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Sezione ECM

Sclerosi sistemica con compromissione cardiopolmonare avanzata

Roberto Villa, Nicoletta Panico, Chiara Oliveri, GianPaolo Bezante*, Vito Brusasco**, Francesco Indiveri

quattro arti (indice di Ritchie pari a 31), con diffusa tu-mefazione delle articolazioni interfalangee prossimali e di-stali, edema digitale globale di discreta entità e lieve com-promissione della funzione manipolatoria.

La paziente presentava in visione accertamenti dia-gnostici eseguiti su indicazione del medico curante nellesettimane precedenti per dirimere il sospetto diagnosticodi sclerosi sistemica (SSc) secondaria paraneoplastica,avanzato sulla base del quadro clinico e della rapidità dievoluzione dello stesso: velocità di eritrosedimentazione38 mm/ora; proteina C reattiva di 6.5 mg/L, anticorpi an-tinucleo 1:2560 con “pattern” di fluorescenza omogeneoe positività degli anticorpi anti-Scl70; valore di Ca 15.348.5 U/mL e di CYFRA 21.1 di 5 ng/mL.

Radiografia del torace: quadro di diffuso ispessimentointerstiziale con aspetto a “vetro smerigliato” basale bi-laterale ed aumento del diametro cardiaco trasverso, com-patibile con ipertrofia del ventricolo destro; esame radio-logico delle mani bilaterale: osteoporosi diffusa e segni ar-trosici nelle articolazioni interfalangee distali; esame ra-diologico dell’esofago con pasto baritato: anomalie neltransito compatibili con discinesie diffuse. Videocapillaro-scopia: quadro di “scleroderma-like pattern” in fase atti-va. ECG: onde P aumentate di voltaggio, segni di devia-zione assiale destra con deflessione negativa in V1, segnidi ipertrofia ventricolare destra. Esame ecocardiograficobidimensionale: cinesi globale sistolica conservata, ispes-simento pericardico ed insufficienza tricuspidale moderata.

Sulla base di tali dati era stata impostata terapia con pred-nisone 55 mg/die, che la paziente assumeva da circa 30giorni al momento del ricovero.

Gli esami ematochimici eseguiti al momento del rico-vero dimostravano: proteinemia 5.8 g/L con 3.2 g/L di al-bumina; proteina C reattiva 4.6 mg/L (valori normali < 0.5mg/L), velocità di eritrosedimentazione 45 mm/ora; con-sumo dei fattori C3 (171 mg/L, valori normali 900-1800mg/L) e C4 (44 mg/L, valori normali 100-400 mg/L); va-lori sopra la norma di enolasi neurono-specifica (6.24ng/mL, valori normali 1.4-5.7 ng/mL), Ca 15.3 (> 250

U.O. di Medicina Interna ad Orientamento Immunologico (Direttore:Prof. Francesco Indiveri), *U.O. di Cardiologia (Direttore: Prof.Antonio Barsotti), **U.O. di Fisiopatologia Respiratoria (Direttore:Prof. Vito Brusasco), DIMI, Università degli Studi di Genova© 2005 CEPI Srl

(Ann Ital Med Int 2005; 20: 118-135)

PRESENTAZIONE DEL CASO

Roberto Villa

La paziente S.E., di anni 80, si ricoverò nel reparto diMedicina Interna ad Orientamento Immunologico peruno stato patologico, perdurante da circa 8 mesi, caratte-rizzato da sclerosi cutanea diffusa ingravescente, dispneaper sforzi di lieve entità, calo ponderale di circa 8 kg in 2mesi, generale malessere, fenomeno di Raynaud e po-liartralgie fisse alle articolazioni distali grandi e piccole.

Dalla raccolta anamnestica non emergevano elementi pa-tologici remoti rapportabili allo stato attuale tranne una for-ma lieve di malattia da reflusso gastroesofageo con erniaiatale trattata con omeprazolo (diagnosticata a 60 anni). Lapaziente aveva subito interventi chirurgici di appendi-cectomia (a 16 anni), di isteroemiannessiectomia per dif-fusa leiomiomatosi (a 47 anni) e di safenectomia destra pervarici venose (a 72 anni).

Esame obiettivo: donna, alta 150 cm, del peso di 52 kg(indice di massa corporea 23 kg/m2), apiretica, con pres-sione arteriosa 130/70 mmHg e frequenza cardiaca 76 R,con SaO2 in aria del 90% (al pulsiossimetro). L’umore sipresentava modicamente depresso ed ansioso, anche in re-lazione a lutto recente. La cute si presentava diffusamen-te sclerotica ed ipoelastica con uno “score” plicometricodi 201; si repertava evidente microcheilia accompagnatada rughe a raggiera periorali. Il sistema respiratorio pre-sentava un respiro aspro diffuso con crepitii alle basi pol-monari bilaterali. L’apparato cardiovascolare presenta-va, all’auscultazione, un rinforzo netto del secondo tono,maggiormente percepibile sul focolaio polmonare. L’esa-me dell’addome non evidenziava epatosplenomegalia nédolenzia o dolorabilità locali. L’esame obiettivo dell’ap-parato osteoarticolare evidenziava diffuse artralgie ai

Roberto Villa et al.

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U/mL, valori normali < 30 U/mL) e CYFRA 21.1 (13.67ng/mL, valori normali < 3.3 ng/mL); positività degli an-ticorpi antinucleo 1:160, con “pattern” di fluorescenzaomogeneo, positività marcata degli anticorpi anti-Scl70 emodica positività degli anticorpi anti-citoplasma dei neu-trofili, variante anti-proteinasi 3. Il resto degli esami ema-tochimici presentavano valori nella norma.

In presenza di evidente dispnea per sforzi di lieve en-tità e con dati anamnestici indicativi di fibrosi interstizialepolmonare correlata alla SSc, si procedette all’esecuzio-ne dei test idonei alla stadiazione di tale malattia:• six-minute walking test: dopo 1 min, percorsi 27 m, lapaziente accusava dispnea dimostrando una classe di in-sufficienza cardiorespiratoria NYHA III; • emogasanalisi arteriosa (EGA): stato di ipossia severanormocapnica (pH 7.46, pO2 42.1 mmHg, pCO2 42.6mmHg, SaO2 80.4%, HCO3 29.5 mmol/L);• esame ecocardiografico Doppler: evidenza di camere ven-tricolari ed atriali destre di dimensioni aumentate. Presenzadi cinesi settale paradossa come da sovraccarico presso-rio ventricolare destro. Presenza di insufficienza tricu-spidale di grado lieve-moderato (++/++++) che permettedi quantificare le pressioni polmonari sistoliche a 41-42mmHg. Ventricolo sinistro di dimensioni nei limiti dellanorma con lieve ipertrofia ventricolare sinistra (53 g/m2.7)con cinesi regionale e funzione globale non compromes-

se. Frazione di eiezione stimata del 62%. Il pattern dia-stolico valutato mediante il flusso transmitralico e della ve-na polmonare superiore di sinistra era di tipo I (come daridotta compliance ventricolare sinistra). Sulla base dei da-ti ecografici (quadro di ipertensione polmonare-PHT consovraccarico pressorio destro) si proponeva studio emo-dinamico con cateterismo delle camere cardiache destreche però la paziente rifiutava; • Rx del torace: quadro di diffusa interstiziopatia conquadro “a vetro smerigliato”;• prove di funzionalità respiratoria con test di capacità didiffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio(DLCO): valori nella norma, anche di DLCO: la scarsa col-laborazione della paziente precluse la possibilità di ese-guire la DLCO sotto sforzo;• esame manometrico esofageo: ipoperistalsi diffusa, com-patibile con “esofago sclerodermico”;• tomografia computerizzata del torace ed addome: qua-dro di fibrosi polmonare diffusa prevalente ai lobi inferiori,in assenza di lesioni espansive in alcun distretto o linfo-adenomegalie degne di nota;• esame mammografico, condotto nel sospetto di lesionepromuovente una sclerodermia secondaria (dato inoltre ilvalore di Ca 15.3 molto elevato), totalmente negativo perlesioni espansive (Tab. I).

Sulla base di questi dati venne posta diagnosi di SSc conPHT ed interstiziopatia (score stadiativo [Tab. II]: VCS 6

TABELLA I. Valori ematochimici, esami strumentali e parametri clinici della paziente.

Parametri Pre-ricovero Inizio terapia Dopo 1 mese

VES (mm/ora) 38 45 20

PCR (mg/L) 6.5 4.6 < 3.2

ANA/ENA 1:2560 omogeneo 1:160 omogeneo Non testatiScl-70 positivi Scl-70 positivi

cANCA positivi

NSE (ng/mL) Non testato 6.24 2.25

Ca 15.3 (U/mL) 48.5 > 250 152

CYFRA 21.1 (ng/mL) 5 13.67 < 3.3

Rx torace Diffuso quadro a “vetro smerigliato”, Quadro invariato Quadro invariatoaumento dimensioni camere cardiache destre

Rx esofago con bario Discinesie distali diffuse Discinesie diffuse compatibili Quadro invariatocon “esofago sclerodermico”

Videocapillaroscopia “Scleroderma-like pattern” in fase attiva Quadro invariato Quadro invariato

ETG cuore Cinesi sistolica conservata, ispessimento Cinesi sistolica conservata, Non eseguitopericardico, moderata insufficienza ispessimento pericardico,tricuspidale (PAPs non valutate) moderata insufficienza tricuspidale

(PAPs 37 mmHg)

PFR e DLCO Non eseguite Nella norma, collaborazione Non eseguitenon ottimale

TC torace-addome Non eseguita Fibrosi interstiziale polmonare diffusa Non eseguita

Mammografia Non eseguita Nella norma Non eseguita

ANA = anticorpi antinucleo; cANCA = anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili, variante anti-proteinasi 3; DLCO = capacità di diffusione alveolo-ca-pillare del monossido di carbonio; ENA = anticorpi anti-antigene nucleare estraibili; ETG = ecotomografia; NSE = enolasi neurono-specifica; PAPs =pressione dell’arteria polmonare; PCR = proteina C reattiva; PFR = prove di funzionalità respiratoria; TC = tomografia computerizzata.

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+ esofago 9 + polmone 2 + cuore 2 + cute 1; totale 20).La diagnosi di PHT avrebbe dovuto essere confermata dalcateterismo delle camere cardiache destre, rifiutato dallapaziente. Tuttavia, in assenza dei dati emodinamici, il ri-scontro Doppler di PHT era suffragato e rafforzato dal ri-scontro morfologico di dilatazione con sovraccarico pres-sorio ventricolare destro.

Si decise di programmare la riduzione progressiva delprednisone (5 mg in meno alla settimana) fino a sospen-sione sia per la scarsità di benefici ottenuti, sia in rapportoal concreto rischio di degenerazione interstiziale e dannomicrovascolare renale e polmonare che tale terapia com-porta: si impostò un trattamento basato su infusione di ilo-prost al dosaggio di 2 ng/kg/min in continuità per 5 gior-ni; furosemide 25 mg 1 compressa/die; sertralina 25 mgper 5 giorni poi 50 mg/die in continuità per la sua azionesia vasodilatante microvascolare che eutimizzante; ossi-genoterapia al 50% a 2 L/min per almeno 30 min/ora per16 ore al giorno; acido acetilsalicilico 100 mg/die a sco-po antiaggregante piastrinico.

Tale terapia addusse benefici soggettivi modesti, la pa-ziente permaneva in classe NYHA III, presentando ridu-zione della dispnea a riposo ma ancora incapacità alladeambulazione > 30 m. Tuttavia l’evidenza EGA di ri-sposta iniziale (pH 7.50, pCO2 33.8 mmHg, pO2 51.1mmHg, SaO2 89.1%, HCO3 28.1 mmol/L) consentiva ladimissione dopo 17 giorni con indicazione a terapia in-fusionale mensile con iloprost, sertralina 50 mg/die, fu-rosemide 25 mg/die, acido acetilsalicilico 100 mg, ossi-genoterapia come durante la degenza e prosecuzione del-la riduzione programmata del prednisone.

Il mese successivo la paziente si ripresentò in ricoveroper peggioramento dello stato dispnoico, con ortopnea not-turna e notevole difficoltà di deambulazione (NYHA III).

L’esame obiettivo mostrava reperti respiratori sovrappo-nibili al ricovero precedente, con SaO2 88% in aria am-biente; l’EGA evidenziava valori sovrapponibili ai pre-cedenti (pH 7.48, pCO2 37.9 mmHg, pO2 48.2 mmHg,SaO2 86.4%, HCO3 28.4 mmol/L). Dato lo stato di per-sistente dispnea ed in assenza di miglioramento oggetti-vo, si decise di riconsiderare la terapia nel modo seguen-te: si aggiunse pentossifillina 1200 mg/die, si aumentò lasomministrazione di ossigenoterapia a 20 ore/die e si de-cise di associare alla terapia infusiva con iloprost (con laposologia del ricovero precedente) la somministrazione dibosentan2, che si somministrò alla dose di attacco di 62.5mg per os bis in die per 30 giorni, con incremento a 125mg bis in die dopo 30 giorni (all’intraprendere tale tera-pia si sospese la somministrazione di sertralina poiché purdimostrando buona efficacia, risultava farmacodinami-camente incompatibile con il bosentan). Dopo 7 giorni ditale terapia si evidenziava un notevole miglioramentosoggettivo, con marcata riduzione della dispnea a riposoed evidente modifica del six-minute walking test: era orain grado di percorrere in 5 min circa 200 m prima di ac-cusare dispnea (NYHA II) (Tab. III); lo score plicometricoera pari a 17; l’indice di Ritchie pari a 15; l’EGA deno-tava modesta ipossia (pH 7.47, pCO2 38.5 mmHg, pO2 83.2mmHg, SaO2 93%, HCO2 28.3%, HCO3 28.3 mmol/L)(Tab. IV). Collateralmente si evidenziava la normalizza-zione degli indici di flogosi e la riduzione dei marcatorineoplastici epiteliali.

Da allora la paziente ha mantenuto tale terapia invaria-ta: si è assistito ad una progressiva regressione della sin-tomatologia respiratoria con un consensuale aumento del-la capacità deambulatoria che le consente di recarsi men-silmente presso il Day Hospital della nostra Unità Ope-rativa.

TABELLA II. Valutazione semiquantitativa del coinvolgimento cutaneo e viscerale in corso di sclerosi sistemica.

Score Capillari Esofago pH* Polmone Rene** Cuore Cute

Alterazioni Numerosità Ramificati Onde LES CV DLCO IVS Versamento strutturali ridotta terziarie (%) (mmHg) (%) pericardico

0 Normale Normale Normale 0 > 12 ≤ 5 20 25 ≤ 0.7 - - Normale1 Moderato Moderato Moderato < 10 9-11 6-10 21-30 26-35 > 0.7 + - > 50% cut-off 2 Intermedio Intermedio Intermedio 11-20 6-8 11-15 31-40 36-45 - + < 50% cut-off 3 Severo Severo Severo 21-30 3-5 16-20 41-50 46-55 + + Non plicabile4 31-40 0-2 21-30 > 50 > 565 41-50 31-406 51-60 41-507 61-70 > 508 > 70

CV = capacità vitale; DLCO = capacità di diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio; IVS = ipertrofia ventricolare sinistra; LES = pres-sione dello sfintere esofageo inferiore. * percentuale di tempo a pH < 4 nelle 24 ore; ** indice di resistenza calcolato con Doppler renale.Da Genoese Group for the Study of Systemic Sclerosis14.

Roberto Villa et al.

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LA SCLEROSI SISTEMICA: FISIOPATOLOGIA, APPROCCIO CLINICO, COMPLICANZE POLMONARI

Nicoletta Panico, Francesco Indiveri

La SSc (sclerodermia) è una malattia generalizzata deltessuto connettivo, clinicamente eterogenea, in cui dis-funzione del microcircolo, alterazione della funzione im-munitaria e massiva fibrosi conducono alla compromis-sione di molteplici organi e apparati. I bersagli della ma-lattia sono rappresentati dalla cute e da organi interni co-me il polmone, il cuore, il tratto gastroenterico e il rene.La SSc comprende due forme di malattia, la cutanea dif-fusa e la cutanea limitata.

La diagnosi di SSc si avvale dei criteri definiti dal-l’American College of Rheumatology dei quali sono ne-cessari il criterio maggiore o due o più criteri minori:• criterio maggiore: SSc prossimale (alterazioni sclero-dermiche bilaterali e simmetriche in ogni localizzazioneprossimale alle articolazioni metacarpofalangee e meta-tarsofalangee);• criteri minori: sclerodattilia; ulcere necrotiche a caricodelle dita o perdita di sostanza alla superficie volare deipolpastrelli; fibrosi polmonare bilaterale dimostrabile ra-diologicamente.

Dal punto di vista patogenetico la SSc è caratterizzata:a) da disfunzione endoteliale a livello del microcircolo, b)da alterazioni dell’immunità umorale e cellulare. Il risul-tato di queste anomalie è l’attivazione dei fibroblasti coneccessiva deposizione di collagene e di altre macromole-cole della matrice extracellulare nella cute e negli organiinterni. Benché l’evento scatenante della malattia sia sco-

nosciuto, grande rilievo è stato dato alle alterazioni va-scolari che rappresentano in effetti una delle più precocimanifestazioni di SSc3, indicando l’importanza patoge-netica della disfunzione endoteliale e il suo possibile ruo-lo come evento iniziale: modificazioni della struttura ca-pillare rappresentano infatti uno dei primi segni di SSc, po-tendo precedere di anni l’esordio della malattia conclamata.Queste alterazioni interessano le arterie di piccolo calibro,le arteriole e i capillari di cute, tratto gastroenterico, reni,cuore e polmoni. Le manifestazioni cliniche della dis-funzione endoteliale sono rappresentate dal fenomeno diRaynaud, spesso il più precoce segno clinico di malattia,e dagli effetti sul microcircolo renale, polmonare e cardiacoche costituiscono le principali cause di morbilità e mor-talità della SSc. La disfunzione endoteliale comprende: per-dita del controllo del tono vascolare, progressiva disor-ganizzazione dell’architettura dei vasi, proliferazione del-le cellule endoteliali, ispessimento dell’intima e occlusionevascolare; questi fenomeni, insieme alla necrosi della cel-lula endoteliale, conducono ad un incremento della per-meabilità vascolare con formazione dell’infiltrato in-fiammatorio4. Inoltre il danno endoteliale causa l’esposi-zione del subendotelio alle piastrine circolanti, che a que-sto possono aderire con successiva deposizione di fibri-na, formazione di trombi intravascolari e conseguenteipossia dei tessuti colpiti5. L’attivazione piastrinica induceanche il rilascio di mediatori quali il fattore di crescita de-rivato dalle piastrine, che ha proprietà chemiotattiche e mi-togenetiche per le cellule muscolari lisce e per i fibrobla-sti, e il fattore di crescita trasformante-β (TGF-β), che èil principale attivatore della sintesi di collagene da parte

TABELLA III. Evoluzione dei parametri valutati nel six-minute walking test in rapporto alle terapie somministrate.

Iloprost (14.09.2004) Iloprost + bosentan (07.10.2004)

Inizio Fine Inizio Fine

Minuti 0 1 0 6Metri 0 30 0 200PA (mmHg) 120/70 150/90 125/80 140/90Fc 65 90 62 85NYHA III III III II

TABELLA IV. Evoluzione dei parametri emogasanalitici arteriosi in rapporto alle terapie somministrate.

Iloprost Iloprost + bosentan

14.09.2004 17.09.2004 in aria 17.09.2004 in ossigeno 30.09.2004 07.10.2004

pH 7.46 7.509 7.475 7.482 7.474pCO2 (mmHg) 42.6 33.8 41.2 37.9 38.5pO2 (mmHg) 42.1 51.1 77.6 48.2 83.2SaO2 (%) 80.40 89.10 95.90 86.40 93HCO3 (mmol/L) 29.5 28.1 29.9 28.4

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dei fibroblasti. L’ischemia cronica dei tessuti è favorita an-che dal ridotto rilascio, da parte delle cellule endoteliali,di sostanze ad attività vasodilatante (tra cui l’ossido nitricoe le prostaglandine) e dall’aumentata sintesi delle mole-cole vasocostrittrici come l’endotelina (ET-1). Sono sta-ti in effetti dimostrati elevati livelli di ET-1 nel siero e deisuoi recettori a livello del microcircolo dei tessuti interessatidalla SSc. Oltre alla potente azione vasocostrittrice, recentistudi hanno messo in luce le ulteriori e molteplici proprietàdella ET-1: questo mediatore ha uno spiccato effetto pro-fibrotico realizzato attraverso la stimolazione della sinte-si della matrice extracellulare, la riduzione della produzionedi enzimi di degradazione della matrice, l’aumento delladifferenziazione dei miofibroblasti e la stimolazione del-le cellule muscolari6.

In corso di SSc i fibroblasti mostrano un’iperattivazio-ne con incremento della produzione di proteine della ma-trice extracellulare, come collagene I, III, V, VI e VII, te-nascina, proteoglicani, fibronectina, laminina e fibrillina-1. Inoltre, a partire dai fibroblasti, tendono a differen-ziarsi, in presenza di trombina, i miofibroblasti essenzia-li nell’indurre l’aumentata sintesi di collagene7.

La produzione di componenti della matrice extracel-lulare è regolata da vari mediatori molecolari, quali sonole citochine e in particolare il TGF-β, prodotto da fibro-blasti e cellule endoteliali, e il fattore di crescita del tes-suto connettivo sintetizzato dai fibroblasti sotto lo stimo-lo del TGF-β. Sembra che il TGF-β sia responsabiledell’iniziazione e dello sviluppo della fibrosi, mentre il fat-tore di crescita del tessuto connettivo manterrebbe le le-sioni fibrotiche già formatesi. Oltre a indurre direttamentela sintesi di matrice extracellulare, il TGF-β riduce lasintesi delle metalloproteasi deputate alla degradazione delcollagene e stimola invece la produzione degli inibitori del-le proteasi, come l’inibitore tissutale della metallopro-teasi-1. Inoltre il TGF-β appare coinvolto nel sensibiliz-zare i fibroblasti, mantenendoli in uno stato di persisten-te attivazione, attraverso un meccanismo autocrino; è sta-to infatti evidenziato che i fibroblasti dei pazienti affettida SSc esprimono un aumentato numero di recettori peril TGF-β8. Inoltre i fibroblasti producono alti livelli di in-terleuchina (IL)-6, IL-8 e fattore di crescita derivato dal-le piastrine che contribuiscono a potenziare ulteriormen-te la sintesi di matrice extracellulare con meccanismoperlopiù autocrino. Un altro elemento responsabile dell’ac-cumulo di collagene è l’aumentata e persistente espres-sione, nei fibroblasti SSc, dei geni coinvolti nella suaproduzione e deposizione.

La presenza nella maggioranza dei pazienti affetti daSSc, da un lato, di specifici autoanticorpi e, dall’altro, diinfiltrati di cellule mononucleate a livello della cute e de-gli organi interni indica che alterazioni dell’immunitàumorale e cellulare svolgono un ruolo patogenetico.

Più del 90% dei pazienti sclerodermici presenta nelsiero anticorpi antinucleo9, rivolti contro diversi compo-nenti cellulari e con diversa specificità per la malattia o persue particolari manifestazioni cliniche. Tre di questi so-no malattia-specifici e mutuamente esclusivi: • gli anticorpi anti-centromero, presenti nell’80-96% deipazienti affetti dalla forma limitata di SSc e solo nel 10%di quelli con la forma diffusa, riconoscono tre principaliproteine centromeriche (CENP-A, CENP-B e CENP-C);• gli anticorpi anti-topoisomerasi 1 (o anti-Scl70), presentiquasi esclusivamente nel siero dei pazienti affetti dalla for-ma diffusa (in particolare nel 30-70% di questi pazienti),legano l’enzima regolatore del superavvolgimento delDNA e sono strettamente associati al rischio di sviluppa-re le complicanze polmonari; • gli anticorpi anti-RNA polimerasi I e III (anticorpiRNAP I e III) legano proteine deputate alla trascrizionedel DNA; gli anti-RNAP III sono rilevabili nel 4-33% deicasi di forma diffusa in associazione a coinvolgimento re-nale, rappresentando un marcatore di cattiva prognosi.

Sono stati inoltre identificati altri autoanticorpi diretticontro strutture nucleolari, citoplasmatiche e della mem-brana cellulare, contro componenti della matrice extra-cellulare e verso fibroblasti e cellule endoteliali.

Benché estremamente comuni nella SSc, gli autoanti-corpi sono generalmente ritenuti privi di un vero ruolo pa-togenetico; il loro titolo non correla con l’attività della ma-lattia o con la severità delle manifestazioni cliniche.

I principali tipi di cellule reperibili negli infiltrati pre-coci a livello della cute e degli organi coinvolti dal pro-cesso patologico sono rappresentati da monocito-macro-fagi e linfociti T; queste cellule presentano un fenotipo at-tivato, come dimostrato dall’espressione sulla superficiecellulare di molecole del complesso maggiore di isto-compatibilità di classe II e, nei linfociti T, di elevati livellidel recettore ad alta affinità per l’IL-2. Poiché inoltre i sog-getti con SSc presentano più alti livelli serici di IL-2, lamaggioranza dei linfociti T si differenzia in linfociti T-hel-per CD4+, che sono, infatti, il tipo cellulare predominan-te degli infiltrati cellulari, suggerendo un loro ruolo pa-togenetico10. La migrazione transcapillare delle cellule in-fiammatorie è mediata dalla presenza sulle cellule endo-teliali di elevate quantità di molecole di adesione e di au-toanticorpi anticellula endoteliale che facilitano le inte-razioni con i leucociti.

A livello polmonare le alterazioni tipiche in corso di SScsono rappresentate dalla fibrosi interstiziale e dalla PHT:nella forma diffusa prevale la fibrosi polmonare mentre nel-le forma localizzata si instaura PHT in assenza di fibrosi.La fibrosi, causata da un’alveolite con successiva deposi-zione di collagene, determina sia un processo restrittivo (conriduzione dei volumi respiratori e della DLCO) sia altera-zioni ostruttive a carico delle grandi e piccole vie aeree.

Roberto Villa et al.

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La PHT è definita da valori pressori medi nelle arteriepolmonari > 25 mmHg a riposo o > 30 mmHg sotto sfor-zo11-13. I meccanismi patogenetici delle modificazioni alivello del circolo polmonare sono descritti nella parte de-dicata alle nuove prospettive sulla clinica e terapia dellaPHT di Chiara Oliveri e Francesco Indiveri.

La valutazione clinica del paziente sclerodermico si av-vale di una serie di procedure diagnostiche che possono es-sere quantificate con uno score (Tab. II)14 e, nel comples-so, consentono una precisa stadiazione della malattia14: • la videocapillaroscopia subungueale, che permette diidentificare con elevata sensibilità le lesioni vascolari instadio precoce, intermedio e avanzato; tra le alterazioni vi-deocapillaroscopiche che realizzano lo “scleroderma pat-tern”, le più significative sono rappresentate dall’altera-ta architettura delle anse capillari (alterazioni strutturali),dalle modificazioni di forma (capillari ramificati) e dallaperdita di capillari;• la pH-manometria esofagea, con cui viene valutato il pHintraesofageo, la presenza di onde terziarie e la pressio-ne dello sfintere esofageo inferiore;• la spirometria, con la valutazione, in particolare, della ca-pacità vitale e della DLCO, indici estremamente sensibi-li di deficit della funzione polmonare; lo score polmona-re viene calcolato in base alla percentuale di riduzione diquesti parametri rispetto ai valori di riferimento;• l’ecografia duplex Doppler intrarenale, che rileva l’even-tuale incremento di resistenza nei piccoli vasi intrarenaliattraverso il calcolo dell’indice di resistenza (valore nor-male ≤ 0.7): (picco di velocità sistolica - velocità tele-diastolica)/picco di velocità sistolica;• l’ecocardiografia, con cui è possibile identificare la pre-senza di ipertrofia ventricolare sinistra e di versamento pe-ricardico, frequenti manifestazioni cardiache di SSc;• la plicometria cutanea, tecnica che valuta in modo quan-titativo, sensibile e riproducibile lo spessore della plica cu-tanea in nove differenti aree (volto, braccio, avambraccio,mano, torace, addome, coscia, gamba e piede)1.

VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE POLMONARE

NELLA SCLEROSI SISTEMICA

Vito Brusasco

Lo studio della funzione respiratoria nei pazienti con SScpuò tipicamente rivelare un’anomalia restrittiva con riduzionedella DLCO. Se nei casi più conclamati queste due anoma-lie coesistono, nei casi più lievi esse possono essere assen-ti o dissociate, in quanto causate da meccanismi differenti.

La restrizione polmonare riflette la fibrosi interstiziale,frequente nelle fasi più avanzate della malattia, e viene de-finita dalla riduzione della capacità polmonare totale.L’uso della semplice spiromertria dimostra riduzioni del-

la capacità vitale e del volume espiratorio massimo per se-condo in maniera proporzionale, ma il potere predittivo po-sitivo di questo quadro non è sufficiente per la diagnosidi restrizione. Poiché però la capacità vitale nelle anomalierestrittive è generalmente ridotta in proporzione alla ri-duzione della capacità polmonare totale ed è ben ripetibile,le sue variazioni nel tempo consentono di valutare il de-corso della compromissione funzionale, una volta stabi-lita la presenza dell’anomalia restrittiva. Un deteriora-mento precoce della capacità vitale è da considerarsi unfattore di rischio per lo sviluppo di alveolite fibrosante al-lo stadio terminale15. In alcuni casi, tuttavia, i valori vo-lumetrici e spirometrici possono risultare nell’ambito del-la norma anche in presenza di fibrosi radiologicamente evi-dente, il che è verosimilmente dovuto al fatto che questierano superiori alla norma prima dell’esordio della malattia.In questo caso, la misura della pressione di ritorno elasticopolmonare, desunta dalla pressione esofagea, può rivela-re direttamente l’anomalia fondamentale della meccani-ca respiratoria e cioè l’aumentata rigidità del parenchimapolmonare dovuta alla fibrosi interstiziale.

Il significato della DLCO non è generalmente di faci-le interpretazione in quanto i suoi determinanti principa-li (superficie alveolare, spessore della barriera aria-sanguee volume capillare) possono essere compromessi in variamisura nella SSc. Quindi, una riduzione della DLCO puòessere dovuta alla fibrosi stessa, sia per ispessimento dimembrana sia per perdita di volume polmonare, ma an-che alle lesioni vasculitiche, che possono essere presentinelle prime fasi della malattia in assenza di fibrosi.Pertanto, una riduzione della DLCO isolata o spropor-zionata rispetto all’anomalia spirometrica, può essereconsiderata come segno di sviluppo di PHT16. Bisogna te-ner altresì presente che anche la DLCO misurata a ripo-so può mantenersi nei limiti della norma, come nel casoqui descritto, pur in presenza di fibrosi radiologicamenteevidenziabile, se il tempo di transito del sangue nei capillaripolmonari è sufficientemente lungo da permettere il pas-saggio completo del monossido di carbonio dagli alveo-li al sangue malgrado l’ispessimento della membrana al-veolo-capillare. Da ciò si comprende come lo studio del-la funzione polmonare a riposo possa facilmente essere ne-gativo, soprattutto nelle fasi precoci di malattia. Più sen-sibile per dimostrare il coinvolgimento polmonare è iltest da sforzo cardiopolmonare, in quanto in grado diidentificare una significativa proporzione di soggetti chesviluppano un aumento della differenza alveolo-arterio-sa in ossigeno, probabilmente dovuta al ridotto tempo ditransito del sangue nei capillari polmonari, il cui volumepuò essere ridotto a causa delle lesioni vasculitiche tipi-che della malattia17.

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LA VALUTAZIONE NON INVASIVA DELLA FUNZIONE

CARDIACA IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA

CON IPERTENSIONE POLMONARE

GianPaolo Bezante

Informazioni anatomo-morfologiche e di funzioneventricolare fornite dalle tecniche ad ultrasuoni

Le tecniche mono e bidimensionale permettono di va-lutare morfologia e funzione ventricolare individuando lecaratteristiche peculiari della meccanica cardiaca in pre-senza di PHT.

L’ecocardiografia M-mode consente di riconoscere laPTH dall’analisi dei movimenti della valvola polmonare(Fig. 1): - riduzione o assenza dell’onda A della valvola polmonare;- incisura mesosistolica della valvola polmonare.

L’esame M-mode consente di documentare un aumen-to del diametro del ventricolo destro (distanza tra la pa-rete anteriore e il setto interventricolare > 27 mm) e un mo-vimento paradosso del setto interventricolare (sposta-mento e ispessimento del setto verso destra; Fig. 2):- dilatazione delle sezioni destre del cuore; - movimento paradosso del setto interventricolare.

L’ecocardiografia bidimensionale permette di ricono-scere le modificazioni indotte dal sovraccarico pressoriosull’arteria polmonare principale e sulle camere cardiache,che risultano sempre dilatate: le dimensioni del ventrico-lo ed atrio destro sono spesso ottenibili con notevoli dif-ficoltà tecniche per lo stato di insufflazione polmonare, esono correlate alla momentanea condizione funzionaledel ventricolo destro, oltre che alla pressione sistolica e diriempimento. Il ventricolo sinistro è invece di dimensio-ni ridotte o normali, con spostamento del setto interven-tricolare che in diastole appare stirato verso sinistra ed as-sume movimento paradosso verso destra in sistole. Unadeformazione a “D” del ventricolo sinistro in proiezioneparasternale asse corto è riportata nella figura 3.

È possibile determinare anche i parametri emodinamici in maniera non invasiva nei pazienti

affetti da ipertensione polmonare

Le metodiche Doppler coniugate con la conoscenzadella fisiologia del ciclo cardiaco permettono una stima noninvasiva delle pressioni vigenti nel circolo polmonare.

L’ecocardiografia Doppler consente la misurazione del-la velocità di flusso del getto di insufficienza tricuspida-le, che può essere utilizzata per determinare il gradientepressorio ventricolo-atrio destro. Questo gradiente, som-mato alla pressione atriale destra stimata clinicamente omisurata, permette la stima della pressione sistolica in ven-tricolo destro. La buona correlazione con i valori ottenu-ti al cateterismo cardiaco e l’elevata incidenza di rigurgiti

tricuspidali rendono questo metodo il più utilizzato nella

stima della pressione polmonare. In caso di insufficienza

della valvola polmonare la misurazione della velocità di

flusso può essere utilizzata per determinare il gradiente

pressorio diastolico fra arteria polmonare e ventricolo

destro, e quindi la pressione polmonare diastolica.

FIGURA 1. Ecocardiografia M-mode che consente di riconoscerel’ipertensione polmonare dall’analisi dei movimenti della valvolapolmonare.

A

B

FIGURA 2. Ecocardiografia M-mode che consente di docu-mentare un aumento del diametro del ventricolo destro (distanzatra la parete anteriore e il setto interventricolare > 27 mm) e unmovimento paradosso del setto interventricolare (spostamentoe ispessimento del setto verso destra).

Roberto Villa et al.

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Lo studio dei flussi in arteria polmonare può essere ef-

fettuato con il Doppler pulsato o continuo utilizzando la

proiezione asse corto a livello della base del cuore. Ilflusso in arteria polmonare viene campionato orientandola sonda verso l’arteria polmonare: il flusso, in allonta-namento, presenta una velocità che in condizioni di nor-malità raggiunge 0.8-1 m/s.

Una stima della pressione polmonare diastolica (PDAP)può essere ottenuta trasferendo la misura del tempo di aper-tura della valvola polmonare (dall’inizio del QRS dell’ECGall’inizio del flusso Doppler polmonare) sulla curva delflusso di rigurgito tricuspidale e calcolando come valoredi PDAP il gradiente tra ventricolo destro e atrio destro inquel momento. La stima della PDAP verrà quindi calco-lata con la formula PDAP = (4�T2) + Pa dx (Fig. 4).

Insufficienza della tricuspide e della polmonare sono pre-senti in molti soggetti normali, ma la loro incidenza è su-periore nei soggetti con PHT. L’insufficienza della valvolapolmonare consente di effettuare stime delle PDAP. La ve-locità di picco di rigurgito protodiastolica consente di sti-mare la pressione polmonare media (MPAP) (Fig. 5).Pertanto: MPAP = 4 � velocità protodiastolica2 + pres-sione atriale destra18,19.

FIGURA 3. Ecocardiografia bidimensionale che permette diriconoscere le modificazioni indotte dal sovraccarico pressoriosull’arteria polmonare principale e sulle camere cardiache,che risultano sempre dilatate. Deformazione a “D” del ventri-colo sinistro in proiezione parasternale asse corto.

FIGURA 4. Calcolo della pressione polmonare diastolica sulla curva del flusso dirigurgito tricuspidale.

FIGURA 5. Stima della pressione polmonare media in base alla velocità di picco dirigurgito protodiastolica.

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La velocità telediastolica del rigurgito tricuspidale rifletteil gradiente di pressione telediastolica tra ventricolo de-stro e polmonare. Per ottenere la pressione telediastolicaoccorre sommare al gradiente telediastolico il valore dipressione atriale destra teorica.

Per la stima della pressione sistolica polmonare puòessere utilizzato il gradiente di rigurgito tricuspidale. Il ri-gurgito tricuspidale si ottiene con un campionamento me-diante Doppler continuo della tricuspide effettuato inproiezione 4 camere apicale. La velocità di rigurgito tri-cuspidale riflette la differenza di pressione esistente du-rante la sistole tra l’atrio ed il ventricolo destro. Una ve-locità > 2.5 m/s indica aumento delle pressioni polmona-ri. La pressione sistolica polmonare si ottiene aggiun-gendo al gradiente ottenuto dalla velocità di rigurgito il va-lore di pressione atriale destra (Fig. 6).

In presenza di un difetto interventricolare o di un dot-to di Botallo pervio, è possibile calcolare la pressione si-stolica ventricolare destra sottraendo al valore di pressionesistolica sistemica il valore del gradiente massimo ricavatosul difetto interventricolare o sul Botallo.

Esiste una stretta correlazione fra pressioni polmonarisistoliche misurate con tecnica Doppler e quelle misura-te con cateterismo cardiaco.

Determinazione delle pressioni vigenti in atrio destro

Una tecnica usata abitualmente per una stima appros-simativa delle pressioni vigenti in atrio destro è fornita dal-le dimensioni e dal collasso inspiratorio della vena cavainferiore, insonorizzata abitualmente dalla finestra subxifoi-dea (Tab. V).

In pazienti con PHT si può visualizzare nelle veneepatiche un caratteristico flusso “reverse” in corrispondenza

della contrazione atriale destra. Questo è causato da un au-mento della pressione diastolica e da una ridotta com-pliance del ventricolo destro così come è possibile in ca-si conclamati evidenziare la dilatazione delle vene so-vraepatiche con caratteristico aspetto ad asteroide o a“stella di mare”.

CONCLUSIONI E PROSPETTIVE FUTURE

Roberto Villa

Il caso descritto conferma che il coinvolgimento del si-stema cardiorespiratorio è implicato in maniera signifi-cativa nella morbilità e mortalità del paziente con SSc avan-zata. Dalla sua discussione si evince come sia di fonda-mentale importanza un approccio diagnostico e terapeu-tico il più possibile approfondito delle complicanze car-diopolmonari in tale malattia.

Nello studio della PHT è di fondamentale importanzala valutazione accurata della pressione media polmonare,eseguibile solo con il cateterismo delle camere cardiachedestre: ove però, come nel caso descritto, manchi il con-senso del paziente per l’esecuzione di manovre invasive,può risultare utile la diagnostica ecocardiografica avanzata.

Lo sviluppo delle conoscenze in questo settore, graziealla maggiore comprensione del ruolo patogenetico svol-to dalle alterazioni microvascolari ed endoteliali, per-mette oggi un corretto approccio alla patologia cardio-polmonare della SSc che ha un impatto essenziale sulla pro-gnosi della malattia.

La nuova diagnostica, incentrata sull’uso di strumentimoderni quali l’ecocardiografia Doppler, l’emodinamicaed i test di funzione respiratoria, consente un inquadra-mento preciso delle complicanze cardiorespiratorie e per-mette di valutare in maniera ragionata la possibilità di in-terventi terapeutici innovativi. Tra questi le prostaciclinee gli antagonisti recettoriali dell’ET-1 sembrano rappre-sentare una promettente prospettiva nel trattamento del-la PHT, con o senza fibrosi. Queste due sostanze do-vrebbero correggere le due anomalie funzionali della cel-lula endoteliale che allo stato delle conoscenze sono rite-nute patogeneticamente fondamentali nella genesi enell’evoluzione della fibrosi e della PHT della SSc (ridotta

FIGURA 6. Velocità di rigurgito tricuspidale al Doppler continuo:il valore di 3.9 m/s è indicativo di aumento delle pressioni pol-monari.

TABELLA V. Determinazione della pressione atriale destra in base alledimensioni e al collasso inspiratorio della vena cava inferiore.

Dimensioni Collasso inspiratorio Pressione atriale destra (mmHg)

< 18 mm > 50% 5> 18 mm > 50% 10> 18 mm < 50% 15> 18 mm Assente 20

Roberto Villa et al.

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produzione di prostaglandine e incrementata sintesi diET-1).

È necessario tuttavia acquisire dati derivanti da studi con-trollati su questa strategia terapeutica a lungo termine, pervalutarne l’influenza su aspetti della malattia a lenta evo-luzione quali i fenomeni fibrotici ed i delicati equilibri pres-sori del piccolo circolo.

NUOVE PROSPETTIVE SULLA CLINICA E TERAPIA

DELL’IPERTENSIONE POLMONARE

Chiara Oliveri, Francesco Indiveri

La PHT è una condizione caratterizzata da aumentodella pressione dell’arteria polmonare, misurata attraver-so cateterismo cardiaco destro, tale da superare i 25 mmHga riposo e i 30 mmHg sotto sforzo. Secondo la più recenteclassificazione di Simonneau et al.20 definita nella con-venzione di Venezia nel 2003, la PHT viene suddivisa incinque gruppi dei quali il primo comprende: a) la formaarteriosa idiopatica o primaria, la cui diagnosi viene fat-ta quando non è possibile identificare nessun fattore di ri-schio; b) la forma secondaria associata a malattie del col-lagene, a shunt congenito sinistro-destro, ad ipertensioneportale, ad infezione da HIV, a farmaci o tossine (esem-pio L-triptofano, metamfetamina, cocaina, ecc.) e ad al-tre condizioni come patologie della tiroide, malattie da ac-cumulo, malattia di Gaucher, teleangiectasia ereditariaemorragica, emoglobinopatie, patologie mieloproliferati-ve e splenectomia; c) la forma associata a coinvolgimen-to venoso o capillare che comprende le malattie polmo-nari veno-occlusive, l’emangiomatosi polmonare-capillare;e d) la forma persistente del neonato. Il secondo gruppoè costituito dall’ipertensione venosa polmonare determi-nata da disfunzioni atriali, ventricolari o valvolari delcuore sinistro. Il terzo gruppo comprende PHT associataad ipossiemia in corso di broncopneumopatia cronicaostruttiva, malattie polmonari interstiziali, sleep apnea,esposizione cronica ad elevate altitudini, alveoliti, anomaliedella crescita. Il quarto è rappresentato da PHT per ma-lattia cronica tromboembolica (ostruzione delle arteriepolmonari prossimali, ostruzione delle arterie polmonaridistali, trombosi in situ). Nel quinto gruppo è compresa unamiscellanea di patologie che coinvolgono direttamente ivasi polmonari come la sarcoidosi, l’istiocitosi, la linfoan-giomatosi o malattie che determinano compressione sui va-si (tumori, adenopatie, sindrome mediastinica). La pato-genesi della PHT è determinata dallo sbilanciamento deitre meccanismi che regolano l’omeostasi del circolo pol-monare: vasocostrizione, proliferazione cellulare (cellu-le muscolari lisce e cellule endoteliali) e trombosi. In

corso di PHT, in conseguenza della disfunzione o deldanno della cellula endoteliale, si alterano i normali rap-porti tra sostanze vasocostrittrici e vasodilatanti, tra ini-bitori della crescita e mitogeni e tra determinanti anti-trombotici e protrombotici: trombossano A2, prostacicli-na (metaboliti dell’acido arachidonico) e ossido nitrico.Quest’ultimo è un potente vasodilatatore, inibisce l’atti-vazione piastrinica ed ha proprietà antiproliferative; iltrombossano A2, al contrario ha azione vasocostrittrice eagonista delle piastrine. In corso di PHT l’equilibrio traqueste due sostanze è spostato verso il trombossano A2.È stato infatti evidenziato un aumento della produzione deltrombossano A221,22 a scapito della sintesi di prostacicli-ne23. Una riduzione di livelli dell’isoforma endoteliale diossido nitrico, agente vasodilatante, inibitore piastrinicoe della proliferazione delle cellule muscolari lisce, è sta-ta evidenziata nei pazienti con PHT, in particolare nellaforma primaria24,25.

Fra i fattori che regolano la vasocostrizione, negli ulti-mi 20 anni ha assunto un ruolo fondamentale l’ET-1, cheha azione vasocostrittrice e stimolante la proliferazione del-le cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare, i cui va-lori sono aumentati in corso di PHT26-28. L’ET-1 agiscecome co-mitogeno, induce fibrosi agendo sui fibroblastie promuove la flogosi attraverso la capacità di aumenta-re la permeabilità della parete vasale e l’espressione di mo-lecole di adesione29-32. L’azione dell’ET-1 è mediata dadue recettori ETa ed ETb31-33. L’attivazione del recetto-re ETa determina vasocostrizione e proliferazione delle cel-lule muscolari lisce mentre il recettore ETb, espresso pre-valentemente dall’endotelio, media, fra l’altro, la clearancedell’ET polmonare e induce la produzione di ossido nitricoe di prostacicline da parte delle cellule endoteliali33. Altresostanze sono implicate nella patogenesi della PHT tra cuila serotonina (5-idrossitriptamina) agente vasocostrittoreche stimola l’ipertrofia e l’iperplasia delle cellule mu-scolari lisce di cui, nella PHT, sono stati evidenziati ele-vati livelli nel plasma e ridotti livelli nelle piastrine34,condizione che persiste anche dopo la normalizzazione del-la pressione nell’arteria polmonare che segue al trapian-to di polmone. Un difetto piastrinico che determina un ri-dotto uptake della serotonina (ad esempio nelle malattieda accumulo) è stato anche descritto nella PHT35; inoltrerecentemente sono state segnalate, nel tessuto polmona-re dei pazienti affetti da PHT, alcune mutazioni del tra-sportatore della serotonina (5-HTT) e del suo recettore (5-HT2B)36. L’adrenomedullina, altra sostanza che ha unruolo importante nella patogenesi della PHT, dilata i va-si polmonari, incrementa il flusso polmonare ed è nor-malmente sintetizzata da diverse popolazioni cellulari nelpolmone. I livelli plasmatici di adrenomedullina sono

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elevati sia nella PHT primaria che nella forma associataad ipossiemia37,38, questo incremento è associato ad un au-mento della pressione media dell’atrio destro, delle resi-stenze vascolari polmonari e della pressione arteriosapolmonare39. Un recente studio dimostra anche una ridu-zione dei livelli del peptide intestinale vasoattivo (VIP) inpazienti con PHT40. Il VIP riduce la pressione dell’arte-ria polmonare e le resistenze vascolari attraverso un’azio-ne vasodilatante, inibisce inoltre l’aggregazione piastrinicae la proliferazione delle cellule muscolari lisce41,42.Nell’ipossia acuta e cronica si ha un aumento della pro-duzione del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF)e dei suoi recettori nel tessuto polmonare43. Nella PHT siè osservata un’anomala risposta angiogenica all’ipossia conriduzione dei segnali molecolari che portano alla produ-zione di VEGF44.

La PHT isolata viene, ad oggi, considerata come la piùfrequente causa di morte malattia-correlata nella SSc li-mitata. Essa generalmente insorge tardivamente nel cor-so della malattia, colpisce circa il 10% dei pazienti scle-rodermici, e, prima dello sviluppo di recenti strategie te-rapeutiche, era una condizione rapidamente progressiva econduceva a scompenso cardiaco destro e a morte in me-no di 3 anni45. In più dell’80% di pazienti con sindromeCREST, anche in assenza di evidenti manifestazioni cli-niche, sono state ritrovate alterazioni istopatologiche tipichedella PHT arteriosa46. L’associazione costante tra PHT ar-teriosa e fenomeno di Raynaud, suggerisce, inoltre, la si-militudine patogenetica delle due condizioni46.

Negli ultimi anni la scoperta di nuovi farmaci ha datovita ad una serie di trial placebo-controllo e a considera-zioni su quale endpoint fosse più rilevante in questo tipodi studi. È emerso che la classe funzionale NYHA è un im-portante endpoint nei trial clinici anche se l’assegnazio-ne dei pazienti ad una particolare categoria non è semprefacilmente standardizzabile. La classificazione NYHA èstata modificata dalla New York Heart Association nel1998 ed è costituita da quattro classi funzionali; nellaprima sono compresi i pazienti asintomatici in cui l’atti-vità ordinaria non causa dispnea, fatica, dolore toracico osincope; nella seconda i pazienti in cui l’attività quotidianadetermina dispnea, fatica, dolore toracico o sincope; nel-la terza si ha una limitazione dell’attività fisica con com-parsa dei suddetti sintomi durante la lieve attività fisica;nella quarta una marcata limitazione dell’attività fisica consintomi presenti anche a riposo47. La definizione della clas-se NYHA è fondamentale per l’impostazione terapeutica,infatti, i farmaci vasodilatatori sono indicati per i pazien-ti in classe funzionale NYHA III o IV, dal momento chesono disponibili solo pochi dati per i pazienti in classeNYHA I o II. Dopo aver operato questa distinzione è ne-

cessario identificare i pazienti che possono trarre van-taggio dalla terapia a lungo termine con calcioantagoni-sti che vengono definiti come coloro che rispondono al-la vasodilatazione acuta ottenuta attraverso l’utilizzo diagenti farmacologici a breve durata d’azione (prostaciclina,adenosina, ossido nitrico). Il test viene eseguito attraver-so una valutazione dei valori emodinamici al tempo zeroa paziente supino e in aria ambiente, a seguito della qua-le viene iniziato il test di vasodilatazione. La riduzione del-la pressione dell’arteria polmonare e delle resistenze va-scolari di almeno il 20% sono i parametri che permetto-no di iniziare la terapia orale con calcioantagonisti. Questavalutazione va effettuata dopo un anno di follow-up perdiscriminare i pazienti che rispondo alla terapia (circa il10%) da coloro che non ne traggono beneficio48,49.

Per la valutazione clinica dei pazienti, il six-minutewalking test, nel quale il paziente cammina il più lonta-no possibile in 6 min, è un test semplice, sicuro, altamenteriproducibile ed economico che può essere effettuato in tut-ti i casi che non sono in grado di tollerare test con sforzimassimali50. Esso è stato ampiamente utilizzato comeendpoint primario nei trial clinici.

Approccio terapeutico ai pazienti in classe funzionale NYHA I-II

La PHT determina una riduzione del letto vascolarepolmonare che, quando si verifichi un incremento della ri-chiesta di ossigeno, determina ipossia che, a sua volta, peg-giora la PHT e lo scompenso cardiaco destro. È stato evi-denziato che, quando si sviluppa un’ipossiemia cronica,è necessaria la supplementazione di ossigeno in quantitàtale da mantenere un livello di saturazione del 90% per con-sentire una condizione di compenso51. Un drammatico mi-glioramento clinico è stato osservato in pazienti con scom-penso cardiaco destro dopo instaurazione di terapia diu-retica, che determina una riduzione del precarico51. Un ul-teriore vantaggio clinico è stato prospettato con l’intro-duzione della terapia anticoagulante introdotta sulla basedel riscontro di trombosi nell’esame postmortem di pazienticon PHT52. Si deve tuttavia considerare che, in questipazienti, sono presenti inoltre altri fattori di rischio pereventi tromboembolici come lo scompenso cardiaco, la vi-ta sedentaria e la trombofilia e che non ci sono, comun-que, studi controllati che dimostrino in via definitiva l’uti-lità della terapia anticoagulante. L’utilizzo di warfarin èstato valutato solo in due studi (uno retrospettivo e uno pro-spettico ma non randomizzato) ed entrambi comprende-vano un ristretto numero di pazienti53. Sulla base di que-sti due studi è raccomandato come target INR un valorecompreso tra 1.5 e 2.5.

Roberto Villa et al.

129

Approccio terapeutico ai pazienti in classe funzionale NYHA III-IV

I calcioantagonisti rappresentano un’altra classe di far-maci che possono prolungare la sopravvivenza di pazienticon PHT. Infatti circa il 10% di tutti i pazienti riferiti al-le unità che si occupano di PHT è responsivo a questo ap-proccio terapeutico48,49,54. L’individuazione dei pazientiche possono beneficiare della terapia a lungo termine concalcioantagonisti è attuata sulla base della risposta ad untest di vasodilatazione48,49.

La prostaglandina I2 (prostaciclina), il principale prodottodell’acido arachidonico dell’endotelio vascolare, inducerilassamento della muscolatura liscia vascolare attraver-so la stimolazione dell’adenosina monofosfato ciclico e ini-bisce la crescita delle cellule muscolari lisce. Il beneficiodell’infusione di prostaciclina in pazienti con PHT è sta-to valutato in uno studio prospettico e randomizzato cheincludeva 81 pazienti con PHT in classe funzionale NYHAIII o IV55. I pazienti inclusi nello studio erano randomiz-zati per ricevere la terapia convenzionale (anticoagulan-te, diuretici, ossigeno e vasodilatatori orali) o la terapia con-venzionale in associazione con l’infusione di epoproste-nolo. Dopo 12 settimane i pazienti che avevano ricevutol’infusione di epoprostenolo mostravano un migliora-mento valutato attraverso l’aumento della distanza percorsaal six-minute walking test, la diminuzione della pressio-ne dell’arteria polmonare media che si riduceva dell’8%nel gruppo epoprostenolo, mentre aumentava del 3% nelgruppo in terapia convenzionale e la riduzione delle resi-stenze vascolari polmonari del 21% nel gruppo epopro-stenolo. Non ci sono tuttavia studi a lungo termine che uti-lizzino epoprostenolo. Uno studio multicentrico e rando-mizzato, condotto in pazienti con SSc, ha dimostrato chesi aveva un netto miglioramento nella tolleranza allo sfor-zo dopo somministrazione continuativa di epoprostenolosenza tuttavia un effetto sulla mortalità56. Le complican-ze potenziali relative all’utilizzo di prostanoidi in infusioneintravenosa ha portato allo sviluppo di nuove formulazioni;il treprostinil è un analogo della prostaciclina e può esse-re somministrato per infusione sottocutanea continua. Ilfarmaco è stato testato in uno studio randomizzato mul-ticentrico, placebo-controllo che ha coinvolto 470 pa-zienti (NYHA II, III, IV) con PHT o PHT associata a shuntsinistro-destro o a connettivite57. Nei pazienti che rice-vevano treprostinil si aveva un incremento medio di 16 mal six-minute walking test, inoltre si dimostrava un mi-glioramento della dispnea e dei segni e dei sintomi correlatialla PHT. Il beraprost è il primo analogo della prostaci-clina biologicamente stabile e attivo se somministratoper os58. La sua efficacia è stata valutata in uno studio ran-domizzato, in doppio cieco, placebo-controllo che ha

coinvolto 130 pazienti (NYHA II o III). I pazienti che ri-cevevano beraprost avevano un incremento medio di 25m al six-minute walking test e i pazienti con PHT di 46m59. L’iloprost è un analogo della prostaciclina chimica-mente stabile che può essere somministrato, oltre che pervena, per inalazione in pazienti con PHT60. Nella formu-lazione inalatoria il sistema di rilascio produce particelleaerosolizzate di diametro compreso tra 0.5 e 0.3 µm chepermette la loro deposizione a livello polmonare. In unostudio che ha coinvolto 207 pazienti con PHT primitiva,con PHT associata a malattie del connettivo o con PHT as-sociata a malattia tromboembolica cronica, si è dimo-strato un incremento del 10% dello score del six-minutewalking test e un miglioramento nella classe funzionaleNYHA. Il 17% dei pazienti trattati ha raggiunto questo end-point, comparato con il 4% del gruppo placebo. L’effet-to principale del trattamento si dimostrava al six-minutewalking test in cui si evidenziava un incremento di 36 m(p = 0.004) in tutta la popolazione dello studio e di 59 min pazienti con PHT. A 12 settimane, i valori emodinamicimisurati dopo inalazione erano significativamente mi-gliorati, nel gruppo dei pazienti trattati, se comparati ai va-lori basali. Sebbene tali valori non fossero significativa-mente diversi da quelli valutati prima dell’inalazione, re-sta il fatto che sia prima che dopo inalazione la valutazioneera peggiore nel gruppo placebo che nel gruppo iloprost61.

Uno dei nuovi farmaci recentemente introdotti nellaterapia della PHT è il bosentan. Si tratta di antagonista nonselettivo dei recettori ETa e ETb dell’ET-1. Il blocco delrecettore dell’ET-1 non ha solo una funzione attiva sullavascolarizzazione polmonare ma ha effetto antimitotico eantifibrotico direttamente sul miocardio62 e questo rendeil farmaco molto più efficace nel danno da SSc rispetto al-le terapie che agiscono selettivamente sulla vasocostrizione.Due studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-con-trollo hanno valutato l’efficacia del bosentan somministratoper os in pazienti con PHT sia primaria che associata a scle-rodermia. In uno studio pilota, 33 pazienti con classe fun-zionale NYHA III sono stati randomizzati per ricevere pla-cebo o bosentan (alla dose di 62.5 mg 2 volte/die per 4 set-timane e successivamente una dose di 125 mg 2 volte/dieper almeno 12 settimane)63. I pazienti che ricevevano bo-sentan avevano un incremento medio di 76 m al six-mi-nute walking test (p = 0.02) così come un miglioramen-to significativo della pressione dell’arteria polmonare,dell’output cardiaco e delle resistenze vascolari polmonari.In uno studio successivo, 213 pazienti con classe funzio-nale NYHA III o IV sono stati randomizzati per ricevereplacebo o bosentan (alla dose iniziale di 62.5 mg 2 vol-te/die per 4 settimane e successivamente 125 o 250 mg 2volte/die per almeno 12 settimane)64. L’effetto del tratta-

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mento sulla distanza media percorsa al six-minute walkingtest era rappresentato da un incremento di 44 m in tutta lapopolazione dello studio (p < 0.001) e di 52 m tra i pazienticon PHT. I pazienti che avevano ricevuto bosentan avevanoinoltre un allungamento del periodo libero da eventi avversivalutati in termini di ospedalizzazione per PHT o neces-sità di terapie aggiuntive, trapianto polmonare, morte.

Il bosentan che è metabolizzato a livello epatico può in-durre danno epatocellulare con incremento dei livelli ditransaminasi che è risultato dose-dipendente. L’eleva-zione dei livelli di aminotransferasi a valori 8 volte su-periori al normale livello si è avuto nel 3-7% dei pazien-ti che ricevevano da 125 a 250 mg 2 volte/die. Gli effet-ti sulla funzione cardiaca sono stati valutati con uno stu-dio ecocardiografico che ha coinvolto 85 pazienti conPHT ed ha indicato che il bosentan migliora l’indice car-diaco, la funzione sistolica del ventricolo destro e il riem-pimento diastolico precoce del ventricolo destro che con-duce ad una progressiva dilatazione del ventricolo e ad unincremento delle dimensioni delle camere cardiache65.Pertanto le evidenze preliminari dell’efficacia del tratta-mento con bosentan a 12 mesi sembrano essere promet-tenti, tuttavia, è necessario attendere ulteriori valutazio-ni per comprenderne gli effetti a lungo termine66.

Allo stato attuale il bosentan al dosaggio di 125 mg 2volte/die, è stato approvato (nel Nord America nel 2001e in Europa nel 2002) per il trattamento della PHT.

Nella sperimentazione clinica sono in corso di studio,per il trattamento della PHT, farmaci antagonisti seletti-vi del recettore ETa dell’ET come il sitaxestan e l’am-brisertan67,68.

Altre potenziali future terapie sono rappresentate dall’os-sido nitrico, potente vasodilatatore che determina il rila-sciamento delle cellule muscolari lisce. L’inalazione abreve termine di ossido nitrico ha effetto vasodilatante sul-la vascolarizzazione polmonare69. Un’altra strategia perincrementare l’attività dell’ossido nitrico endogeno nel-la PHT è quella di aumentare la vasodilatazione ossido ni-trico-dipendente, cGMP-mediata attraverso l’inibizionedella degradazione del cGMP da parte della fosfodieste-rasi 5. Tra gli inibitori della fosfodiesterasi 5 c’è il silde-nafil che ha un potente effetto vasodilatante70. Il VIP,come accennato precedentemente, inibisce l’aggregazio-ne piastrinica e la proliferazione delle cellule muscolari li-sce ed è un potente vasodilatatore polmonare. L’inalazionedel VIP ha determinato un significativo miglioramento fun-zionale ed emodinamico in 8 pazienti con PHT40. È sta-to inoltre proposto nel trattamento della PHT l’utilizzo de-gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina come lafluoxetina71.

Diversi trattamenti sono stati approvati per la PHT inNord America (epoprostenolo, treprostinil, e bosentan) ein Europa (epoprostenolo, iloprost, e bosentan). Mancanotuttavia studi osservazionali sull’effetto a lungo terminedelle terapie utilizzate in termini di sopravvivenza, effet-ti collaterali, qualità di vita, e costi.

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Per la corrispondenza:Prof. Francesco Indiveri, U.O. di Medicina Interna ad Orientamento Immunologico, Dipartimento di Medicina Interna, CEBR, Università degliStudi, Viale Benedetto XV 6, 16132 Genova. E-mail: frindi@unige.it

Roberto Villa et al.

133

QUESTIONARIO PRE E POST-LETTURA DEL CASO

1. Sono reperti radiologici toracici caratteristici di ipertensione polmonare avanzata

a) Ispessimento interstiziale con quadro a vetro smerigliato

b) Obliterazione del seno costofrenico

c) Congestione del fascio vascolare ilare bilaterale

d) Aree di iperdiafania ai campi apicali

e) Spostamento verso destra dell’ombra mediastinica

2. Nella terapia dell’ipertensione polmonare sono indicati

a) Anticoagulanti

b) Diuretici

c) Calcioantagonisti

d) Antagonisti recettoriali dell’endotelina-1

e) Tutte le precedenti

3. Nella stadiazione dell’ipertensione arteriosa è indicata l’esecuzione

a) Del six-minute walking test

b) Dell’ecotomografia cardiaca bidimensionale

c) Della tomografia computerizzata del torace ad alta risoluzione

d) Della risonanza magnetica nucleare cardiaca

e) Di tutte le valutazioni sopra citate

4. Sono autoanticorpi caratteristici della sclerosi sistemica

a) Anti-centromero

b) Anti-Scl70

c) Anti-RNAP I e III

d) Antinucleo

e) Tutti i sopra citati

5. Tra i criteri dell’American College of Rheumatolgy per la diagnosi di sclerosi sistemica figura

a) Sclerosi cutanea bilaterale e simmetrica

b) Sclerosi digitale

c) Ulcere necrotiche digitali

d) Fibrosi polmonare

e) Tutte le precedenti

6. Della stadiazione della sclerosi sistemica non fa parte

a) Videocapillaroscopia

b) PH-manometria

c) Ecotomografia cardiaca bidimensionale

d) Plicometria

e) Esame del fundus oculi

Ann Ital Med Int Vol 20, N 2 Aprile-Giugno 2005

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SEGUE QUESTIONARIO PRE E POST-LETTURA DEL CASO

7. Sono determinanti principali dell’esame di diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio

a) Spessore barriera aria-sangue

b) Volume capillare

c) Superficie alveolare

d) Capacità polmonare totale

e) Le prime tre risposte

8. Una riduzione della capacità di diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio nella sclerosi

sistemica

a) È sempre presente

b) Non è mai presente

c) Può non essere presente a riposo

d) Tutte le precedenti

e) Nessuna delle precedenti

9. Sintomi più comuni di ipertensione polmonare sono

a) Dispnea

b) Angina

c) Sincope

d) Edema

e) Tutti i precedenti

10. Diagnosi elettrocardiografica di ipertensione polmonare può sospettarsi in presenza di

a) Onde P di voltaggio aumentato

b) Deviazione assiale destra con deflessione negativa in V1

c) Ipertrofia ventricolare destra

d) Tutte le precedenti

11. Segni ecotomografici caratteristici di sovraccarico acuto destro

a) Dilatazione sezioni destre del cuore e movimento paradosso del setto interventricolare

b) Spostamento anteriore del lembo mitralico

c) Dilatazione atrio sinistro

d) Nessuna delle precedenti

e) Tutte le precedenti

12. L’ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia rientra nella classificazione di

Simonneau nel gruppo

a) 1°

b) 2°

c) 3°

d) 4°

e) 5°

Roberto Villa et al.

135

SEGUE QUESTIONARIO PRE E POST-LETTURA DEL CASO

13. I fattori che regolano la motilità dei vasi polmonari sono

a) Metaboliti dell’acido arachidonico

b) Catecolamine

c) Citochine

14. Il six-minute walking test valuta

a) La resistenza fisica alla marcia in 6 min

b) La massima distanza percorsa in 6 min

c) L’intensità della dispnea in 6 min

15. La terapia convenzionale dell’ipertensione polmonare comprende

a) Cardiotonici, diuretici, ACE-inibitori, ossigenoterapia

b) Beta-2 stimolanti, nitrati, diuretici, diuretici, ossigenoterapia

c) Anticoagulanti, diuretici, vasodilatatori, ossigenoterapia

16. Il dosaggio iniziale del bosentan è

a) 125 mg/m2

b) 125 mg � 2/die

c) 62.5 mg � 2/die

17. La somministrazione aerosolica di iloprost influenza

a) I volumi polmonari e la capacità di diffusione alveolo-capillare di monossido di carbonio

b) La frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno

c) Il six-minute walking test e la classe funzionale NYHA