Approccio clinico-diagnostico e terapeutico al paziente con sindrome multi-infiammatoria COVID-correlata (MIS-C) a cura del GdS Reumatologia della SIP

1. SCOPO E GENERALITA’

L’Italia è stata la seconda nazione al mondo ad essere coinvolta dalla pandemia da SARS-CoV2. E’ ormai del tutto appurato che in una percentuale ridotta di bambini, si può sviluppare una sindrome multisistemica iperinfiammatoria, che segue di 2-6 settimane l’esposizione al SARS-CoV2.1–3 Questa forma è stata variamente denominata, ai fini di questo documento si utilizzerà il termine MIS-C.

Dai dati della letteratura emergono una variabilità fenotipica ed una molteplicità di trattamenti.4–6 Allo stato attuale delle conoscenze non è possibile stabilire in maniera definitiva quali siano i criteri diagnostici, eventuali fattori prognostici e, soprattutto, quale sia l’atteggiamento terapeutico più efficace in questi pazienti.7,8

Il presente documento vuole quindi offrire semplicemente un ausilio al pediatra che si trovi ad affrontare un caso sospetto o confermato di MIS-C e si basa sulla revisione della letteratura e sull’esperienza di clinici già coinvolti nella gestione di casi simili. Questo documento non ha quindi il valore di linea guida o consenso, e va sempre applicato con giudizio clinico al singolo caso.

Come concetto generale, la MIS-C viene considerata come una forma post-infettiva in cui le gravi manifestazioni cliniche sono correlate all’attivazione incontrollata dell’infiammazione, che in alcuni casi può evolvere in una Linfoistiocitosi Emofagocitica Secondaria (sHLH) e in una Insufficienza Multiorgano (MOF). Sebbene non vi siano dati definitivi in tal senso, è verosimile che una componente microangiopatica e di ipercoagulabilità possa giocare un ruolo determinante nelle manifestazioni cliniche.

2. Criteri identificativi

Definizione MIS-C

Esistono diverse definizioni di malattia, in gran parte sovrapponibili (vd Tab1 Appendice).

Si propongono qui i seguenti criteri:

Bambino o adolescente (0-19 anni) con

FEBBRE (>38°C)≥24 ore

+

segni di INFIAMMAZIONE SISTEMICA al laboratorio: leucocitosi neutrofila, PCR elevata, linfopenia

+

segni/sintomi d’ORGANOa

+

esclusione di altre cause microbiche

+/-

evidenza di precedente contatto con SARS-CoV2b

aINTERESSAMENTO D’ORGANO

CUORE

cin caso di dilatazione delle coronarie si raccomanda di utilizzare i criteri della American Heart Association per la loro definizione

Ipotensione (secondo parametri corretti per età). E’ importante sottolineare che una buona percentuale di bambini con MIS-C si è presentata con

SHOCK all’esordio. Tale shock avviene in assenza di segni di ipoperfusione, possono essere presenti i segni della capillary leak o dello shock cardiogeno.

Miocardite (anche solo elevazione degli enzimi cardiaci in assenza di chiari segni ecocardiografici)

Insufficienza valvolare

Insufficienza cardiaca

Alterazione delle Coronarie (iper-riflettenza, aumento delle dimensionic)

RESPIRATORIO

Congestione nasale

Faringodinia e/o iperemia faringea

Tosse

Dolore toracico

Segni di distress respiratorio

Insufficienza respiratoria acuta

CUTE E MUCOSE

Rash polimorfo/ Eritema perineale/

Eritema palmo-plantare/ Edema del dorso della mano e del piede

Cheilite/Lingua a fragola

Congiuntivite bulbare non secretiva

Linfoadenopatia

RENE

Insufficienza renale

Oliguria/anuria

Edemi declivi

GASTROINTESTINALE

Dolore addominale severo

Diarrea

Nausea e/o vomito

Ittero

MUSCOLOSCHELETRICO

Artralgie

Mialgie

Artrite

SNC

Cefalea

Irritabilità

Meningismo

Confusione mentale

Crisi convulsive

bNella maggior parte dei pazienti è possibile dimostrare un precedente contatto individuale con SARS-CoV2 tramite PCR su tampone nasale/naso-faringeo e/o sierologia. In casi altamente sospetti la diagnosi non deve essere comunque ritardata dalla negatività di tali test. In molti casi è comunque presente un’anamnesi evocativa per precedente contatto personale o stretto con SARS-CoV2.

3. ESAMI DI LABORATORIO

Tutti i pazienti con sospetto di MIS-C devono eseguire i seguenti esami all’ingresso

PRIMO LIVELLO

Emocromo con formula: indicativi la presenza di leucocitosi con linfopenia. In caso di leucopenia, piastrinopenia o anemia considerare l’ipotesi di sHLH (vedi Appendice per i criteri di laboratorio)

PCR: elevazione marcata di PCR.

Ferritina: testimonia lo stato iperinfiammatorio in associazione a PCR. In caso di VES bassa con PCR elevata o iperferritinemia considerare l’ipotesi di sHLH (vedi Appendice per i criteri di laboratorio)

Coagulazione: indicativa l’iperfibrinogenemia, valutare PT e PTT per eventuali alterazioni in senso pro-trombotico. In caso di ipofibrinogenemia considerare l’ipotesi di sHLH (vedi Appendice per i criteri di laboratorio). Se misurato, l’aumento del D-Dimero va attentamente considerato come parametro di flogosi e non necessariamente di attivazione della cascata coagulativa

Elettroliti: valutare soprattutto l’eventuale presenza di iponatriemia

Funzionalità epatica: in caso di ipertransaminasemia considerare l’ipotesi di sHLH (vedi Appendice per i criteri di laboratorio). Sono descritti casi di MIS-C con idrope della colecisti, che può manifestarsi con iperbilirubinemia

Funzionalità renale: sono descritti casi di MIS-C con insufficienza renale

SECONDO LIVELLO

Da eseguire nel caso lo stato iperinfiammatorio sia confermato dagli esami di primo livello e vi sia almeno un elemento clinico di sospetto

*NB troponine e pro-BNP diventano di primo livello in caso di elevato sospetto clinico di miocardite

Striscio periferico: è descritta la presenza di schistociti o cellule di Burr, che testimoniano la microangiopatia

Indici infiammatori VES, PCT: testimoniano lo stato iperinfiammatorio in associazione a PCR. In caso di VES bassa con PCR elevata o iperferritinemia considerare l’ipotesi di sHLH (vedi Appendice per i criteri di laboratorio)

Troponine e Pro-BNP*: per testimoniare l’eventuale interessamento cardiaco. Att.ne ai valori di norma di pro-BNP, da interpretare con cautela

Proteine totali, Albumina sierica: può essere presente ipoalbuminemia

Trigliceridi: in caso di ipertrigliceridemia considerare sHLH (vedi Appendice per i criteri di laboratorio)

CPK, LDH: evidenziano l’eventuale citolisi

C3, C4: può essere presente ipocomplementemia da consumo

γGT: in associazione agli altri esami di funzionalità epatica (primo livello) può testimoniare l’eventuale epatopatia

Funzionalità pancreatica: sono descritti casi con aumento lipasi e amilasi

Esame urine: può essere presente leucocituria in assenza di elementi tipici per infezione delle vie urinarie

EABv: per valutare gli scambi gassosi e l’eventuale presenza di acidosi metabolica. NB l’aumento dei lattati non indica necessariamente lo stato settico, essendo stato descritto anche in casi di MIS-C

ESAMI COMPLEMENTARI

Nella maggior parte dei casi la diagnosi differenziale principale si pone con la sepsi. Sono pertanto imperative tutte le indagini svolte a sciogliere tale diagnosi differenziale. A titolo d’esempio:

NB sono stati descritti casi di coinfezione da EBV, Mycoplasma Pneumoniae, Stafilococco ed altri in corso di MIS-C. Risultati positivi di tali indagini (soprattutto se limitati a sierologie, che possono risultare falsamente positive) sono da interpretare con cautela e non escludono necessariamente la diagnosi di MIS-C

Emocoltura, urinocoltura, coprocoltura

Sierologia per EBV, Mycoplasma Pneumoniae, Coxsackie, Echovirus. In caso di sierologia positiva, laddove disponibile, utile conferma con PCR

ANF per Influenza A e B, VRS ed Adenovirus

ESAMI STRUMENTALI

In caso di clinica suggestiva per MIS-C e positività degli esami di primo livello

RX torace: Il reperto più frequente è quello di polmonite interstiziale. Può essere presente pleurite e aumento dell’ombra cardiaca da versamento pericardico.

ECG+Ecocardiogramma: utile per valutare la cinetica cardiaca (FE per valutare eventuale insufficienza cardiaca), ipocinesie in caso di miocarditi, insufficienza valvolare da miocardite, pericardite, alterazioni delle coronarie. In caso di paziente con shock può essere utile anche per valutare lo stato di idratazione

Ecografia addome: in caso di sintomi gastrointestinali per indagare l’eventuale presenza di organomegalia, versamento peritoneale, idrope della colecisti

TC torace: in caso sia necessario uno studio approfondito della localizzazione polmonare

RMN cardiaca: può essere utile, dove disponibile, in caso di comprovata miocardite

Colonscopia: in casi selezionati con severo coinvolgimento intestinale

4. TERAPIA

Come già anticipato al momento non esistono evidenze sufficienti a stabilire il miglior approccio terapeutico al paziente con MIS-C. Quelle seguenti non vanno quindi interpretate come raccomandazioni o linee guida. E’ inoltre importante sottolineare che lo spettro MIS-C descritto in letteratura e nell’esperienza clinica dei redattori del presente documento è molto variabile per gravità. Il miglior intervento terapeutico andrà quindi deciso valutando la storia clinica del singolo paziente. Nella maggior parte dei casi i pazienti MIS-C sono finora stati trattati con i presidi terapeutici di solito utilizzati per i pazienti con Sindrome di Kawasaki ad alto rischio.

Appare del tutto ragionevole, pertanto proporre il seguente approccio terapeutico

GLUCOCORTICOIDI

La scelta di A o B va valutata in base alla gravità del quadro clinico e/o del quadro di laboratorio. In particolare, in caso di elementi clinico/laboratoristici di sHLH o in caso di shock appare ragionevole il ricorso ai boli di steroide. In caso di segni di coinvolgimento SNC utile considerare l’utilizzo di desametasone (10mg/m2/die)

+

A) Metilprednisolone 2mg/kg in due somministrazioni/die

B) Metilprednisolone 30mg/kg fino ad un massimo di 1g in bolo una volta al giorno per 1-3 giorni, seguito da Metilprednisolone/Prednisone secondo giudizio clinico

IMMUNOGLOBULINE

+/-

Ig e.v. 2g/kg in unica somministrazione in almeno 12 ore. In caso di paziente con deficit di pompa/alterazione del bilancio idrico le Ig e.v. devono essere somministrare in almeno 16-24 ore, o alternativamente deve essere considerata l’ipotesi di frazionare la dose totale in due somministrazioni. In caso di inefficacia/scarsa risposta deve essere considerata l’opportunità di somministrare una seconda dose di Ig e.v.

FARMACI BIOTECNOLOGICI

In caso di scarsa risposta entro 48 ore dall’inizio del trattamento di prima scelta o in caso di quadro clinico particolarmente severo anche all’esordio (es. segni di sHLH, shock o miocardite con grave deficit di pompa) può trovare indicazione l’utilizzo di

Kineret: 2mg/kgX4/die max 100mg/dose e.v. (diluito in soluzione fisiologico e somministrato in max 1h dalla preparazione-vd appendice) oppure in infusione continua alla dose di 2 mg/kg dose d’attacco (in bolo) seguita da una dose complessiva fino a 12 mg/kg/die (la fiala di anakinra ha una stabilità di circa 6 ore) per una dose massima giornaliera di 400 mg.

TERAPIE COMPLEMENTARI

* data la verosimile natura post-infettiva della MIS-C è decorso un sufficiente lasso di tempo tra la fase viremica e la necessità di intraprendere terapia immunomodulante. Tuttavia, data la non facile distinzione, in alcuni casi, tra MIS-C e forma iperinfiammatoria è raccomandabile iniziare la terapia immunomodulante dopo almeno 7 giorni dall’inizio dei sintomi d’infezione, per evitare eventuali interazioni con l’eliminazione del virus stesso

· copertura antibiotica ad ampio spettro in attesa del risultato delle emocolture.

Data l’impossibilità al momento di stabilire il reale rischio di pazienti MIS-C di sviluppare aneurismi delle coronarie si consiglia di intraprendere terapia con

· ASA 5 mg/kg/die in unica somministrazione per os per almeno 6-8 settimane

· Inibitore di pompa protonica

· Profilassi/terapia antitrombotica

Sebbene non vi sia alcuna evidenza per l’età pediatrica, è noto che i pazienti adulti con COVID-19 presentano alto rischio di complicanze tromboemboliche. Data l’intensità della risposta infiammatoria in corso di MIS-C questo rischio potrebbe essere incrementato anche nei bambini. Appare pertanto ragionevole applicare in tutti i bambini con MIS-C13

Terapia anti-trombotica con eparine a basso peso molecolare es. Enoxaparina sodica 100U/kg X2/die. Per una stratificazione del rischio si veda appendice

· in caso di aneurismi delle coronarie valgono le indicazioni al trattamento secondo American Heart Association

· in caso di presenza di IRA e schistociti, deve essere presa in considerazione l’ipotesi di Sindrome Uremico-emolitica acuta/microangiopatia trombotica e l’eventuale utilizzo di

ECULIZUMAB ENDOVENA 11,12 secondo il seguente schema*

*ECULIZUMAB ENDOVENA 11,12 secondo il seguente schema:

Peso corporeo paziente

Fase iniziale

Fase di mantenimento

da 5 a < 10 kg

300 mg alla settimana x 1

300 mg alla settimana 2;

poi 300 mg ogni 3 settimane

da 10 a < 20 kg

600 mg alla settimana x 1

300 mg alla settimana 2;

poi 300 mg ogni 2 settimane

da 20 a < 30 kg

600 mg alla settimana x 2

600 mg alla settimana 3;

poi 600 mg ogni 2 settimane

da 30 a < 40 kg

600 mg alla settimana x 2

900 mg alla settimana 3;

poi 900 mg ogni 2 settimane

superiore a 40 kg

900 mg alla settimana x 4

1200 mg alla settimana 5;

poi 1200 mg ogni 2 settimane

Bibliografia

1.Royal College of Pediatrics and Child Health. Guidance: Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19. Available at: https://www.rcpch.ac.uk/sites/default/files/2020-05/COVID-19-Paediatric-multisystem- inflammatory syndrome-20200501.pdf. (Accessed: 8th May 2020)

2.Preparedness, E. Emergency Preparedness and Response Multisystem In ammatory Syndrome in Children (MIS-C ) Associated with Coronavirus Disease 2019. CDC.GOV 2019–2021 (2020). doi:10.1016/S0140-6736(20)31094

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4.Dufort, E. M. et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. N. Engl. J. Med. (2020). doi:10.1056/NEJMoa2021756

5.Feldstein, L. R. et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. Children and Adolescents. N. Engl. J. Med. (2020). doi:10.1056/NEJMoa2021680

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7.Henderson, L. A. et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS–CoV-2 and Hyperinflammation in Pediatric COVID-19: Version 1. Arthritis Rheumatol. (2020). doi:10.1002/art.41454

8.Harwood, R. et al. A national consensus management pathway for paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS-TS): results of a national Delphi process. The Lancet Child and Adolescent Health (2020). doi:10.1016/S2352-4642(20)30304-7

9.Tam, H., El Tal, T., Go, E. & Yeung, R. S. M. Pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19: A spectrum of diseases with many names. CMAJ 192, E1093–E1096 (2020).

10.Ravelli, A. et al. 2016 Classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: A European league against Rheumatism/American college of Rheumatology/Paediatric rheumatology international trials organisation collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis. 75, 481–489 (2016).

11. Mahajan R, Lipton M, Broglie L, Jain NG, Uy NS. Eculizumab treatment for renal failure in a pediatric patient with COVID-19. J Nephrol. 2020 Sep 26:1–4. doi: 10.1007/s40620-020-00858-2. Epub ahead of print. PMID: 32981025; PMCID: PMC7519698.

12. Trimarchi H, Coppo R. COVID-19 and acute kidney injury in pediatric subjects: is there a place for eculizumab treatment? J Nephrol. 2020 Sep 29:1–2. doi: 10.1007/s40620-020-00859-1. Epub ahead of print. PMID: 32996110; PMCID: PMC7523686.

13.Goldenberg NA, Sochet A, Albisetti M, et al. Consensus-based clinical recommendations and research priorities for anticoagulant thromboprophylaxis in children hospitalized for COVID-19–related illness. J Thromb Haemost 2020; 18: 3099–105.

APPENDICE

Tab 1: definizioni di sindrome infiammatoria multisistemica COVID-correlata (da Tam et al.9)

Criteri classificativi di MAS di ACR/EULAR 2016 10

1) ferritina > 684 ng/mL

+

2) almeno due dei seguenti 4 criteri di laboratorio

PLT ≤181.000/mmc

AST>48 U/L

trigliceridi > 156 mg/dl

fibrinogeno ≤ 360 mg/dl

ISTRUZIONI UTILIZZO ANAKINRA

Anakinra è fornito in siringhe graduate pre-riempite (0.67 mL), che contengono ognuna 100 mg di anakinra (150 mg/ml) in soluzione sterile.

· Conservare in frigo ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.

· Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce

· Non congelare o agitare

Preparazione

Preparare la soluzione per infusione come segue:

• Anakinra è una soluzione per iniezione dall’aspetto da trasparente a bianco che può contenere qualche particella amorfa da trans lucente a bianca. Esaminare le siringhe di Anakinra per verificare ogni deviazione rispetto al loro normale aspetto prima della diluizione.

• Svuotare il contenuto della siringa pre-riempita in una sacca e diluire in 100 mL di soluzione di sodio cloruro 0.9%.

• Utilizzare sacche per infusione in poliolefina senza cloruro di polivinile.

• Miscelare gentilmente per inversione.

Somministrazione

• Somministrare la soluzione diluita di Anakinra per via endovenosa, tramite una pompa di infusione, nell’arco di un’ora immediatamente dopo la preparazione.

• Non somministrare Anakinra in concomitanza con altri farmaci e non aggiungere alla sacca per infusione nessun altro prodotto.

• Non conservare o riutilizzare porzioni inutilizzate della soluzione per infusione. Il prodotto inutilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

* NB: la somministrazione di Kineret nella MIS-C è da considerarsi off-label, vanno pertanto rispettate le normative Centro specifiche relative.

Stratificazione del rischio tromboembolico (adattato da Goldemberg et al13)

Paziente con MIS-C

D-Dimero>5X

Fattori di rischio aggiuntivi*

Anticoagulazione suggerita

SI

NO/ND

SI

NO

Uno o più

SI

NO

NO

NO

* possibili fattori di rischio aggiuntivi per tromboembolismo