore intenso in regione lombare e glutea dx, irradiato all’arto omolaterale. Dopo alcuni giorni, comparsa di un’eruzione vescicolare localizzata prevalentemente all’arto inferiore dx. Sporadiche vescicole compaiono su tutto il corpo

Nel giugno 2009

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Riacutizzazioni dell’infezione da CMV

• In due occasioni (febbraio e novembre) il controllo della viremia dimostra un’attiva replicazione virale che si associa a febbre e al riscontro di monocitosi e persistenza della linfocitosi T CD8+)

• In tali occasioni il paziente effettua terapia con Gancliclovir.

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Nel 2010.........

• Nel corso del 2010 il paziente ha soltanto effettuato accessi in D.H. per infondere preparati di IgG umane polispecifiche e, in aggiunta, preparati di IgG umane specifiche per il citomegalovirus.

• Terapia, per cicli, con Ganciclovir per os.

• Non si sono verificati episodi di anemia emolitica o di piastrinopenia; persistono la linfocitosi T CD8+ e un modesto incremento di LDH

• La ricerca di viremia per il CMV ha dato esito negativo

• Una TAC del torace ha messo in evidenza un quadro polmonare sovrapponibile a quello del gennaio 2009.

Correlazioni fra viremia del CMV, positività dei tests di Coombs e linfocitosi T CD8+

03/2009 06/2009 11/2009 01/2010 07/2010 10/2010 01/2011 04/2011 08/2011

CMV-DNAcopies/ml

5,13x10³ 1,59 x10³ 2,7x10³ Neg Neg Neg 8,27x10³ Neg Neg

Lymphocytes/μl 13,4x10³ 13,8x10³ 10,5x10³ 8,08x10³ 7,1x10³ 5,29x10³ 6,02x10³ 6,3x10³ 3,4x10³

CD8+ lymphocytesNK CD3 cells

NK T (CD3+) cells

8,44x10³0,68x10³1,7x10³

n.d. n.d. n.d. 4,6x10³0.3x10³1x10³

n.d. n.d. 3,7x10³0,25x10³0,94x10³

n.d.

COOMBS’ TESTSdirect/indirect

n.d. n.d. +/- +/- -/- +/- +/+ -/- -/-

VALGANCICLOVIR 450 mg 2 cpr x 2

450 mg 2 cpr x 2

350 mg i.v. x 10 days

450 mg 1 cpr x 2

450 mg 1 cpr x 2

450 mg 1 cpr

450 mg 2 cpr x 2

450 mg 2 cpr x 2

450 mg 2 cpr x 2

i.v. ANTI-CMV IgG -- -- -- 3500 U ( 70 ml)

3500 U (70ml)

-- 3500 U(70ml)

-- --

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2013

COLONSCOPIA CON BIOPSIA

Flogosi cronica di grado severo con

ulcerazioni e ipotrofia notevole ghiandolare

con densi aggregati di elementi

immunocompetenti nella tonaca propria e

determinazione tissutale immunoistochimica

positiva per le catene k e .

2014

Evidenza Tc di varici esofagee

Agobiopsia epatica con reperto compatibile con la diagnosi clinica di iperplasia nodulare rigenerativa, con aspetti morfologici che si possono riscontrare in associazione a condizioni di alterato flusso ematico venoso

Aumento dei valori di transaminasi, fosfatasi alcalina e gammaGT e bilirubina diretta e indiretta

Rilievo di gastropatia iperemica all’EGDS

Infezioni delle vie aeree da Candida e Staphylococcusaureus

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PAZIENTE DF.F.

Nel paziente in esame, un adeguato controllo dell’infezione da CMV, con negativizzazione persistente della viremia è stata ottenuta dalla terapia farmacologica anti-virale, abbinata a infusioni di IgG specifiche per il CMV, in associazione alle infusioni di IgG polispecificheper la grave ipogammaglobulinemia presente.Questa terapia combinata ha evitato, fino ad oggi, la ricomparsa di episodi autoimmuni, e si è associata alla scomparsa di autoanticorpi anti-eritrocitari con negativizzazione del test di Coombs indiretto.

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RISULTATI E CONSIDERAZIONI FINALI

La riattivazione dell’infezione latente

da CMV nei pazienti affetti da IDCV

rappresenta un’importante causa di

morbidità e mortalità, soprattutto per

patologie intestinali.

L’apparato digerente, nella nostraesperienza, è infatti il distrettomaggiormente colpito dal CMV consviluppo di enteropatie gravi checomportano malassorbimento e gravideficit nutrizionali che possono portareall’ exitus, come purtroppo avvenuto in unadelle nostre pazienti, nonostante le terapiesostitutive e antivirali effettuate.

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Va quindi sempre presa in debita

considerazione l’ipotesi diagnostica di

riattivazione di un’infezione latente da CMV

in pazienti con IDCV che presentino quadri

febbrili persistenti e/o ricorrenti, non

responsivi alle abituali terapie antibiotiche e

associati frequentemente ad alterazioni

enteriche.

L’auspicabile utilizzo di nuovi farmaci antivirali quali ilLetermovir, più efficaci e gravati da minori effetti collaterali,in particolare la leucopenia con neutropenia, potranno nelprossimo futuro migliorare il controllo della riattivazionevirale, con negativizzazione della viremia e completa risoluzionedel quadro clinico, e poter quindi prospettare una migliorequalità di vita e una più prolungata sopravvivenza.

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