Unità didattica: Le patologie da ipofunzione

della tiroide •  L’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide •  Definizione di ipotiroidismo e mixedema •  Ipotiroidismo autoimmune, da carenza iodica, distruttivo •  Effetti sistemici dell’ipotiroidismo e quadro clinico •  L’ipotiroidismo subclinico •  Diagnosi biochimica dell’ipotiroidismo •  Inquadramento nosografico generale •  Principi di terapia medica

Definizione di ipotiroidismo e mixedema

•  MIXEDEMA Condizione clinica (segni/sintomi) dovuta carenza/mancanza degli effetti biologici delle iodotironine a livello dei vari organi e tessuti.

•  IPOTIROIDISMO Condizione caratterizzata da una diminuzione dell’attività secretoria della tiroide primitiva (associata ad una stimolazione compensatoria della secrezione del TSH) o secondaria (associata ad una ridotta attività funzionale ipofisaria)

Fisiopatologia dell’ipotiroidismo

Principali cause di ipotiroidismo Forme periferiche (primarie) Forme centrali

(secondarie/terziarie) Forme da resistenza

alle iodotironine Congenito Agenesia/disginesia Difetti ormonogenesi Carenza iodica Passaggio transplacentare

farmaci o anticorpi Acquisito Tiroidite cronica autoimmune Iatrogena Tiroidectomia Terapia con radioiodio Processi infiamm./degenerativi Tiroidite subacuta, di Riedel Da ridotta funzione Carenza iodica Farmaci Gozzigeni naturali Interferenti ambientali

Panipopituitarimo Deficit isolato di TSH Deficit ipotalamico TRH

Generalizzata ipofisaria

Quadro clinico del mixedema

Quadro clinico del mixedema

Quadro clinico dell’ipotiroidism

o congenito

L’ipotiroidismo subclinico

Definizione Ipotiroidismo caratterizzato da bassa espressione clinica e, dal punto di vista biochimico, da un aumento del TSH e normali concentrazioni di iodotiroinine.

Prevalenza -  popolazione generale 1-10% -  Oltre 60 anni: 20 %, nei quali , inoltre la prevalenza del gozzo è doppia rispetto alla media della popolazione di riferimento)

L’ipotiroidismo subclinico Fattori di rischio -  malattie autoimmuni, in particolare diabete tipo 1 -  Ipertiroidismo trattato -  Storia di irradiazione in regione del collo -  Trattamento cronico con amiodarone, litio, IFN-alfa -  ecc Diagnosi differenziale: -  Malattie sistemiche, nella fase di recupero -  Non adeguata compliance alla terapia di un ipotiroidismo -  Insufficienza renale cronica -  Insufficienza surrenalica primitiva -  Artefatto dovuto ad anticorpi eterofili contro il TSH -  Mutazioni del TSHr

Valutazione funzionale tiroidea:

dalla fisiologia

alla clinica

Quadro laboratoristico dell’ipotiroidismo

Primario Secondario

Subclinico Clinico Subclinico Clinico

TSH ↑ ↑ N ↓ ↓

FT4 ↓ ↓↓ ↓ ↓↓

FT3 N ↓↓ N ↓↓

A-TPO ↑ ↑ ↑ ↑ N N

Colesterolo ↑ ↑ ↑ N N

CPK N ↑ ↑ ↑ N ↑

SHBG ↓ ↓↓ N ↓

Diagnostica dell’ipotiroidismo ESAME CARATTERISTICHE ED INDICAZIONI Scintigrafia tiroidea Ridotta captazione dello I-131 e del Tc-99

indica la riduzione del processo di ormonogenesi o la presenza di processi distruttivi

Ecografia tiroidea Disomogeneità strutturale Riduzione del volume Gozzo nodulare Altre alterazioni aspecifiche

Esami di laboratorio: indici di flogosi

Esprimono una tiroidite acuta o subacuta (distruttiva)

Altre indagini: TC Dà informazioni sulle dimensioni del gozzo e

l’anatomia topografica del collo/mediastino sup.

La tiroidite cronica autoimmune-1 Storia: - nel 1912 Hashimoto descrisse 4 donne con gozzo

e infiltrazione linfocitaria “struma linfomatosa” -  negli anni 50 vennero descritti gli Ab antitiroide

Prevalenza: E’ una patologia molto comune (dati autoptici fanno pensare che il 20-45% dei soggetti di entrambi i sessi presenti qualche grado di tiroidite focale; il 5-15 % degli uomini avrebbe forme più severe). La patologia autoimmune è frequente nei soggetti con altre tireopatie, quali il GMN ed il K tiroideo. La presenza di titoli anticorpali aumenta con l’età.

Classificazione Tiroidite cronica autoimmune - forma con gozzo (T.Hashimoto classica) - forma atrofica (T.Atrofica)

La tiroidite cronica autoimmune-2 Patogenesi 1)  Attivazione dei linfociti CD4 (helper)

a) virus o batterio (?) contenente una proteina simile a quelle del tireociti potrebbe indurre una attivazione dei T linfociti - b) I tireociti presenterebbero proteine endocellulari ai T linfociti (le cellule dei pazienti con tiroidite autoimmune esprimono le proteine HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC), le quali vengono presentate ai T linfociti CD). A sua volta la citochiona IFN-gamma prodotta dai T linfociti attivati, indurrebbe l’espressione delle proteine MHC classe II da parte dei tireociti, perpetuando il processo autoimmune. 2) Generazione della risposta anticorpale -  Una volta stimolate, le cellule CD4T stimolerebbero le B cellule autoreattive perché vengano reclutate nella tiroide per secernere anticorpi vs la tireoglobulina, le perossidasi e gli TSHr 3) Meccanismi che portano all’ipotiroidismo -  I T CD4 recluterebbero linfociti T citotossici (CD8) e linfociti B nella tiroide. I primi agirebbero come killer per i tireociti (meccanismo principale). Anche gli autoanticorpi avrebbero un uolo ( Ab antiTPO: inibizione della perossidasi, Ab citotossici: lisi dei tireociti attraverso attivazione del complemento, AbTSHr: blocco azione del TSH.

La tiroidite cronica autoimmune-3 Fattori predisponenti A)Fattori genetici

- La tiroidite autoimmune è familiare. Più del 50 % dei parenti di 2 grado ha anticorpi (tratto ereditario dominante). Sia il m. di Graves che la tiroidite cronica autoimmune possono svilupparsi (o essersi sviluppati) nei parenti delle persone affette. -  aplotipo HLA-B8 e DR3 associato con tiroidite atrofica -  aplotipo HLA-DR5 associato con tiroidite +gozzo -  possibile coinvolgimento del cromosoma 21 (associazione con s. di Down e Alzheimer) -  > 50% delle pazienti con S.di Turner ha tiroidite cronica autoimmune

B) Fattori ambientali

-  elevato introito di iodio (spontaneo o da supplementi nutrizionali) -  farmaci ( amiodarone, litio) -  cancro, sindromi mieloproliferative, epatite cronica HCV correlata in terapia con IFNα (no IFNγ, nonostante sia implicato nella patogenesi)

La tiroidite cronica autoimmune-4 Tipi di presentazione clinica: - eutiroidismo/ipotiroidismo -  Gozzo (semplice o multinodulare)/atrofia tiroidea -  (raramente oftalmopatia) - Possibile associazione con altre malattie autoimmuni (vitiligine, DMT1, m. di Addison, ipoparatiroidismo, insufficienza ovarica precoce,..)

NB: la prevalenza della TCA è del 70 % nei pz con MEN 2, del 50% nella POEMS (polineutrpatia + organomegalia + M proteine + alterazioni cutaneee) , del 50% nel Turner, del 20% nell’Addison e del 20 % nel Down.

Diagnostica: Laboratorio: test di funzione tiroidea, test di autoimmunità (anche

per valutare associazione con altre pat. autoimmuni Ecografia tiroidea

Terapia sostitutiva standard

•  Terapia di scelta: L-tiroxina •  Circa 80% della L-T4 somministrata per os viene assorbita •  Emivita: circa 7 giorni •  Solo l’assunzione giornaliera garantisce livelli costanti di T3 •  La desiodazione periferica di T4 è fonte della produzione di T3 •  T3 ha un’affinità recettoriale 10 volte < a T4 (forma attiva) •  Rispetto alle altre preparazioni di ormoni tiroidei, la natura di proormone di T4 offre il vantaggio che il Pz. regola da sé, fisiologicamente, la produzione di T3 (via deiodinasi) •  Disponibilità di prodotti commerciali standardizzati •  Gli effetti collaterali sono rarissimi (eccipienti) •  Possibile eccesso di dose: tireotossicosi factitia

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