Sindromi da Immunodeficienza

6 aprile 2010 • Giunge in ambulatorio un ragazzo di 32

anni (peso 50 kg) che lamenta da alcuni giorni febbre elevata, tosse scarsamente produttiva e astenia.

• L’EO Torace mostra un quadro di fini crepitii basali e MV ridotto in sede medio-basale dx.

• Viene richiesto un esame RX Torace 2P nel sospetto di un processo bronco-pneumonico in atto.

7 aprile 2010

• L’RX torace conferma il sospetto di polmonite postero-basale dx per la quale viene impostata un’adeguata terapia antibiotica.

4 maggio 2010

• Il paziente torna in ambulatorio per la ricomparsa, dopo una settimana dalla sospensione dell’antibiotico, di tosse produttiva con espettorato muco-purulento e febbricola serotina.

• L’EO Torace mette in evidenza rantoli a piccole e medie bolle in sede basale bilateralmente.

• Viene pertanto prescritto nuovo ciclo di terapia antibiotica e richiesti esami ematochimici.

10 maggio 2010 • Il paziente torna al controllo. E’

rapidamente migliorato dopo l’inizio della terapia antibiotica.

• Ha effettuato le analisi richieste che mostrano:

• Emocromo: WBC 9.350 cells/mmc (N 75% L 17%), Hb 14.5 g/dl, PLT 320.000.

• Funzionalità epatica e renale nella norma. • VES elevata, PCR aumentata.

Il protidogramma mostra un quadro di ipogammaglobulinemia: Albumina 68.4% Alfa1 5.2% Alfa2 10.6% Beta1 6.9% Beta2 3.7% Gamma 5.2%

• Nell’anamnesi patologica remota il paziente riferisce che, da sempre, ha presentato tosse scarsamente produttiva con espettorato giallo chiaro che talvolta diviene scuro. Ha notato di ammalarsi più spesso dei suoi coetanei e di dover assumere antibiotici almeno 3-4 volte in un anno, soprattutto nei mesi invernali.

• Ricorda di aver avuto una bronco-polmonite all’età di

16 anni e d’aver assunto, in tale occasione, antibiotici per via intramuscolare.

• Il paziente aveva già effettuato un protidogramma nel 2007 che mostrava grave ipogammaglobulinemia, ma il medico curante, aveva scelto di non eseguire ulteriori indagini, in attesa di eventuali ulteriori episodi infettivi.

• E’ inusuale per un giovane trentenne avere una storia di bronchiti ricorrenti e 2 episodi di polmonite.

• L’anamnesi del paziente e il riscontro elettroforetico di ipogammaglobulinemia inducono il sospetto di un’immunodeficienza umorale per la quale vanno sempre effettuati esami diagnostici di conferma e va prontamente iniziata la terapia sostitutiva.

• Che indagini andrebbero richieste per escludere/confermare un quadro di immunodeficienza primitiva?

• Per “Immunodeficienza” si intende una diminuzione o un difetto funzionale del sistema immunitario.

• L’obiettivo iniziale per uno screening appropriato

è determinare se il paziente presenta un difetto dell’immunità umorale, cellulare o dell’immunità innata.

• Gli esami da richiedere devono essere strutturati

per investigare ogni componente del sistema immunitario.

Test di primo livello per la valutazione dell’ immunità umorale

• Dosaggio immunoglobuline sieriche (IgG, IgA, IgM)

• Dosaggio sottoclassi IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)

• Dosaggio C3, C4

Il dosaggio delle immunoglobuline

• In generale il dosaggio sierico delle immunoglobuline viene utilizzato come un parametro della capacità di produrre anticorpi.

• I livelli delle immunoglobuline aumentano con l’età e

raggiungono i livelli dell’età adulta al momento della pubertà. Pertanto i valori sierici devono sempre essere valutati in rapporto ai valori normali di riferimento per fascia d’età.

Esami del paziente (2010)

• Dosaggio delle immunoglobuline sieriche: IgG 320 mg/dl (600-1600) IgA <6 mg/dl (70-315) IgM 32 mg/dl (40-250) • Commento: Il paziente presenta una

marcata riduzione di due classi (IgG e IgA) e una lieve riduzione delle IgM

• Visto il quadro di ipogammaglobulinemia, il curante invia il paziente al Centro trasfusionale dove viene impostata la terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa al dosaggio di 40 g ogni 60 giorni.

Errori metodologici commessi

Primo errore: • E’ stata già impostata prima di avere una

diagnosi appropriata. • In caso di ipogammaglobulinemia è

necessario infatti escludere le varie forme di ipogammaglobulinemia secondaria

Ipogammaglobulinemia: diagnosi differenziale

Malattie infettive: •HIV •rosolia congenita •infezione congenita da CMV •infezione congenita da Toxoplasma •Mononucleosi Neoplasie: •leucemia linfoide cronica •ipogammaglobulinemia con timoma (s. di Good) •linfoma non Hodgkin •neoplasie delle cellule B Malattie sistemiche: •immunodeficienza da ipercatabolismo delle immunoglobiline •immunodeficienza da eccessiva perdita di immunoglobuline (nefrosi,ustioni gravi, linfoangectasia, diarrea grave) •crioglobulinemia

Indotte da farmaci: •antimalarici •captopril •carbamazepina •glucocorticoidi •fenclofenac •sali d’oro •penicillamina •fentoina •Sulfasalazina Disordini genetici: •sindrome da Iper IgM •deficit di transcobalamina II ed ipogammaglobulinemia •agammaglobulinemia legata al cromosoma X •sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X (EBV-associata) Anomalie cromosomiche: •sindrome del cromosoma 18q •monosomia 22 •trisomia 8 •trisomia 21

Indagini richieste per escludere forme di ipogammaglobulinemia secondaria a

malattie linfoproliferative

• Immunofissazione sierica e urinaria • Beta2microglobulinemia • LDH • Ecografia addome e stazioni linfonodali • TC torace

Secondo errore: • La terapia sostitutiva con immunoglobuline è

stata impostata in modo incongruo per quanto riguarda i tempi di somministrazione. L’emivita infatti delle immunglobuline è di tre settimane, quindi un intervallo di 60 giorni, rende il paziente ancora suscettibile alle infezioni nel periodo successivo alle 3-4 settimane post-infusione.

Errori metodologici commessi

Terapia

Trattamento sostitutivo con immunoglobuline IgG per via endovenosa o sottocutanea

Posologia: 400 mg/kg/ogni 3-4 settimane. Tale dosaggio consente di mantenere i livelli ad un livello di IgG sieriche di almeno 500 mg/dl, concentrazione minima ritenuta necessaria per la profilassi delle principali infezioni

• Nonostante la terapia sostitutiva impostata, il paziente continua a presentare bronchiti ricorrenti.

• Lamenta inoltre improvvisa astenia e obiettivamente si osserva marcato pallore della cute e delle mucose.

• Viene richiesto un emocromo urgente

3 novembre

• Emocromo: WBC 7000 cell/mmc (N 70%, L 25%), Hb 8.5 g/dl, PLT 350000 cell/mmc.

• Il paziente presenta un’anemia acuta e viene pertanto inviato al PS.

• In PS, il consulente ematologo, dopo aver effettuato indagini mirate, pone diagnosi di anemia emolitica autoimmune e imposta terapia steroidea.

Il nostro paziente pertanto presenta:

• Storia di ripetuti episodi infettivi • Ipogammaglobulinemia • Episodio di anemia emolitica autoimmune

Si tratta di manifestazioni di un’unica malattia?

• Superata la crisi emolitica il paziente viene dimesso e inviato all’attenzione del medico curante.

• Alla luce del persistere di infezioni ricorrenti delle vie respiratorie e dell’episodio di anemia emolitica, il medico curante sospetta un’immunodeficienza primitiva e consiglia videat immunologico.

15 dicembre 2010

• Presso il centro immunologico, sulla base dell’anamnesi, dei dati di laboratorio già disponibili e dopo aver escluso tutte le forme secondarie viene posta diagnosi di:

IMMUNODEFICIENZA COMUNE

VARIABILE

Prosecuzione della terapia sostitutiva

• Presso il centro di immunologia viene modificata la terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa al dosaggio di 400 mg/kg/ogni 3-4 settimane e vengono programmati gli esami strumentali e di laboratorio per il follow-up

• Il paziente dopo aver iniziato il nuovo schema terapeutico ha presentato una riduzione degli episodi infettivi.

• Ogni episodio infettivo viene trattato prontamente con terapia antibiotica possibilmente mirata.

Le Sindromi da Immunodeficienza

• Si definiscono Sindromi da Immunodeficienza quelle malattie caratterizzate da alterazioni di uno o più dei 4 sistemi responsabili della difesa di un individuo da agenti estranei

• Le Immunodeficienze Primitive (IP) sono responsabili

di infezioni ricorrenti o insolitamente difficili da trattare in bambini e adulti

I 4 sistemi di difesa da agenti estranei

Sistema Cellulare Specifico Immunità ritardata

o cellulo-mediata

Sistema Cellulare Aspecifico Fagociti

Sistema Umorale Specifico Sistema Anticorpale

Sistema Umorale Aspecifico Sistema del Complemento

SISTEMA IMMUNITARIO CELLULARE

SISTEMA IMMUNITARIO UMORALE

Segnali per sospetto di IP

• Due o più delle seguenti manifestazioni cliniche devono far sospettare una diagnosi di IP:

POPOLAZIONE ADULTA 1. Più di 2 otiti in un anno 2. Più di 2 sinusiti in un anno in paziente non allergico 3. Almeno 1 polmonite all’anno per più di un anno 4. Diarrea cronica con perdita di peso 5. Infezioni virali ricorrenti 6. Frequente necessità di terapia antibiotica per via

endovenosa 7. Ascessi ricorrenti della cute o degli organi interni 8. Candidiasi orale o cutanea persistente 9. Infezione da micobatteri atipici 10. Familiarità per immunodeficienza primitiva

POPOLAZIONE PEDIATRICA 1. Più di 4 otiti in un anno 2. Più di 2 sinusiti in un anno 3. Infezioni ricorrenti che necessitano di una terapia

antibiotica prolungata (più di 2 mesi di antibiotico in un anno)

4. 2 o più polmoniti in un anno 5. Bambino con ritardo di crescita o sottopeso 6. Ascessi ricorrenti della cute o degli organi interni 7. Candidiasi orale o cutanea persistente 8. Necessità di terapia antibiotica per via endovenosa per

eradicare un’infezione 9. Più di 2 infezioni gravi (osteomieliti, meningiti,

setticemie, celluliti) in un anno 10. Familiarità per immunodeficienza primitiva

Altre manifestazioni cliniche per sospetto di IP

• Ritardo staturo-ponderale • S. da malassorbimento,

diarrea intrattabile • Ascessi (anche freddi) • Ascessi ricorrenti • Mughetto • Ipoplasia di tonsille e

linfonodi (dopo i 6 mesi) • Sintomi simili al LES o alle

vasculiti • Alcune malformazioni • Lesioni cutanee (Eczema,

Candidosi cutanea, Rash, Alopecia)

• Epatosplenomegalia • Anomalie ematologiche • Osteomelite ricorrente • Autoimmunità • Difetti di sviluppo • Atassia • Nanismo (Arti corti) • Endocrinopatie idiopatiche • Tetania • Albinismo parziale

Criteri orientativi per la diagnosi del tipo di difetto immunologico

Tipologia di difetto immunologico

Criterio suggestivo

1. Difetto dei linfociti T • Decorso particolarmente grave di una infezione virale usualmente lieve

• Candidosi localizzata su cute e mucose • Linfopenia • Diarrea intrattabile

2. Difetto dei linfociti B • Infezioni batteriche ricorrenti • Sepsi o meningite • Diarrea protratta o intrattabile

3. Difetto dei fagociti • Infezioni prevalentemente cutanee

Immunità, componenti immunitari e protezione

Tipo di immunità Componenti immunitari

Tipo di protezione diretta conferita

Immunità naturale • Sistema del complemento

• Interferoni • Cellule natural

killer • Fagociti

• Batteri • Virus • Virus, neoplasie • Batteri

Immunità acquisita • Linfociti B • Linfociti T

• Batteri • Virus, funghi,

protozoi

Generalità sui principali difetti dell’immunità

Classificazione dei principali difetti dell’immunità 1. Deficit Prevalentemente Anticorpali

Il deficit immunitario è secondario ad un'alterazione geneticamente trasmessa dell'immunità umorale – Agammaglobulinemia Congenita Legata al Sesso (M. di Bruton) – Immunodeficienza Comune Variabile – Deficit di Sottoclassi IgG – Deficit di IgA – Ipogammaglobulinemia Transitoria dell'Infanzia

2. Deficit Prevalentemente Cellulari (Linfociti T): Il deficit immunitario è secondario ad un'alterazione geneticamente trasmessa dell'immunità cellulare

– Immunodeficienza Combinata Grave (SCID)

3. Immunodeficienze con Sindromi Multisistemiche – Sindrome di Di George – Sindrome di Wiskott-Aldrich – Atassia -Telangiectasia – Candidiasi mucocutanea cronica

I deficit prevalentemente anticorpali

I deficit prevalentemente anticorpali: infezioni ricorrenti

• I deficit prevalentemente anticorpali sono caratterizzati dalla presenza di infezioni ricorrenti

• Le principali sono: – Infezioni batteriche a carico delle mucose (pneumococchi, haemophilus

influenzae,etc.) • In queste infezioni non risulta aumentato il rischio di disseminazione settica • Il decorso delle infezioni virali e fungine è generalmente normale

– Infezioni ricorrenti delle basse ed alte vie aeree (in bambini che frequentano nido o asilo, un’ infezione delle vie aeree è definita come ricorrente quando si presentano 7 o più episodi all’anno)

• Scarsamente responsive alle terapie antibiotiche – Otiti ricorrenti – Enteriti ricorrenti (giardia lamblia)

Diagnosi dei deficit anticorpali

• La diagnosi di deficit anticorpale si basa essenzialmente su due esami diagnostici: 1. Protidogramma

• Frazioni del protidogramma – Albumina – Alfa 1 – Alfa 2 – Beta – Gamma

2. Dosaggio delle principali immunoglobuline: • IgG • IgA • IgM • sottoclassi delle IgG (eventualmente)

Età IgG (mg/dl) IgA (mg/dl) IgM (mg/dl) Cordone ombelicale

1112 (862-1434) Non dosabili 9 (5-14)

1-3 mesi 468 (231-495) 24 (8-74) 74 (26-210)

4-6 mesi 434 (222-846) 20 (6-60) 62 (28-39)

7-12 mesi 569 (351-919) 29 (10-85) 89 (38-204)

13-24 mesi 801 (264-1509 54 (17-178) 128 (48-337)

2-3 anni 889 (462-1710) 68 (27-173) 126 (62-257)

4-5 anni 1117 (528-1959) 98 (37-257) 119 (49-292)

6-8 anni 1164 (633-1016) 113 (41-315) 121 (56-261)

9-11 anni 1164 (707-1919) 127 (60-270) 129 (61-276)

12-16 anni 1105 (604-1909) 136 (61-301) 132 (59-297)

Adulti 1100 (600-1600) 192 (70-315) 145 (40-250)

Valori normali delle Ig rispetto all’età media (+/-2DS)

Esempi di difetti delle immunoglobuline (soggetto adulto)

• Soggetto normale – IgG: 1170 mg/dl – IgA: 164 mg/dl – IgM: 158 Mg/dl

• Deficit IgA – IgG: 1000 mg/dl – IgA: <6 mg/dl – IgM: 79 mg/dl

• Ipogammaglobulinemia – IgG: 430 mg/dl – IgA: 109 mg/dl – IgM: 70 mg/dl

• Immunodeficienza primitiva o secondaria

– IgG: 120 mg/dl – IgA: <6 mg/dl – IgM: 10 mg/dl

Ipergammaglobulinemia policlonale

Ipergammaglobulinemia monoclonale

IgG IgA IgM

Il protidogramma • La diagnosi delle ipergammaglobulinemie si basa sui risultati del protidogramma

Gammaglobulinemia Normale

Ipogammaglobulinemia

Le ipogammaglobulinemie

• Il protidogramma rivela, per questo deficit anticorpale, una diminuzione della frazione gamma

IgG IgA IgM

Gammaglobulinemia Normale

Agammaglobulinemia Congenita Legata al Sesso (Agammaglobulinemia di Bruton; XLA)

• Incidenza: 1:150.000 nati vivi (1:250.000 negli USA) • Ereditarietà: X-recessiva

– Il gene responsabile (localizzato sul braccio lungo del cromosoma X) codifica una tirosina chinasi (btk) indispensabile per la differenziazione dei linfociti B

• Caratteristiche immunologiche – Assenza di linfociti B e plasmacellule nei centri germinativi dei

linfonodi – Presenza di cellule pro-B nel midollo osseo

Manifestazioni cliniche dell’Agammaglobulinemia di Bruton

• Le infezioni batteriche recidivanti e scarsamente responsive alle terapie antibiotiche sono le manifestazioni cliniche tipiche dell’agammaglobulinemia di Bruton, che compaiono entro il primo anno di vita. Tra queste sono incluse:

– Infezioni delle alte vie respiratorie (otiti e sinusiti da H.influenzae e St. Pneumoniae)

– Bronchite e polmoniti (H.influenzae e St. Pneumoniae) – Infezioni della cute ( St. aureus e Pseudomanas aeruginosa) – Infezioni gastroenteriche (Giardia lamblia e Campylobacter) – Meningiti (H.influenzae, St. Pneumoniae) – Sepsi (H.influenzae, St. Pneumoniae, Pseudomanas aeruginosa)

• Le infezioni da patogeni opportunisti sono molto rare (P. carinii,

Criptosporidium) • È presente un’elevata suscettibilità ad enterovirus

Indicatori diagnostici di Agammaglobulinemia di Bruton

• Pochi pazienti presentano livelli normali di 2 isotipi di Ig alla diagnosi • IgG, IgA, IgM:

– ridotte o assenti • Risposta anticorpale a stimoli antigenici:

– assente • Immunità cellulo-mediata:

– nella norma • Percentuale di linfociti B circolanti:

– ridotta/assente (in genere <1%)

Diagnosi di Agammaglobulinemia di Bruton

• La diagnosi va sospettata in un maschio con:

– Livelli di immunoglobuline ridotti/assenti

– Assenza di linfociti B circolanti – Normale assetto dei linfociti T

• La diagnosi di certezza deriva da: – Individuazione della mutazione del

gene btk

• Nelle forme familiari è opportuno

escludere lo stato di portatore nei soggetti di sesso femminile (mediante analisi di mutazione o di inattivazione del cromosoma X)

• Una diagnosi differenziale implica le seguenti possibilità:

– Agammaglobulinemia transitoria dell'infanzia

– Immunodeficienza comune variabile

– Agammaglobulinemie secondarie (malnutrizione, perdita di proteine, etc.)

Terapia dell’Agammaglobulinemia di Bruton

• La terapia dell’Agammaglobulinemia di Bruton consiste in: – Gammaglobuline umane per via endovenosa o sottocutanea

(400mg/Kg/mese) – Terapie antibiotiche mirate ed aggressive negli episodi infettivi – Terapia antibiotiche prolungate e profilattiche se necessario – Monitoraggio della funzionalità polmonare (PFR) – FKT respiratorio se necessario

• Non vanno mai somministrati vaccini costituiti da virus vivi attenuati (es. antipolio Sabin)

Immunodeficienza Comune Variabile (ICV)

• Incidenza: 1:10.000-1:50.000 per anno • Trasmissione: ignota

– Circa il 15% dei casi sono familiari; spesso nella stessa famiglia coesistono differenti deficit anticorpali primitivi (deficit selettivo di IgA) per associazione (complessa) con alleli HLA

– I restanti casi sono sporadici. Si manifesta in soggetti precedentemente normali

• Età d’esordio: Due picchi – Tra i 6 e i 10 anni – Tra i 26 e i 40

• Colpisce entrambi i sessi in ugual misura • Alterazioni immunologiche:

– Forte riduzione delle immunoglobuline nel siero e nelle secrezioni – Presenza di linfociti B, a volte in numero ridotto, incapaci di differenziare

correttamente in plasmacellule producenti immunoglobuline

Manifestazioni cliniche dell’ICV

• Infezioni batteriche ricorrenti a carico delle respiratorie (bronchiti, otiti e sinusiti)

• Infezioni gastrointestinali (da Giardia lamblia e Camplobacter) ed iperplasia nodulare linfoide

• Aumentata incidenza di tumori – Linfoidi (LH e linfomi B a grandi cellule) – Solidi (adenocarcinoma gastrico e del colon)

• Malattie autoimmuni (anemia emolitica, porpora trombocitopenica, tiroidite, gastrite atrofica, etc.)

• Spesso linfadenopatia generalizzata (lesioni simil-sarcoidosiche) ed epatosplenomegalia

Diagnosi di ICV

• La diagnosi di ICV si basa sui seguenti punti: – Esclusione di eventuali altre cause ipogammaglobulinemie

• Secondarie a terapie immunosoppressive, sindromi proteino-disperdenti, malnutrizione, mieloma micromolecolare, linfomi, altre neoplasie, crioglobulinemia, farmaci (antireumatici ed antiepilettici), anomalie cromosomiche, ustioni

– Dosaggio dei livelli sierici di IgG, IgA, IgM – Mancata risposta a vaccinazioni

Deficit di IgA

• Prevalenza: circa 1:600 nella razza caucasica – È la forma più comune di immunodeficienza primitiva

• Trasmissione: ignota – Incidenza familiare

• Spesso nella stessa famiglia coesistono differenti deficit anticorpali primitivi

• Associazione con HLA • Caratteristiche immunologiche:

– Assenza completa delle IgA sieriche (<0.05 g/L) e secretorie – Nel 5% dei pazienti concomitante deficit di sottoclassi IgG (IgG2, IgG3)

• Il 5% dei pazienti evolve in CVID in circa 20 anni

Sintomi del Deficit di IgA

• Prevalentemente asintomatica – Circa il 70% degli individui

• Coesistenza di deficit di sottoclassi IgG – Frequente in pazienti che sviluppano infezioni a carico della

mucosa respiratoria, intestinale e delle vie urinarie • Aumentata incidenza di sviluppare malattie allergiche IgE-mediate e

autoimmuni – LES, tiroiditi, gastrite atrofica, anemia emolitica, etc.

• Rischio di reazioni anafilattiche – A causa della frequente presenza di IgG anti-IgA

Terapia del Deficit di IgA

• Di norma nessuna • Terapia sostitutiva con gammaglobuline per via

endovenosa – Indicata nei rari casi con aumentata frequenza di

infezioni e associato difetto di sottoclassi IgG

Sindromi da Iper IgM

• Le Sindromi da Iper IgM sono immunodeficienze primitive caratterizzate da: – Livelli normali o elevati di IgM sieriche – Assenza degli altri isotipi per un difetto

di class switch recombination (CSR)

• Gli elementi chiave della patologia sono correlati alle due fasi della maturazione degli anticorpi: – La CSR – La somatic hypermutation (SHM) a

livello della regione variabile delle immunoglobuline

La maturazione anticorpale È un evento che: • Termina con la

produzione di anticorpi di diversi isotipi che esprimono un BCR ad alta affinità per l’antigene

• Avviene negli organi linfoidi secondari in modo antigene- e linfocita T-dipendente

• Avviene nei centri germinativi attraverso una stretta cooperazione T/B attraverso le molecole CD40L/CD40

•Nel midollo i linfociti B producono IgM e IgD (processo antigene-indipendente) •Successivamente i linfociti B IgM+ vanno incontro a 2 fenomeni con la finalità di produrre anticorpi altamente specifici •1° step: ricombinazione delle catene pesanti delle Ig (CSR) switch da IgM a IgG, IgA e IgE •2° step: ipermutazione somatica (SHM) con la finalità di generare un repertorio anticorpale ad alta affinità per l’antigene. •Tale repertorio è antigene e T-dipendente, avviene negli organi linfoidi periferici mediante l’interazione tra CD40L (espresso sui linfociti TCD4+ attivati) e il CD40 (espresso sui linfociti B)

La sindrome da Iper IgM X-linked (HIGM1)

• E’ la più frequente tra le sindromi da IperIgM (70%) – Prevalenza: <1:1.000.000

• Trasmissione: X-linked – Mutazione del gene che codifica per il CD40 ligando (CD40L)

• Caratteristiche: – Aumentata incidenza di infezioni batteriche e opportunistiche

• L’insogenza di polmonite da Pneumocystis carinii è frequente nel primo anno di vita

– Aumentato rischio di infezioni da Criptosporidium – Alta incidenza di patologie epatiche e delle vie biliari – Alta incidenza di neoplasie epatiche e del tratto gastrointestinale – Alta mortalità (40% a 20 anni) se non trattata

Diagnosi e trattamento dell’HIGM1

• Diagnosi – IgM normali o elevate – Bassi livelli sierici di IgG, IgA, IgE – Numero normale di linfociti T e B – Frequente associazione con neutropenia – Ridotta o assente espressione di CD40L su linfociti T attivati – Conferma diagnostica con analisi di mutazione

• Trattamento – IVIG 400mg/kg per 3 settimane – Trimetoprim/sulfametossazolo per la prevenzione di PCP (Polmonite da

Pneumocystis carinii) – Uso di acqua filtrata e sterilizzata per la prevenzione dell’infezione da

criptosporidium – Monitoraggio della funzione epatica – Trapianto di midollo se donatore HLA-identico

I deficit prevalentemente cellulari (Linfociti T)

Deficit dei linfociti T

• Nei deficit immunitari a carico dei linfociti T si hanno frequenti infezioni infezioni da:

1.Virus (es. citomegalovirus, v. erpetici, etc.) 2.Funghi (es. candida, criptococco, aspergillo, etc.) 3.Protozoi (es. pneumocystis carinii, toxoplasma) 4.Batteri intracellulari (es. micobatteri)

Diagnosi dei deficit dei linfociti T

• La diagnosi di deficit dei linfociti T si basa essenzialmente su due criteri diagnostici: – Esami ematochimici: linfopenia (<1200 linfociti/mmc) – Tipizzazione linfocitaria con anticorpi monoclonali

• Raramente sono necessari altri esami, quali: – la risposta dei linfociti ad attivatori – l’attività citotossica dei linfociti – l’anergia alle intradermoreazioni con antigeni di TTI,

Tubercolina

Le popolazioni linfocitarie del sangue periferico (adulto)

Sottopopolazione Antigene di superficie

Valore assoluto nel sangue periferico (mm3)

• Linfociti B CD20 CD19

70-520

• Linfociti T CD3 600-2500

• Linfociti T helper CD4 500-1600

• Linfociti T soppressori/citotossici CD8 200-1100

• Cellule natural killer CD16 CD56

70-600

Le alterazioni numeriche dei leucociti (es. neutropenia vs neutrofilia, linfocitosi vs linfopenia, eosinofilia, etc.) sono definite solo in base al numero assoluto (n°/mmc) della formula leucocitaria, non alla percentuale relativa.

Leucociti totali 4.200-10.500 Neutrofili 2.000-6.800 Linfociti 1.200-4.200 Monociti 100-800 Eosinofili 50-600 Basofili 0-100

Valori normali dei leucociti (n°/mmc)

Le alterazioni numeriche dei leucociti (es. neutropenia vs neutrofilia, linfocitosi vs linfopenia, eosinofilia, etc.) sono definite solo in base al n° assoluto (n°/mmc) e non alla percentuale relativa nella formula leucocitaria!!!!

globuli bianchi: 3.500 /mmc neutrofili 71% eosinofili 2 % basofili 0.5 % linfociti 22 % monociti 4.5 % globuli bianchi: 3.500 /mmc neutrofili 10% eosinofili 2 % basofili 0.5 % linfociti 83 % monociti 4.5 % globuli bianchi: 18.200 /mmc neutrofili 82% eosinofili 4% basofili 0.5 % linfociti 9% monociti 4.5 %

Esempi di assetti leucocitari

Linfopenia (770/mmc)

Neutropenia (350/mmc)

Neutrofilia (14.924/mmc)

Gruppo di malattie ereditarie (trasmissione autosomica recessiva o legata al sesso), rare, generalmente caratterizzate dalla assenza o non-funzionalità dei linfociti T e conseguentemente dei B (deficit di immunità cellulo-mediata associata ad ipogammaglobulinemia). Prevalenza:1:100.00nati Elevata mortalità

Immunodeficienza Combinata Grave (SCID, "Severe Combined ImmunoDeficiency")

SCID

Si distinguono 9 varianti che differiscono per i meccanismi patogenetici: mutazioni di recettori per citochine o del recettore dei linfociti T; difetti enzimatici (adenosina deaminasi, nucleotide fosforilasi) deficit di espressione delle molecole HLA di classe II; sconosciuto (disgenesia reticolare). Sintomi: sono in genere gravi e si manifestano nei primi mesi di vita (candidiasi orali ricorrenti, ricorrenti episodi di diarrea, polmoniti interstiziali, ritardo nell’accrescimento)

Laboratorio

Linfopenia (nel 90% dei casi) Assenza dell’ombra timica all’Rx Si possono associare altri disordini immunologici quali ridotto numero di NK e/o linfociti B Escludere infezione da HIV e sindrome di DiGeorge

Terapia

•Trapianto di midollo osseo allogenico. •Terapia di supporto con gammaglobuline. •Terapia genica sperimentale (difetto di ADA)

Rapidamente mortale se non trattata tempestivamente. .

I deficit dell’immunità umorale: i fagociti

Deficit dei fagociti

• I deficit dei fagociti sono classificati in: – Deficit quantitativi (neutropenie):

caratterizzati da infezioni batteriche disseminate (sepsi)

– Deficit funzionali (deficit del killing): un

esempio è la Malattia Granulomatosa Cronica

IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE Prevalence of PIDs French national registry for PID: ESID 11/2008

• I disturbi dei fagociti rappresentano oltre il 20% delle Immunodeficienze Primitive. • Sono un gruppo eterogeneo di patologie (circa 30 sindromi) • Difetto quantitativo e/o qualitativo dei neutrofili

• Suscettibilità alle infezioni prevalentemente batteriche e fungine

Deficit dei Granulociti

Difetti quantitativi: NEUTROPENIE

Riduzione della conta dei neutrofili circolanti

rispetto ai valori normali per età

Difetti qualitativi: NEUTROPATIE

Compromissione della

funzionalità dei neutrofili

es. chemiotassi, adesione leucocitaria es. meccanismi antimicrobici ossidativi es. meccanismi antimicrobici non ossidativi

Deficit dei Granulociti

CHEMIOTASSI E ADESIONE LEUCOCITARIA

•Difetto di adesione leucocitaria di tipo 1 •Difetto di adesione leucocitaria di tipo 2 •Difetto di adesione leucocitaria di tipo 3

Meccanismi ossidativi •Malattia Granulomatosa Cronica •Deficit di mieloperossidasi

Meccanismi non ossidativi •Deficit dei granuli specifici •Sindrome di Chediak-Higashi •WHIM •WAS •G6PD deficiency •IRAQ-4 deficiency •NEMO deficiency •Sindrome di Shwachman-Diamond •Sindrome da Iper IgE

Difetti qualitativi dei Granulociti Neutrofili

LAD- Leukocyte Adesion Defect

LAD 1

• Difetto di CD18, subunità dell’integrina

leucocitaria β2

• Gravi e ricorrenti infezioni di cute, tratto

respiratorio, intestinale, genitale.

• Patogeni: S. Aureus, E. Coli, Aspergillo e

Candida.

• Ritardata caduta funicolo ombelicale

• I tipici segni di infiammazione possono

essere assenti. Non si forma pus!

• Spiccata Leucocitosi Neutrofila 50.000/-

1000.000/mL.

LAD- Leukocyte Adesion Defect

LAD 2:

Alterato metabolismo del fucosio. Caratteristiche peculiari sono difetti neurologici,

dismorfismo cranio-facciale e fenotipo eritrocitario tipo Bombay.

LAD 3

Mutazione dell’aminoacido Rac1 che regola l’actina del citoscheletro, (chemiotassi e

degranulazione) e la funzione del NADPH ossidasi (killing intracellulare) : difficoltà di

cicatrizzazione, assenza di pus, difettosa aggregazione piastrinica, ascessi perirettali.

LAD- Leukocyte Adesion Defect

LAD- Leukocyte Adesion Defect

DIAGNOSI o Una storia di ritardata caduta del cordone ombelicale e di infezioni gravi e

precoci può indurre il sospetto di LAD.

o Mentre nei pazienti affetti da LAD si trovano pochissimi neutrofili a livello

tissutale, è di frequente riscontro una marcata neutroflia su sangue periferico.

o La conferma diagnostica a necessita di analisi molecolari.

TERAPIA o L’unica opzione terapeutica definitiva è rappresentata dal Trapianto di Cellule

Staminali Emopoietiche.

o In attesa del trapianto deve essere effettuata profilassi antinfettiva.

o Il trattamento empirico delle infezioni deve essere instaurato tempestivamente,

con molecole ad ampio spettro.

Caratteristiche cliniche: frequenti e gravi infezioni batteriche e fungine: Pseudomonas, Stafilococco Aureus, Salmonella, E. Coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Enterobacter, Mycobacteria, Aspergillo, Candida, Nocardia, con una esuberante risposta infiammatoria dal caratteristico aspetto granulomatoso

Malattia Cronica Granulomatosa (CGD) Mutazione del gene CYBB, (cromosoma Xp21.1), gene che codifica per la subunità gp91phox del complesso NADPH-ossidasi, enzima essenziale per il killing fagocitico

AR CGD 5%

Subunità p22phox

Gene CYBA

cromosoma 16p24

5%

Subunità p67phox

Gene NCF2

cromosoma 1q25

25%

Subunità p47phox

Gene NCF1

cromosoma 7q11.23

X-linked CGD 60-70%

Subunità gp91phox

Gene CYBB,

cromosoma Xp21.1

NADPH Complesso inattivo Complesso attivato

Di Matteo G, Giordani L,Finocchi A et al.,Molecular characterization of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease and identification of novel CYBB mutations: an Italian multicenter study. Mol Immunol 2009 Jun;46(10):1935-41 Chiriaco M, Finocchi A . Identification of deletion carriers in X-linked chroic granulomatous disease by real-time PCR. Genet Test Mol Biomarkers. 2009 Dec;13(6):785-9

Malattia Cronica Granulomatosa (CGD)

Malattia Cronica Granulomatosa (CGD)

MOLTO FREQUENTI FREQUENTI SPORADICHE

Linfonodi Osso Seni Polmone Orecchio Tratto genitourinario

Cute Regione perirettale SNC Ascesso epatico Pericardio

Pseudomonas

Stafilococco Aureus

Salmonella

E. Coli

Klebsiella

Serratia marcescens

Enterobacter

Mycobacteria

Aspergillo

Candida

Nocardia

CLINICA • L’esordio in genere molto precoce (prima dei 2 anni di vita) • Peculiarità delle infezioni sono: - la gravità - il tipo di agente eziologico - l’evoluzione granulomatosa

Malattia Cronica Granulomatosa (CGD)

BCG-ite

Martire B et al. Clinical features, long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease: An Italian multicenter study. Clin Immunol. 2008;126(2):155-64. Finocchi A et al.Visceral leishmaniasis revealing chronic granulomatous disease in a child. Int J Immunopath Pharmacol. 2008, 21(3):739-743

Ascesso epatico

Angelino G & Finocchi A Successful treatment with percutaneous transhepatic alcoholization of a liver abscess in a child with Chronic Granulomatous Disease . Pediatric Infectious Disease Journal 2011;30 (9):819-20

Malattia Cronica Granulomatosa (CGD)

MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI IBD-LIKE

Segni clinici e laboratoristici associati

– ritardata guarigione delle ferite

– epatosplenomegalia

– linfoadenopatia

- ipergammaglobulinemia

– anemia microcitica da infiammazione cronica

– malassorbimento

- deficit di crescita

DIAGNOSI • Citofluorimetria a flusso con diidrorodamina (DHR): test quantitativo

(utilizza substrato fluorescente rilevatore dell’attività ossidasica). Alta sensibilità.

• Test del nitro blue tetrazolium (NBT): test colorimetrico (viraggio dal giallo al blue in presenza di superossido)

• Analisi semiquantitativa delle diverse subunità tramite Western Blot

• Analisi molecolare dei geni (CYBB CYBA, NCF1, NCF2): dg di certezza

Malattia Cronica Granulomatosa (CGD)

Diagnosi definitiva

Counseling genetico

Diagnosi prenatale

Correlazione genotipo-fenotipo

Casi atipici

PROGNOSI • Malgrado i progressi realizzati negli ultimi anni nella profilassi e

terapia delle infezioni, la CGD resta caratterizzata da una elevata prevalenza di mortalità.

• Nel 2010 la sopravvivenza a 25 anni dalla diagnosi è del 46% TERAPIA • Profilassi antibiotica (cotrimoxazolo) e antifungina (itraconazolo)

continuativa • Trapianto cellule staminali ematopoietiche • Terapia genica

Malattia Cronica Granulomatosa (CGD)

Kang EM, Marciano BE, De ravin S et al Chronic granulomatous disease: overview and hematopoietic stem cell transplantation. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1319-26 S.H. Holland Chronic Granulomatous Disease Clinc Rev Allerg Immunol 2011;383-10

Neutropenia DEFINIZIONE Riduzione del numero assoluto dei neutrofili circolanti, Absolute Neutrophil Count (ANC): ANC < 1000/mL fino al compimento del 1° anno di vita ANC < 1500/mL oltre il 1° anno di vita

Ridotti cut off di normalità

per la popolazione di

colore

Neutropenia

CLASSIFICAZIONE PER GRAVITA’ DEL DIFETTO

Lieve 1500-1000/mL Moderata 1000-500/mL Severa < 500/mL Agranulocitosi < 200/mL

CLASSIFICAZIONE PER DURATA Acuta <6 mesi Cronica >6 mesi

Neutropenia EZIOLOGIA La neutropenia può essere un problema isolato oppure associarsi ad altre condizioni patologiche.

Neutropenie isolate CONGENITE ACQUISITE • Neutropenia Congenita Severa (SCN) • Neutropenia Ciclica (CyN) • Neutropenia Familiare Benigna

• Neutropenia autoimmune • Neutropenia alloimmune • Neutropenia post-infettiva • Neutropenia da farmaci • Neutropenia idiopatica

Neutropenie associate ad altre condizioni patologiche CONGENITE ACQUISITE • Neutropenia in Immunodeficienze • Neutropenia in Malattie Metaboliche • Neutropenia in sindromi malformative

• Neutropenia in LES • Neutropenia in AR • Neutropenia in disordini proliferativi • Neutropenia in ipersplenismo

Neutropenia Congenita Severe (SCN) Disordine eterogeneo caratterizzato da caratteristiche ematologiche e fenotipo clinico comuni Precoce comparsa di infezioni batteriche Neutropenia persistente (ANC 0-500/mL) Monocitosi Eosinofili talvolta aumentati Ig aumentate Ab anti neutrofilo negativi

BLOCCO PROMIELOCITICO a livello midollare

↓ Analisi molecolare

Neutropenia Congenita Severe (SCN)

Durante l’emopoiesi i neutrofili restano bloccati allo stadio promielocitico.

Neutropenia Congenita Severe (SCN) E’ una condizione molto rara 1-2/100.000.000 EZIOLOGIA Forme autosomico-recessive: gene HAX1 (Snd di Kostmann) gene G6PC3 Forme autosomico-dominanti: gene ELA2 gene GFI1 Forme sporadiche: gene CSF3R Forme X-linked: gene WAS (gain of function)

Mutazioni a carico del gene ELA-2 sono associate sia alla Neutropenia Congenita Severa (SCN) sia alla Neutopenia Ciclica (CyN).

Neutropenia Congenita Severe (SCN) CLINICA → Infezioni gravi e precoci, nelle prime settimane o nei primi mesi di vita (onfalite,cellulite, polmonite, stomatite, iperplasia gengivale) Stafilococco Pseudomonas streptococco → Rischi di evoluzione in mielodisplasia o leucemia mieloide acuta (10% a 20 anni)

Neutropenia Congenita Severe (SCN) TERAPIA

G-CSF 3-10 mcg/kg/die

→ Aumento dei livelli dei Neutrofili → Riduzione numero infezioni → Riduzione utilizzo antibiotici → Riduzione ospedalizzazioni → Drastica riduzione mortalità Indicazioni al trapianto con cellule staminali Mancata risposta al trattamento con G-CSF Necessità di elevate dosi di G-CSF Mutazione del recettore del G-CSF Displasia morfologica o comparsa di anomalie citogenetiche Evoluzione in MDS o LMA

Neutropenia ciclica

EZIOLOGIA Forme autosomico-dominanti: gene ELA2 Forme sporadiche CLINICA •La ANC presenta un tipico andamento ciclico, con discesa dei valori per 2-3 giorni ogni circa 20 giorni (range 14-36 giorni) •Talvolta si osserva ciclicità anche in reticolociti e piastrine •I pazienti soffrono di infezioni batteriche generalmente non severe •Tipica è la presenza di aftosi orale e malattia parodontale

Neutropenia ciclica CLINICA •Esordio nel primo anno di vita •Andamento ricorrente delle infezioni •Infezioni cutanee (celluliti) •Peridontite •Sepsi da C. Difficile •Non aumentato rischio di AML •Aumentata incidenza di aborto spontaneo nelle donne •Tende ad attenuarsi con l’età •La sintomatologia è legata a: Durata della fase neutropenica Grado di neutropenia raggiunto

Neutropenia ciclica

TRATTAMENTO Il G-CSF aumenta l’ampiezza delle oscillazioni dei neutrofili Accorciamento della durata della fase Neutropenica

DIAGNOSI

Emocromo alla settimana per 6 settimane per identificare la neutropenia Ricerca di mutazione del gene ELANE

Neutropenia autoimmune

Neutropenia più frequente in Pediatria Da autoanticorpi anti-neutrofili: HNA, Human Neutrophil

Antigens (includono recettori per frammento Fc delle immunoglobuline, molecole di adesione, glicoproteine di trasporto e altri antigeni non specifici)

Età d’esordio 5-15 mesi

La conta dei neutrofili può essere molto bassa, neutropenia costante ma andamento benigno (solo il 10% presenta infezioni severe)

Spesso risoluzione spontanea verso i 2-3 anni

Terapia con G-CSF solo nei casi sintomatici severi

Neutropenia autoimmune

ANTICORPI ANTI-NEUTROFILO Attualmente il metodo ritenuto più sensibile è il Granulocytes immunofluorescent test (GIFT - flow cytometry).

Positività di una determinazione di Anticorpi indiretti conferma al diagnosi

Spesso è necessario ripetere il test più volte (4 volte in un anno)

AM cellularità normale o aumentata

Neutropenia POST-INFETTIVA

Patogenesi: soppressione midollare o mimicrismo molecolare con produzione di autoanticorpi

Herpes Virus (EBV, CMV, HHV-6) Virus Respiratorio Sinciziale Parvovirus B19 Virus dell’Epatite Virus responsabili di esantemi infantili

Sepsi UTI Polmoniti

Neutropenia POST-INFETTIVA

Valori di neutrofili anche molto bassi (<500/mL)

Risoluzione entro giorni o mesi (raramente cronicizzazione)

Andamento benigno

Neutropenia Infezione

INFEZIONE IN PAZIENTE NEUTROPENICO

Infezione Neutropenia

NEUTROPENIA POST- INFETTIVA

oppure ?

Neutropenia DA FARMACI

Patogenesi: reazioni idiosincrasiche, produzione di autoanticorpi, diretta inibizione midollare

Analgesici e FANS Antipsicotici, sedativi antidepressivi Antiepilettici Antitiroidei Cardiovascolari Antinfettivi

Radio/chemioterapia

Neutropenia DA FARMACI Analgesici e FANS

Acetaminofenolo, acido acetilsalicilico, aminopirina, benoxaprofene,diclofenac, diflunisal, dipyrone, fenoprofene, indometacina, ibuprofene, naprossene, fenilbutazone, piroxicam, sulindac, tenoxicam, tolmetin

Antipsicotici, sedativi antidepressivi

Amoxapina, clomipramina, clorpromazina, clozapina, diazepam, fluoxetina, alloperidolo, levopromazina, imipramina, indalpina,meprobamato, mianserina, olanzapina, fenotiazine, risperidone,tiapride, ziprasidone

Antiepilettici Carbamazepina, etosuccimide, fenitoina, trimetadione, acido valproico Antitiroidei Carbimazolo, metimazolo, perclorato di sodio, tiocianato di potassio, propiltiouracile Cardiovascolari Acido acetilsalicilico, amiodarone, aprindina, bepridil, captopril, cumarinici, dipirisamolo,

diossina, flurbiprofene, furosemide, idralazina, lisinopril, metildopamina, nifedipina, fenidione, procainamide, propafenone, propanonolo, chinidina, ramipril, spironlattone, diuretici tiazidici

Antinfettivi Abacavir, aciclovir, amodiachina, atovaquone, cefalosporine, cloramfenicolo, clorguanide, clorochina, ciprofloxacina, clindamicina, dapsone, etambutolo, flucitosina, acido fisidico, gentamicina, idrossiclorochina, isoniazide, levamisolo, linezolid, macrolidi, mebendazolo, mepacrina, metronizadolo, minociclina, nitrofurantoina, norfloxacina, novobiocina, penicillina, pirimetamina, chinino, rifampicina, streptomicina, terbinafina, tetraciclina, tioacetazone, tinidazolo, cotrimossazolo, vancomicina, zidovudina

Miscellanea Acetazolamide, acetilcisteina, allopurinalo, aminoglutetimide, composti dell’arsenico, benzafibrato, bromfeniramina, calcio dobesilato, clorfeniramina, cimetidina, colchicina, dapsone, deferiprone, famotidina, flutamide, glucocordicoidi, idrossiclorochina, mesalazina, metapirilene, metazolamide, metoclopramide, levodopamina, olanzapina, omeprazolo, ipoglicemizzanti orali, diuretici mercuriali, penicillamina, ranitidina, riluzolo, sulfasalazina, sulfonamidi, tamoxifene, tenalidina, retinoidi, tripenelamina

Neutropenia IDIOPATICA

E’ una forma molto frequente

Mancato riconoscimento di neutropenia Familiare Benigna oppure Autoimmune

Andamento benigno e risoluzione spontanea

Midollo senza alterazione caratteristiche

Antibioticoterapia

• Terapia antibiotica ad ampio spettro per os (febbre in pz con neutropenia minore o in fase di

inquadramento diagnostico) • Profilassi antibiotica: nessun vantaggio dcumentato in

letteratura • Indicata sempre all’insorgenza di episodi infettivi

(clavulanato/amoxicillina) dal primo giorno di febbre >38 C

• Indipendentemente dal valore dei Neutrofili e dall’eventuale trattamento con G-CSF

• Se possibile work-up infettivologico

L’Immunodeficienza Comune Variabile (ICV)

Epidemiologia dell’ICV

• L’ICV è la seconda immunodeficienza umorale per prevalenza, dopo il deficit selettivo di IgA – Entrambi i sessi sono egualmente colpiti con una prevalenza di circa 1

caso ogni 25.000 nati vivi

• Nella maggior parte dei casi, la patologia si presenta: – In maniera sporadica, cioè del tutto casuale: nella maggior parte dei

casi – Legata a familiarità: in una percentuale di pazienti compresa tra il 10%

ed il 25%, nella stessa famiglia si possono trovare più soggetti affetti da ICV o da deficit selettivo di IgA. Alcuni pazienti affetti da deficit selettivo di IgA possono evolvere nel tempo verso l’ICV

Patogenesi dell’ICV

• La patogenesi della malattia può essere identificata in un ritardo o in un blocco nella maturazione dei linfociti B, le cellule preposte alla produzione degli anticorpi

• Tale blocco e/o ritardo può avvenire: – A livello della maturazione intramidollare dei linfociti B – A livello della differenziazione o maturazione a livello del sangue o degli organi periferici,

linfonodi o milza (più frequente)

Genetica dell’ICV

• Nella maggior parte dei pazienti (circa il 90%) la malattia si manifesta in modo sporadico, senza che siano coinvolti altri membri della famiglia

• Ci sono tuttavia dei pazienti affetti da ICV con una storia familiare positiva per qualche tipo di deficit anticorpale – Si tratta di casi ereditari, che si trasmettono con modalità differente a

seconda del gene coinvolto e che coinvogono circa l’1% dei pazienti affetti

– Sono stati finora identificati quattro geni responsabili che, se alterati favoriscono l'insorgenza della malattia: TAC1, BAFF-R, ICOS, CD19

– Nelle forme autosomiche dominanti, un genitore con la mutazione ha il 50% di probabilità di trasmetterla a ciascuno dei propri figli; non tutti i soggetti che hanno la mutazione, però, sviluppano la malattia

– Attualmente, la diagnosi ed il trattamento della ICV non richiedono l’uso di test genetici sebbene tali test potrebbero essere utili nei casi familiari

Comorbidità nell’ICV

Comorbidità dell’ICV

• A causa del deficit di immunoglobuline, all’ICV sono associate numerose altre comorbidità: – Infezioni ricorrenti – Splenomegalia – Patologie autoimmuni – Gastro-enteropatie – Iperplasia linfoide nodulare – Malattia granulomatosa – Citopenie – Neoplasie – Complicanze polmonari – Complicanze gastroenteriche

ICV e infezioni

• Il quadro infettivo dell’ICV è caratterizzato da un’ampia variabilità nella loro localizzazione:

– Alte o basse vie respiratorie, dovute generalmente a batteri capsulati • Ricorrenza delle infezioni a carico delle alte vie respiratorie: possibile evoluzione verso quadri di

sinusite ed otite cronica con conseguenti fenomeni di anosmia (incapacità a percepire gli odori), poliposi dei seni paranasali e sordità

• Ricorrenza delle infezioni a carico delle basse vie respiratorie: possibile insorgenza di bronchiectasie (fenomeni di distruzione irreversibile del parenchima polmonare) a cui consegue un deficit degli scambi gassosi. Tale danno può condurre, nel tempo, verso quadri di bronchite cronica ed insufficienza respiratoria

– Sistema gastrointestinale • Provocate da batteri, virus e parassiti • In caso di cronicizzazione della diarrea si può avere un danno ingravescente a carico della mucosa

intestinale che può arrivare al malassorbimento con conseguente perdita di peso – Sistema urinario

• Ricorrenza delle infezioni: si può determinare l’insorgenza di fibrosi della vescica – Cute

• Si possono verificare anche infezioni da virus quali epatiti o infezioni severe da Herpes Zoster, Citomegalovirus e virus di Epstein Barr

Riassunto delle complicanze infettive dell’ICV

• Bronchite, sinusite, otite ricorrenti • Polmonite • Epatite • Herpes zoster • Enterite da Giardia lamblia, Campylobacter, Salmonella • Infezioni da Pneumocystis carinii, citomegalovirus, EBV • Candidiasi • Enterite da Salmonella • Sepsi, Meningite

ICV e altre co-morbidità

Nel 20-30% dei pazienti con ICV si osservano le seguenti comorbidità: • Splenomegalia (40%)

– La splenomegalia e l’epatomegalia (aumento delle dimensioni del fegato) sono fenomeni comuni nei pazienti affetti da ICV e possono essere conseguenti a:

• Infezioni persistenti (come le epatiti croniche) • Patologie autoimmuni • Infiltrazione (come accade in presenza di neoplasie o metastasi)

• Autoimmunità (30%) – Le patologie autoimmuni sono espressione di un sistema immunitario difettoso che non è capace di distinguere tra

agenti aggressivi e strutture proprie per cui produce anticorpi diretti verso queste ultime (autoanticorpi). Gli auto anticorpi possono essere diretti contro: globuli rossi, piastrine, vasi sanguigni, articolazioni o contro molti organi contemporaneamente

– Le patologie autoimmuni più frequentemente riscontrate sono la piastrinopenia e l’anemia emolitica autoimmune. Altre manifestazioni meno comuni sono l’anemia perniciosa, la tiroidite autoimmune, la celiachia, l’artrite reumatoide, la vitiligine, le vasculiti

• Gastro-enteropatie (30%) • Iperplasia linfoide nodulare (22%)

– La linfoadenopatia cronica, ovvero l’ingrossamento dei linfonodi, insorge in genere dopo un’infezione che innesca una risposta infiammatoria capace di auto-mantenersi anche quando l’infezione è risolta

• Malattia granulomatosa (15%) – Caratterizzata dalla produzione di granulomi, formazioni rotondeggianti ricche di cellule e di tessuto infiammatorio

localizzate in diversi organi (polmoni, fegato, milza, cute, ecc), insorge in genere dopo un’infezione che innesca una risposta infiammatoria capace di auto-mantenersi anche quando l’infezione è risolta

• Citopenie (10-15%)

Schema delle co-morbidità dell’ICV

ICV e rischio di neoplasie

• Nei pazienti affetti da ICV vi è un rischio aumentato, rispetto alla popolazione generale, di sviluppare linfomi e tumori dello stomaco

• Per tale motivo, è necessario monitorare costantemente il paziente: – Valutando in maniera adeguata sintomi quali:

• Inappetenza • Astenia • Perdita di peso

– Effettuando un’adeguata sorveglianza mediante • Esami di laboratorio • Esami strumentali

ICV e complicanze polmonari

• Le complicanze polmonari più frequenti sono rappresentate da: – Granulomi – Bronchiectasie – Fibrosi

• Tali fenomeni sono la conseguenza di episodi infettivi ricorrenti che danneggiano il tessuto polmonare e possono portare a:

– Bronchite cronica – Asma – Insufficienza respiratoria

Patogenesi delle bronchiectasie

Infezionibronchialirecidivanti

Rilascioenzimi

proteolitici

Infiammazionecronica

Adesionebatterica

Alterazionestrutturale

Difettoimmunitario

diagnosi precoce

ICV e complicanze gastroenteriche

• Le complicanze gastrointestinali sono piuttosto comuni – Diarrea cronica, in circa il 50% dei pazienti – Morbo di Crohn (una malattia infiammatoria cronica intestinale) – Granulomi intestinali – Celiachia – Linfomi intestinali

• Tutte queste manifestazioni possono determinare un quadro clinico di malassorbimento

La diagnosi di ICV

Diagnosi di ICV • Prima di porre diagnosi di ICV vanno escluse

tutte le altre cause di ipogammaglobulinemia (ridotto numero di immunoglobuline sieriche)

• Il sospetto diagnostico si pone in genere di fronte a ripetuti episodi infettivi di natura batterica in un soggetto apparentemente sano

• La diagnosi di ICV è posta se è evidenziata la presenza di:

1. Infezioni respiratorie ricorrenti 2. Marcata riduzione di almeno 2 classi di

immunoglobuline (IgG, IgA e/o IgM) 3. Alterata o assente risposta ad alcuni vaccini

comunemente somministrati in età infantile quali i seguenti vaccini

– contro il tetano e la difterite – contro lo pneumococco (il

batterio più frequentemente causa di polmoniti)

Schema dei criteri diagnostici di ICV

1. Età maggiore o uguale a 4 anni

2. IgG sieriche <450 mg/dl per gli adulti o il 2,5 percentile per età, di solito associato con bassi livelli di IgA o bassi livelli di IgM

3. Riduzione della risposta anticorpale ad antigeni proteici e polisaccaridici dopo immunizzazione o esposizione in almeno 2 test

4. Esclusione di tutte le altre cause note

Diagnosi differenziale: altre cause di ipogammaglobulinemia

• Indotte da farmaci – Antimalarici – Captopril – Carbamazepina – Glucocorticoidi – Fenclofenac – Sali d’oro – Penicillamina – Fentoina – Sulfasalazina

• Secondarie a disordini genetici – Sindrome da iper igm – Deficit di transcobalamina II ed

ipogammaglobulinemia – Agammaglobulinemia legata al cromosoma X – Sindrome linfoproliferativa legata al

cromosoma X (ebv-associata)

• Secondarie ad anomalie cromosomiche – Sindrome del cromosoma 18q – Monosomia 22 – Trisomia 8 – Trisomia 21

• In corso di malattie infettive – HIV – Rosolia congenita – Infezione congenita da CMV – Infezione congenita da toxoplasma – Mononucleosi

• In corso di neoplasie – Leucemia linfoide cronica – Ipogammaglobulinemia con timoma (s. Di

good) – Linfoma non hodgkin – Neoplasie delle cellule B

• Conseguenti a malattie sistemiche – Immunodeficienza da ipercatabolismo delle

immunoglobiline – Immunodeficienza da eccessiva perdita di

immunoglobuline (nefrosi, ustioni gravi, linfoangectasia, diarrea grave)

– Crioglobulinemia

Esami diagnostici dell’ICV

• Protidogramma – Evidenzia il deficit della frazione gamma

• Dosaggio delle diverse classi di immunoglobuline

– Quantifica l’entita della riduzione delle IgG, IgA e IgM

• Nel soggetto adulto i valori normali di immunoglobuline sono:

– IgG 700-1600 mg/dl – IgA 70-400 mg/dl – IgM 40-230 mg/dl

• Analisi della risposta ad alcuni vaccini – Evidenzia l’eventuale assenza di risposta

Protidogramma normale

Protidogramma alterato

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

0-5

6-10

11-15

16-20

21-25

26-30

31-35

36-40

41-45

46-50

51-55

61-65

Ann

i

Ritardo nella diagnosi di ICV: un problema sostanziale

• Purtroppo, ancora oggi, la diagnosi può avvenire con molto ritardo, anche dopo anni dalla comparsa dei primi sintomi clinici

– In media, la diagnosi di ICV è effettuata dopo 9 anni dall’insorgenza della malattia

Schema riassuntivo dei segnali di Immunodeficienza Primitiva

• Tra gli strumenti da divulgare tra i medici ed i pediatri di base, vi è uno schema elaborato dalla fondazione americana per le immunodeficienze primitive, Jeffrey Modell Foudation, che riassume i campanelli di allarme che devono far sospettare una immunodeficienza

POPOLAZIONE ADULTA 1. Più di 2 otiti in un anno 2. Più di 2 sinusiti gravi in un anno in paziente non

allergico 3. Almeno 1 polmonite all’anno per più di un anno 4. Diarrea cronica con perdita di peso 5. Infezioni virali ricorrenti 6. Frequente necessità di terapia antibiotica per via

endovenosa per eradicare un’infezione 7. Ascessi ricorrenti della cute o degli organi interni 8. Candidiasi orale o cutanea persistente 9. Infezione da micobatteri atipici 10. Familiarità per immunodeficienza primitiva

POPOLAZIONE PEDIATRICA 1. Più di 4 otiti in un anno 2. Più di 2 sinusiti in un anno 3. Più di 2 mesi di antibiotico in un anno (Infezioni

ricorrenti che necessitano di una terapia antibiotica prolungata)

4. 2 o più polmoniti in un anno 5. Bambino con ritardo di crescita o sottopeso 6. Ascessi ricorrenti della cute o degli organi interni 7. Candidiasi orale o cutanea persistente 8. Necessità di terapia antibiotica per via endovenosa per

eradicare un’infezione 9. Più di 2 infezioni gravi in un anno (osteomieliti,

meningiti, setticemie, celluliti) 10. Familiarità per immunodeficienza primitiva

Il trattamento dell’ICV

Il trattamento dell’ICV

• I trattamenti dell’ICV includono: – La somministrazione di immunoglobuline

• Per via endovena (IVIG) • Per via sottocutanea (SCIG)

– La terapia antibiotica – Riabilitazione respiratoria

Trattamento dell’ICV: la terapia con immunoglobuline

• Tutti i pazienti, affetti da immunodeficienza, con livelli sierici di IgG ridotti e con difetto di risposta anticorpale devono essere sottoposti a terapia con immunoglobuline

• Il trattamento di base dell’ICV consiste nella somministrazione di immunoglobuline (un emoderivato) per ridurre l’incidenza di polmoniti, di infezioni batteriche gravi e di meningoencefaliti virali

– L’efficacia della terapia sostitutiva con immunoglobuline è stata già documentata negli anni ’60

• Nel corso degli anni è stata utilizzata la somministrazione per via intramuscolare, endovenosa e sottocutanea. Attualmente il trattamento cardine per l’ICV è quello endovenoso (IVIG) sebbene la terapia possa essere somministrata anche per via sottocutanea (SCIG)

– L'esperienza con la terapia con immunoglobuline per via endovenosa, iniziata nei primi anni ’80, ha dimostrato che questo può essere considerato un trattamento salvavita

Schema di trattamento IVIG per l’ICV

• Lo schema di trattamento, cioè il dosaggio di IgG da somministrare e l’intervallo tra una somministrazione e la successiva, va individualizzato, in quanto esistono pazienti con un catabolismo accelerato che necessitano di dosi più alte o di un intervallo più ravvicinato tra le somministrazioni

• Il dosaggio raccomandato di immunoglobuline da somministrare in caso di ICV è di:

– 300-400 mg pro Kg di peso corporeo – ogni 3-4 settimane

• L’obiettivo della terapia è di raggiungere livelli di IgG nel sangue superiori a 500-600 mg/dl, concentrazione necessaria per ridurre il rischio di infezioni

– Alcuni paziente però traggono beneficio, nel senso che non si ammalano, solo raggiungendo concentrazioni più alte prossime ai 700 mg/dl

Effetti indesiderati • Le reazioni avverse riportate vengono

elencate secondo la seguente frequenza: • Molto comune (≥1/10), • Comune (da ≥1/100 a <1/10), • Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), • Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), • Molto raro (<1/10.000).

Effetti indesiderati • Patologie del sistema nervoso • Comune: cefalea • Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo • Comune: sudorazione • Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo • Comune: artralgia e mialgia • Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di

somministrazione • Comune: arrossamento della sede d’iniezione, gonfiore nella sede

d’iniezione, indurimento della sede d’iniezione, ecchimosi nella sede d’iniezione e dolore della sede d’iniezione, febbre, malessere, affaticamento e brividi

• Queste reazioni scompaiono generalmente entro 1-2 giorni senza trattamento.

EFFETTI IMMUNOREGOLATORI DELLE IMMUNGLOBULINE

• RECETTORE Fc: • blocco del recettore Fc dei macrofagi e delle cellule effettrici • induzione di attività citotosica anticorpo-mediata • inibizione del recettore Fcγ IIB

• INFIAMMAZIONE: • riduzione del danno complemento-mediato • diminuzione dell’infiammazione mediata da

immunocomplessi • induzione di citochine anti-infiammatorie • inibizione dell’attivazione di cellule endoteliali • neutralizzazione di tossine microbiche • diminuzione del fabbisogno di corticosteroidi

EFFETTI IMMUNOREGOLATORI DELLE IMMUNOGLOBULINE

• Linfociti B e anticorpi: • - controllo del repertorio di linfociti B emigranti dal midollo • - segnale negativo attraverso i recettori Fcγ • - regolazione negativa e positiva della produzione

anticorpale • - neutralizzazione di autoanticorpi circolanti da parte di anti-

idiotipi • Linfociti T • - regolazione della produzione di citochine Th1 e 2 • - neutralizzazione di superantigeni T • Crescita cellulare • - inibizione della proliferazione dei linfociti • - regolazione dell’apoptosi

Condizioni cliniche che beneficiano del trattamento con IVIG

• Immunodeficienze primitive ed acquisite • Porpora idiopatica trombocitopenica • Sindrome di Guillain-Barré • Malattia di Kawasaki • Infezione da HIV pediatrica • Profilassi delle infezioni post-trapianto • Polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante • Miastenia gravis • Neuropatia motoria multifocale • Dermatomiosite resistente agli steroidi • Prevenzione della GvH

Vantaggi della somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa rispetto alla

via intramuscolare

• L’utilizzo delle IVIG rispetto alle immunoglobuline somministrate per via intramuscolare ha portato a diversi vantaggi: – somministrazione di alte dosi – assorbimento azione più rapidi – mancata dispersione tissutale del prodotto per

proteolisi – maggiore controllo della terapia che può essere

interrotta in caso di effetti collaterali – maggiore tollerabilità del prodotto.

terapia con immunoglobuline umane per uso endovenoso

20 anni di esperienza clinica

Uso terapeutico delle immunoglobuline

• terapia immunomodulante (malattie autoimmuni ed infiammatorie):

-400mg/kg/die per 5 gg consecutivi/mese -1g/die per 2 gg consecutivi/mese -2g/die per 1 giorno/mese

• terapia sostituiva (difetti primitivi e secondari

dell’immunità umorale):

-400-600mg/kg/mese

Obiettivi della terapia con immunoglobuline

• Nelle immunodeficienze umorali la terapia con immunoglobuline ha una funzione sostitutiva

• Nelle patologie autoimmuni ed infiammatorie la terapia può contribuire:

- alla rapida risoluzione di una manifestazione acuta (effetto a breve termine)

- a ritardare l’insorgenze di un nuovo episodio acuto (effetto a lungo termine)

Principali costituenti delle IVIG

regione Fc • Immunoglobuline IgG (anticorpi naturali e adattivi) regionevariabile

• Molecole solubili HLA, CD4, CD8,

FAS, FASL, molecole di adesione

Efficacia clinica: quale dosaggio?

• La terapia sostitutiva con IVIG alla dose di 400mg/Kg/mese in pazienti con immunodeficienza primitiva è sicuramente efficace nel ridurre significativamente il numero di episodi infettivi che necessitano di terapia antibiotica e di ricoveri ospedalieri nei pazienti dopo che i livelli di IgG sieriche hanno raggiunto valori superiori ai 500mg/dl.

Efficacia clinica: quale dosaggio?

• Recenti studi di mettono in evidenza come siano necessarie dosi più alte per la prevenzione di bronchiectasie e di sinusiti croniche.

• dose e intervallo debbono essere individualizzati al fine di ottenere in tutti i pazienti un livello di immunoglobuline sieriche protettivo e soprattuto duraturo nel tempo.

Efficacia clinica: quale dosaggio?

• Un ritardo nella diagnosi può determinare l’instaurarsi di complicazioni d’organo irreversibili prima dell’inizio della terapia sostitutiva. Questo può giustificare l’insorgenza di infezioni e la necessità di ricovero in ambiente ospedaliero anche in pazienti con un livello sierico di IgG superiore a 600 mg/dl.

Reazioni avverse

• Possono essere distinte tra effetti indesiderati del principio attivo presente nel preparato (IgG) e reazioni avverse dovute alle impurità presenti nella preparazione commerciale, reazioni verso altri isotipi di immunoglubuline, sostanze solubili o a contaminazione virale.

Reazioni avverse

• Nella maggior parte dei casi le reazioni si risolvono spontaneamente

• Sintomi: mialgia, febbre di lieve entità, brividi, cefalea, nausea, vomito, difficoltà respiratoria, manifestazioni a carico del sistema vascolare quali variazione della pressione sanguigna, tachicardia.

• Causa: aggregati di immunoglobuline che hanno la capacità di attivare il sistema del complemento; significativo e rapido incremento nel plasma di IL-6, IL-8, TNF-a., in seguito ad un’aumentata velocità di infusione delle IVIG.

Reazioni avverse

• Le reazioni gravi di tipo anafilattico si verificano durante o subito dopo l’inizio della terapia, in media a 15-30 minuti dall’inizio dell’infusione. Sono rare e si verificano preferenzialmente nei pazienti con deficit di IgA; la reazione è spesso correlabile alla presenza in questi pazienti di anticorpi anti-IgA di tipo IgG ed IgE. La frequenza di reazioni gravi è stata ridotta almeno in parte grazie alla minore presenza di IgA nei preparati attuali.

Reazioni avverse

• Sintomi rari: – emicrania ricorrente – insufficienza renale acuta dopo alte dosi di IVIG

• Il monitoraggio dei parametri di funzionalità renale è quindi necessario prima dell’inizio della terapia.

Reazioni avverse

• alterazioni a carico del sistema emolinfopoietico: – -neutropenia, – anemia emolitica acuta con positività del test di

Coombs. – aumento della viscosità del sangue (solo dopo alte

dosi) – aumento del rischio di aggregazione piastrinica tale

da giustificare episodi trombotici e vaso-occlusivi (solo dopo alte dosi)

Qualità e sicurezza

• selezione e screening dei donatori; • controllo del materiale di partenza • sviluppo e validazione di metodi di produzione che

includano specifiche fasi di rimozione e/o inattivazione virale

• controllo del prodotto finito

Requisiti (Farmacopea Europea)

• Preparazioni liquide o liofilizzate ottenute da un pool di almeno 15000 donatori.

• Aspetto: - liquide: limpide o leggermente opalescenti, incolori o giallo pallido - liofilizzate: massa friabile o polvere bianca o leggermente giallognola Devono contenere

• Concentrazione di anticorpi verso virus e batteri titolabili con Standard Internazionali: concentrazione almeno 3 volte superiore a quella del pool iniziale.

• Distribuzione definita di sottoclassi IgG. • Funzionalità del frammento Fc.

Terapia immunomodulante

infiammazione

• Riduzione del danno complemento-mediato (inibizione dose-dipendente dell’attività del complemento)

• Diminuzione dell’infiammazione mediata da immunocomplessi

• Induzione di citochine anti-infiammatorie • Induzione di IL 10 e di un fenotipo Th2 • Modulazione della maturazione e della differenziazione

delle cellule dendritiche • Inibizione del reclutamento leucocitario attraverso

l’inibizione della funzione delle selectine e delle integrine.

• Inibizione dell’attività delle cellule endoteliali • Neutralizzazione di tossine microbiche • Diminuzione del fabbisogno di corticosteroidi

Effetti dell’overloading indotto da IVIg del Fc γ R per l’eliminazione di autoanticorpi patogeni

• blocco del recettore Fc

• attivazione dei monociti con induzione dell’espressione di FcR γ IIb sui macrofagi effettori con funzione inibente

• alterazione dell’equilibrio dei Fc γ R sui monociti (Fc γ III/ Fc γ R IIb)

• diminuzione nella produzione di citochine che attivano la fagocitosi Fc-dipendente ed aumento di citochine antagoniste con aumentata espressione dell’antagonista del recettore di IL-1 (IL-1ra)

Effetti immediati

• Interazioni Fc-mediate – inibizione del danno mediato dal complemento – blocco del legame dell’FcR a cellule del RE

• Interazioni F(ab’)2-mediate – la presenza di anticorpi reattivi con le regioni

idiotipiche degli anticorpi portano alla formazione di dimeri id-anti-id

• neutralizzazione di autoanticorpi • down regolazione della produzione di autoanticorpi • stimolazione della produzione di anticorpi anti-id

Effetti immediati

• Meccanismi Fc e F(ab’)2-dipendenti – modificano la struttura o solubilizzano IC

depositati • diminuiscono gli IC circolanti • diminuiscono il legame degli IC a C1q e C3 • alterano ratio Ag+Ab<>AgAb (circ)<>AgAb (tiss)

Aumentato catabolismo delle IgG

• In pazienti con normali livelli di IgG, la frazione catabolica delle IgG aumenta proporzionalmente con la concentrazione plasmatica. Dopo somministrazione di alte dosi di IVIG i livelli plasmatici di IgG aumentano fino a raggiungere una concentrazione plasmatica da 3 a 5 volte superiore a quella normale. A questi livelli la frazione catabolica aumenta del 180% e l’emivita diminuisce da 21 a 12 giorni

Aumento del catabolismo delle IgG

Alte concentrazioni plasmatiche di IgG monomeriche possono aumentare il catabolismo di autoanticorpi patologici attraverso la saturazione del recettore neonatale per l’Fc

La terapia con immunoglobuline per via sottocutanea

• Dal 2007 è stata autorizzata anche in Italia la somministrazione delle immunoglobuline per via sottocutanea (SCIG)

• Le principali indicazioni alla terapia sottocutanea sono: – pregresse reazioni gravi alle immunoglobuline per via endovenosa – difficoltà nel reperire accessi venosi – difficoltà di natura logistica – necessità di creare una maggiore indipendenza rispetto alla somministrazione effettuata in

ospedale • La somministrazione sottocutanea può essere effettuata dal paziente stesso, dopo un

periodo di addestramento in ospedale, al proprio domicilio utilizzando delle apposite pompe di infusione

• Il dosaggio raccomandato di immunoglobuline da somministrare per via sottocutanea in caso di ICV è di:

– 100 mg pro kg a settimana – 1-3 infusioni a settimana – Non si possono somministrare più di 15 ml per ogni sito di inoculo

Possibili siti di inoculo delle immunoglobuline per via sottocutanea

• I siti di inoculo delle immunoglobuline per via sottocutanea più frequentemente utilizzati sono: – Parte superiore delle braccia

– Regione addominale

periombelicale

– Radice delle cosce

I vantaggi della SCIG

• I vantaggi della somministrazione delle immunoglobulina per via sottocutanea (SCIG) rispetto a quella endovenosa (IVIG) sono molteplici. Tra questi sono inclusi:

– Una ridotta incidenza di effetti collaterali, di entità lieve, che comprendono rossore e calore nel punto di inoculo e ancor più raramente febbre, brividi e sudorazione fredda

– Una minore impatto sulla vita quotidiana del paziente, con una ridotta interruzione delle attività giornaliere, un minore impatto sulle attività scolastiche e lavorative, una maggiore gradevolezza dell’ambiente in cui viene effettuato il trattamento, la possibilità di viaggiare più liberamente e la flessibilità di programmare la somministrazione della terapia

– Tali vantaggi sono molto apprezzati in particolar modo dai bambini e dai loro genitori

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

CINETICA DEI LIVELLI SIERICI DI IgG (mg/dl) CON TERAPIA SOSTITUTIVA CON Ig s.c.

mg/

dl

N° infusioni (~7 mesi)

Intervallo 2 settimane

CASO 1

CASO 2

500 Episodio infettivo

Dose 100 mg/kg/settimana

I rischi legati alla terapia IVIG - SCIG

• In passato si sono verificati episodi di trasmissione di infezione di virus dell’epatite C (HCV), in pazienti affetti da ICV che effettuavano terapia endovenosa con immunoglobuline

• Le attuali leggi sul controllo degli emoderivati prevedono l’utilizzo di

protocolli molto rigidi che riguardano tanto lo screening dei donatori, quanto il controllo di virus ed anticorpi presenti all’interno del prodotto finito

• Questo pertanto consente di affermare che allo stato attuale delle

conoscenze le immunoglobuline possono considerarsi sicure per quanto riguarda i virus conosciuti da quando sono state introdotte le procedure di inattivazione virale

Trattamento dell’ICV: la terapia antibiotica

• Accanto alle immunoglobuline, un ruolo chiave nel trattamento dell’ICV, è svolto dalla terapia antibiotica

• In presenza di un’infezione in fase acuta la terapia antibiotica va – Iniziata precocemente – Iniziata in modo mirato (ovvero dopo aver effettuato un antibiogramma) – Protratta nel tempo fino alla completa risoluzione della sintomatologia

• Al momento non è ancora stato stabilito se vi siano dei vantaggi nell’effettuare profilassi antibiotiche nei pazienti affetti da ICV. Pertanto tale aspetto necessita di ulteriori studi

Trattamento dell’ICV: la riabilitazione respiratoria

• E’ sicuramente opportuno, nella prevenzione delle complicanze polmonari, affiancare alla terapia sostitutiva ed antibiotica mirata anche dei cicli di fisioterapia respiratoria

• La riabilitazione respiratoria è di enorme utilità per il polmone in quanto rimuove

meccanicamente il catarro e il muco mediante manovre piuttosto semplici evitando che si sovra-infetti causando polmoniti

• Se la fisioterapia respiratoria viene iniziata precocemente, al momento della diagnosi,

rappresenta il mezzo di supporto più utile per rallentare l’instaurarsi delle complicanze respiratorie croniche

• Qualora invece le complicanze bronchiali fossero già presenti al momento della diagnosi, la fisioterapia respiratoria può essere in grado di migliorare la situazione clinica e rallentare la progressione della patologia

ICV e vaccinazioni

• Poiché l’ICV è più frequentemente diagnosticata in soggetti adulti, molti pazienti hanno probabilmente ricevuto già diversi vaccini durante l’infanzia e l’adolescenza. Ulteriore protezione è fornita dalla somministrazione di immunoglobuline che contengono all’interno anticorpi protettivi contro diversi patogeni

• Nei pazienti in trattamento con immunoglobuline – Non sono raccomandati vaccini vivi attenuati quali quello contro morbillo-parotite-rosolia e il

vaccino contro la varicella • Il vaccino stesso può essere neutralizzato dalle immunoglobuline infuse

– Possono essere somministrati i vaccini inattivati, anche se possono essere inefficaci a causa del deficit di produzione di anticorpi.

• E’ raccomandata la vaccinazione antinfluenzale con le subunità inattive come profilassi delle complicanze respiratorie derivanti dal contrarre l’influenza

• Le vaccinazioni con il tossoide tetanico o con il vaccino anti-pneumococcico possono essere utilizzate per confermare la diagnosi di ICV perché oltre al difetto quantitativo di produzione delle immunoglobuline (bassi livelli di IgG, IgA, IgM) bisogna dimostrare anche un difetto qualitativo, con incapacità di rispondere alle normali vaccinazioni

Le domande dei pazienti

Le domande più frequenti che pongono i pazienti

• Dovrò continuare la terapia con le immunoglobuline per tutta la vita? – Sì, non si sono mai verificati casi di guarigione spontanea.

• C’è il rischio di trasmissione di malattie con le immunoglobuline? – Con le attuali procedure di controllo sugli emoderivati le immunoglobuline possono considerarsi sicure sebbene, trattandosi di un

emoderivato, il rischio zero non esiste.

• In caso di gravidanza quale è il rischio di trasmettere la malattia al bambino? – Il rischio attuale non è noto poiché non è stato ancora individuato il gene/i responsabili della malattia. Esistono però delle forme

familiari ( circa il 15%) alle quali si associa un rischio maggiore di sviluppare la malattia non diagnosticabile, attualmente, in epoca prenatale.

• Se faccio la terapia sostitutiva posso condurre una vita normale? – Sì. La terapia sostitutiva permette di sopperire al deficit di anticorpi consentendo una vita normale. Tuttavia in presenza di episodi

infettivi sarà necessario affiancare, alla terapia con immunoglobuline, adeguata terapia antibiotica. Tali episodi, dopo l’inizio della terapia sostitutiva, saranno comunque più lievi e di durata inferiore rispetto ai precedenti. E’ comunque necessario effettuare costantemente la fisioterapia respiratoria in assenza della quale potrebbero comunque instaurarsi danni polmonari cronici.

• Devo seguire una dieta normale? – Sì, è consigliabile seguire una dieta varia, sana ed equilibrata. E’ consigliabile evitare l’utilizzo di carni e pesce crudo per ridurre il

rischio di infezioni.

• Posso trasmettere la malattia ai miei familiari? – No, la malattia non può essere trasmessa alle persone con le quali si sta in contatto o con le quali si vive.

• Posso andare a scuola, frequentare luoghi affollati? – In condizioni normali è possibile condurre tutte le attività quotidiane; è consigliabile evitare di frequentare luoghi particolarmente

affollati in presenza di epidemie influenzali.

Le domande più frequenti che pongono i pazienti

• Posso continuare ad andare in palestra? – Si, evitando l’utilizzo di sostanze “anabolizzanti” ed evitando di effettuare attività fisica il giorno in cui è stata praticata l’infusione.

• Ci sono terapie alternative alla terapia con immunoglobuline? – No, non esistono terapie alternative ma complementari alla somministrazione di immunoglobuline quali le terapie antibiotiche e la

fisioterapia respiratoria.

• Quale è il rischio che io sviluppi malattie autoimmuni? – Circa il 30% dei pazienti affetti da ICV può sviluppare malattie autoimmuni quali anemia emolitica autoimmune, piastrinopenia

autoimmune, tiroidite autoimmune, vitiligine, diabete insulino-dipendente, artrite reumatoide, celiachia.

• Quale è il rischio che io sviluppi un tumore? – Nei pazienti affetti da ICV vi è un rischio aumentato, rispetto alla popolazione generale, di sviluppare tumori, in particolar modo

linfomi e carcinomi dello stomaco. Per tale rischio è necessario sottoporsi periodicamente a esami strumentali di controllo.

• Se faccio la terapia a casa con immunoglobuline sottocute avrò gli stessi risultati clinici? – Nella maggior parte dei pazienti i risultati ottenuti con la somministrazione sottocutanea sono sovrapponibili a quelli ottenuti con la

somministrazione endovenosa.

• Posso aspettare a cominciare la terapia con le immunoglobuline fino a che non ho infezioni più gravi? – No, è consigliabile iniziare la terapia precocemente, anche in presenza di episodi infettivi minori.

• A cosa servono gli anticorpi? – Gli anticorpi sono prodotti dai linfociti B (un tipo di globuli bianchi) per difendere l’organismo dai microrganismi patogeni,

collaborando con le altre cellule del sistema immunitario.

Le domande più frequenti che pongono i pazienti

• Potrò in futuro fare una terapia con anticorpi prodotti in laboratorio? – A tutt’oggi non esiste una tecnologia capace di produrre in laboratorio anticorpi con le stesse caratteristiche di quelli di derivazione

umana. Il gran numero di agenti infettivi richiede la presenza di altrettanti anticorpi diretti contro i patogeni. Un tale numero di anticorpi non potrà mai essere prodotto in laboratorio.

• Se sto bene posso rallentare la frequenza delle infusioni e farle ad esempio ogni 2 mesi? – No, l’emivita delle immunoglobuline è di circa 21 giorni pertanto l’intervallo massimo tra le somministrazioni non potrà superare le

3-4 settimane.

• Quando ho la febbre posso fare la terapia? – No, la febbre rappresenta una controindicazione assoluta alla somministrazione delle immunoglobuline in quanto aumenta il

rischio di reazioni.

• Perché ho spesso la diarrea? – Il tratto gastroenterico rappresenta uno degli organi bersaglio dell’immunodeficienza. I frequenti episodi di diarrea possono

pertanto essere conseguenti ad episodi infettivi, a malattie infiammatorie ed autoimmuni che andranno trattate di volta in volta.

• Cosa sono le bronchiectasie? – Sono dilatazioni anomale, irreversibili e permanenti di uno o più bronchi associate alla produzione di grandi quantità di muco che

ostruisce le vie respiratorie offrendo il terreno ideale per la crescita di numerosi germi patogeni. Il drenaggio posturale rappresenta il trattamento di elezione delle bronchiectasie e consente l’eliminazione del muco contenuto al loro interno.

• Posso saltare la fisioterapia respiratoria? – Assolutamente no. La fisioterapia respiratoria ha la stessa importanza della terapia sostitutiva ed antibiotica ed è di enorme utilità

per il polmone in quanto rimuove meccanicamente il catarro e il muco mediante manovre piuttosto semplici che il paziente deve eseguire quotidianamente al proprio domicilio.

Le domande più frequenti che pongono i pazienti

• E’ utile eseguire la vaccinazione antinfluenzale? – Si, è utile effettuare ogni anno la vaccinazione antinfluenzale al fine di evitare le complicanze respiratorie

che possono conseguire all’infezione influenzale. Per tale ragione è importante che la vaccinazione venga effettuata oltre che dal paziente anche dai familiari.

• Mi sono stancato dopo tanti anni di fare la terapia, posso smettere per un po’ di tempo? – Non è consigliabile interrompere il trattamento sostitutivo poiché ciò comporterebbe una progressiva

riduzione dei livelli sierici di immunoglobuline e conseguentemente il rischio di sviluppare episodi infettivi. • Posso fare la terapia a casa e andare in ospedale solo quando mi sento male?

– La terapia sostitutiva può essere effettuata anche al proprio domicilio mediante la somministrazione di immunoglobuline per via sottocutanea; nonostante ciò è necessario effettuare controlli clinici, laboratoristici e strumentali ad intervalli regolari per monitorare la malattia.

• Ci sarà in futuro una terapia genica? – Attualmente sono in corso numerosi studi volti ad identificare il gene/i responsabile dell’insorgenza della

patologia. Solo dopo aver identificato tale gene sarà possibile ipotizzare degli studi nel modello animale. • Funziona il trapianto di midollo?

– Attualmente il trapianto di midollo osseo non è una valida alternativa terapeutica nei pazienti affetti da ICV.

Le domande più frequenti che pongono i pazienti

• Se ho anche una malattia autoimmune come mi devo comportare con la terapia? – Ci si chiede come intervenire in una situazione di questo tipo. E’ ovvio che i trattamenti delle patologie

autoimmuni sono tali da deprimere la reazione del sistema immunitario. Come dunque regolarsi con un paziente che ha una immunodeficienza comune variabile ma ha anche un Lupus? Quale dei due bisogna trattare? E’ una situazione di grande difficoltà di gestione terapeutica. Su un fatto si è abbastanza d’accordo: le diverse patologie autoimmuni, che possono insorgere nei pazienti con comune variabile, devono essere trattate con le terapie specifiche di ogni patologia. Qui sorge un’ulteriore difficoltà, perché molte patologie autoimmuni si diagnosticano sulla base della presenza di autoanticorpi, ma i pazienti con immunodeficienza comune variabile non producono anticorpi. Andranno pertanto utilizzati i criteri clinici e le indagini strumentali. In questo senso, il laboratorio non è molto utile o lo è solo parzialmente. Una volta che si è arrivati a formulare una diagnosi, i pazienti devono essere sottoposti alle terapie specifiche per ciascuna patologia con appropriati dosaggi e schemi terapeutici. E’ da notare che la presenza della immunodeficienza non è una condizione che controindichi il trattamento. Va trattata, quindi, la patologia autoimmune; il trattamento va ridotto o sospeso solo nel corso di un’infezione acuta, come necessario per qualsiasi altro paziente con una patologia autoimmune. La terapia sostitutiva con immunoglobuline va ovviamente continuata.

• La terapia sostitutiva con immunoglobuline endovena protratta per anni può causare degli effetti collaterali, per esempio a livello ormonale?

– Non risulta alcun effetto collaterale a livello ormonale. Dall’esperienza clinica non risulta che la terapia abbia creato danni al sistema immunitario né ad altri organi.

Le domande più frequenti che pongono i pazienti

• Per quanto riguarda le immunoglobuline endovena esistono dei problemi legati alla contrazione del numero di prodotti disponibili nei singoli ospedali? Che cosa comporta per i pazienti, che per anni sono stati trattati con un certo tipo di preparato, il fatto di essere costretti a passare ad un altro prodotto?

– E’ stata segnalata la possibilità di trovarci in carenza di prodotto. Esiste, poi, il problema delle gare all’interno dell’ospedale, per cui qualche volta una ditta vince perché fa un prezzo più basso alla gara e il paziente è costretto a cambiare prodotto. Noi ci troviamo in una condizione nella quale cambiare prodotto è possibile per la gran parte dei pazienti, anche se c’è una piccola percentuale di pazienti che non può cambiare prodotto. Si tratta di casi rari, per i quali non abbiamo una spiegazione convincente, però esiste il dato clinico e noi ci dobbiamo basare su quello. Questo fatto ci spinge a continuare ad insistere affinché esista in commercio un numero ancora maggiore di prodotti, e non soltanto perché evitare una situazione di monopolio, ma perché, effettivamente, avere a disposizione più di un prodotto, anzi possibilmente tre, quattro, cinque, ci garantisce la possibilità di un trattamento adeguato.

Vaccinazione

Piu’ propriamente definita come immunizzazione attiva

(a) Edward Jenner (1749–1823), (b) Louis Pasteur (1822–1895), (c) Paul Ehrlich (1854–1915) and (d) Emil Behring (1854–1917).

Immunizzazione

• Cosa valutare: – Complessità antigenica – Natura chimica dell’antigene – Via di somministrazione – Dose – Necessità di dosi booster – Risposta immune

• Cellulare • Umorale

vaccini

• La vaccinazione costituisce il modo più efficace e meno costoso di combattere le malattie infettive che rappresentano a tutt’oggi la prima causa di morte nel mondo

• Massimo rapporto costo/beneficio • Per ogni dollaro speso per vaccinare un

individuo vengono risparmiati dai 6 ai 22 dollari spesi per curare la malattia

Vie di somministrazione

• Orale • Intranasale • Intradermo • Sottocute • intramuscolo

Strategia vaccinale

• Modello animale • Modo di presentazione dell’antigene • Sicurezza ed immunogenicità • Efficacia nella popolazione • Bersaglio

– Universale – Categorie a rischio – Pazienti immunosoppressi

Immunizzazione

• Efficacia:

– Studi pre-clinici – Studi clinici – Studi di popolazione – Studi di sorveglianza post-marketing

Efficacia

• Immunità umorale – Titolo anticorpale – Classi degli anticorpi – Titolo minimo protettivo – Attività funzionale:

• Anticorpi neutralizzanti • Attività opsono-fagocitica

antigene

• Proteico: TT, DT, influenza, pertosse, polio, HBsAg – Risposta T-dipendente

• Polisaccaridico: Hib, meningococco,

pneumococco – Risposta T-indipendente

Tipi di vaccini • Antigene vivo ed attenuato • Antigene inattivato • Proteina de-tossificata • Antigene ricombinante • Antigene polisaccaridico • Vaccini DNA (plasmidi)

Problemi da valutare

• Mutazione antigenica

• Diversità antigenica tra i diversi sierotipi

• Reazioni collaterali

Perché è necessario convertire una risposta T-indipendente in una risposta T-dipendente

• I bambini al di sotto dei due anni non rispondono a stimolazioni con antigeni di natura polisaccaridica

Si ottiene coniugando un antigene polisaccaridico ad un carrier proteico

Prospettive

• Vaccini in combinazione • Orali • Mucosali • Vaccini che aumentino la capacità di

presentazione dell’antigene • Immunizzazione materna • adiuvanti

Immunizzazione • Jenner 1796

OMS: obiettivo: riduzione delle morti per infezioni

prevenibili dal 5% al 80% Con la vaccinazione sono state prevenute

2.700.000 morti/annue (morbillo, tetano, pertosse)

Sono ancora prevenibili il 20-30% delle morti sotto i due anni

Calendario vaccinale

• Vaccinazioni obbligatorie

• Vaccinazioni facoltative

• Vaccinazioni indicate in categorie particolari

CALENDARIO VACCINALE IN ITALIA

Calendario vaccinale

• Ogni paese stabilisce ed aggiorna periodicamente il proprio calendario vaccinale

VACCINI ANTIPOLIOMIELITE • Vaccinazione obbligatoria • In Italia dal 2002 secondo il seguente schema: 4 dosi di vaccino tipo Salk I dose: 3° mese di vita II dose: dopo almeno 6 settimane, preferibilmente 8

settimane III dose: 11°mese di vita, preferibilmente dopo 6 mesi

dal precedente inoculo IV dose: 3°anno, dopo almeno un anno dalla III dose Si pratica una V dose di Salk tra il 14° e il 19° anno

di vita solo in occasione di soggiorni in zone rurali come Africa tropicale e subcontinente indiano

VACCINO TIPO SALK

• Trivalente, a virus coltivati su rene di scimmia e quindi inattivati con formolo, intramuscolare

• Ogni dose di vaccino contiene: 40 U di antigene D per il tipo 1 8 U di antigene D per il tipo 2 32 U di antigene D per il tipo 3 Si utilizza per tutte le dosi nei Paesi certificati come

esenti da poliomielite (polio free). Non sono riferiti particolari effetti collaterali.

INDICAZIONI PER SALK

• Adulti non vaccinati che debbano recarsi per soggiorni prolungati in Paesi ad alta endemia poliomielitica

• Adulti non vaccinati impegnati in attività che richiedono la manipolazione di materiale contenente virus poliomielitico selvaggio o vaccinale

• Adulti non vaccinati i cui bambini saranno vaccinati con vaccino tipo Sabin

VACCINO TIPO SABIN • Vaccino trivalente per os, costituito da virus vivi attenuati ottenuti da colture di cellule umani diploidi • Ogni dose di vaccino da 0.1 ml contiene: 1.000.000 TCID50 tipo I 100.000 TCID50 tipo II 300.000 TCID50 tipo III Si utilizza solo nei Paesi non definiti esenti da

poliomielite, nei soggetti in cui non esistono controindicazioni.

Effetti indesiderati: - abitualmente rari e lievi: diarrea, esantema, inappetenza,

vomito, polineuriti - malattia paralitica: 1:2.4 milioni di dosi

HBV

• 30% della popolazione mondiale infetta • 350.000 carriers • 25% sviluppano epatite cronica • 1-2.000.000 morti/anno • Vaccino ricombinante • Non-respoders: 5-10% • Il titolo degli anticorpi declina per cui è

necessaria una dose booster se il titolo anticorpale <100 UI/ml

EPATITE B • Vaccino costituito dall’antigene superficiale del virus dell’epatite B

(HBsAg), prodotto con la tecnica del DNA ricombinante, per via intramuscolare o nei neonati nella regione anterolaterale della coscia

• Engerix-B: - pediatrico (età <16 anni): dose da 0.5 ml contenente 10 µg di

HBsAg - adulti: dose da 1 ml contenente 20 µg di HBsAg • Recombivax HB: - pediatrico (età <16 anni): dose da 0.5 ml contenente 5 µg di

HBsAg - adulti: dose da 1 ml contenente 10 µg di HBsAg - dializzati: dose da 1 ml contenente 40 µg di HBsAg

INDICAZIONE OBBLIGATORIA

• Neonati a partire dal 16/06/1991 • Adolescenti che compiano 12 anni dopo 16/06/1991

CATEGORIE PER CUI E’ RACCOMANDATA LA VACCINAZIONE PER L’EPATITE B

• Talassemici, emofilici, emodializzati, politrasfusi, candidati a trapianto d’organo o ad emotrasfusioni multiple o a somministrazioni di emoderivati • Conviventi di soggetti HBsAg-positivi • Partner sessuali di soggetti HBsAg-positivi • Addetti alla raccolta, trasporto e allo smaltimento dei rifiuti • Tossicodipendenti • Omosessuali maschi • Prostitute

CATEGORIE PER CUI E’ RACCOMANDATA LA VACCINAZIONE PER L’EPATITE B

• Persone che svolgono attività nel settore sanitario sia pubblico che privato

• Soggetti che hanno subito esposizione accidentale transcutanea o mucosa al virus

• Personale civile o militare addetto a pronto intervento • Soggetti con lesioni croniche eczematose o psoriasiche • Persone che si rechino in zone ad alta endemia di HBV • Personale addetto alla lavorazione di emoderivati • Persone con anticorpi anti-epatite C

EPOCA E RITMI DI VACCINAZIONE • Neonati: entro il compimento del 1° anno di vita I dose: 3° mese di vita II dose: almeno dopo 6-8 settimane III dose: 11° mese di vita • Neonati a rischio elevato(madre HBsAg+) I dose: entro le prime 12-24 ore di vita II dose: dopo 4 settimane III dose: 3° mese di vita IV dose: 11° mese di vita • Altre età: 1° dose seguita dopo un mese dalla 2° dose, dopo 6

mesi 3° dose. Si effettuano richiami nei soggetti immunocompromessi dopo

monitoraggio dei livelli anticorpali

TETANO E DIFTERITE

• Anatossina tetanica + anatossina difterica • Ogni dose di vaccino DT per uso nei bambini sino a

7-10 anni di età contiene 10-25 Lf di anatossina difterica e 10 Lf di anatossina tetanica

• Ogni dose di vaccino DT per uso negli adulti contiene 2 Lf anatossina difterica e 10 Lf di anatossina tetanica

DOSE E RITMI DI SOMMINISTRAZIONE

• I dose: 3° mese di vita (0,5 ml intramuscolo) • II dose: 5° mese di vita (0,5 ml intramuscolo) • III dose: 11° mese di vita (0,5 ml intramuscolo) • IV dose: 5°-6° anno di vita (0,5 ml intramuscolo) Si effettuano richiami per la sola vaccinazione tetanica

con successive inoculazioni ogni 10 anni.

VACCINO ANTI-INFLUENZALE

• Vaccini con virus interi inattivati • Vaccini sub-virionici (split o sub-unità) • Vaccini a virus vivi attenuati (non commercio in Italia) Tutti i vaccini sono composti da virus influenzali di tipo

A e B. I ceppi rappresentativi dei due tipi sono periodicamente aggiornati in rapporto alle situazioni antigeniche.

Vaccinazione al di sopra di 6 mesi di vita per via intramuscolare

DOSI E RITMI DI SOMMINISTRAZIONE

• 6-35 mesi: 1\2 dose di split o subunità, ripetuta dopo almeno 4 settimane nei soggetti in precedenza non vaccinati

• 3-8 anni: 1 dose di split o subunità, ripetuta dopo almeno 4 settimane nei soggetti in precedenza non vaccinati

• Dopo gli 8 anni: 1 dose di vaccino intero (dopo i 12 anni) split o subunità, ripetuta dopo almeno 4 settimane nel caso di comparsa di nuovi ceppi epidemici

VACCINO ANTI-MORBILLO

• Vaccino a virus vivi attenuati • Esistono vaccini monovalenti, bivalenti (morbillo e

rosolia oppure morbillo e parotite) trivalenti (morbillo, parotite e rosolia )

• E’ indicato in tutti i bambini dall’età di 9-12 mesi • Si somministra in dose unica per via sottocutanea o

intramuscolare. Si effettua il richiamo al 5°-6° o all’ 11°-12° anno di età

• Vaccino a virus vivi attenuati • Esistono vaccini monovalenti, bivalenti (morbillo e rosolia

oppure rosolia e parotite) trivalenti (morbillo, parotite e rosolia ) • Indicazioni: - tutti i bambini all’età di 12 mesi - bambine in età pre- puberale - gruppi professionali più esposti al rischio di contagio - maschi che possono trasmettere la rosolia a donne gravide • Si somministra in dose unica per via sottocutanea o

intramuscolare. Ogni dose di vaccino contiene 1000 TCID 50 • Si effettua il richiamo al 5°-6° o all’ 11°-12° anno di età.

• Controindicazioni: GRAVIDANZA

VACCINO ANTI-ROSOLIA

VACCINO ANTI-FEBBRE GIALLA • Vaccino a virus vivi attenuati (ceppo 17D) • Indicazioni: - Residenti in aree endemiche (Africa e Sud-america) - Lavoratori diretti in zone endemiche o provenienti da zone

endemiche - Turisti diretti in zone endemiche • Si somministrano per via sottocutanea 0.5 ml di vaccino (in una

dose sono presenti almeno 1000 DL50/topo di virus vivo), almeno 10 giorni prima della partenza.

• Non si vaccinano mai i neonati ed i lattanti al di sotto dei 4 mesi; la vaccinazione è inoltre sconsigliata tra i 4-8 mesi per il rischio di encefalite.

Immunizzazione passiva – Anti-tossoide tetanico – Anti-tossoide difterico – Anti-HBsAg – Anti-epatite A – Anti-citomegalovirus – Anti-varicella – Anti-morbillo – Anti-rabbia – Anti-botulino

Immunizzazione passiva

• Somministrazione di anticorpi come profilassi:

• Immunoglobiline • Anti-tossine

La risposta immune ad antigeni polisaccaridici

S.pneumoniae

Incidenza

• Infezioni invasive da pneumococco nella popolazione generale:

• 24 per 100.000 • Infezioni invasive da pneumococco in

bambini tra 0 e 2 anni: • 160-200 per 100.000 • Meningite da pneumococco in bambini di

età <1 anno: 2.23 per 100.000

Epidemiologia delle infezioni invasive da S.pneumoniae

• La maggioranza dei casi di infezione da S.pneumoniae è sostenuta da una minoranza di sierotipi: in tutte le età più dell’80% dei ceppi isolati da pazienti con infezione invasiva da pneumococco appartiene a 12 sierotipi (14, 6, 19, 3, 23, 1, 9, 4, 8, 18, 7, 5) mentre al di sotto dei 6 anni l’80% è sostenuta da sei sierotipi (14, 6, 19, 18, 23, 4, 9)

http://www.pneumo.com/physician/library/isppd/the_site/is2c1130/ec113018.htm

http://www.pneumo.com/physician/library/isppd/the_site/is2c1130/ec113019.htm

http://www.pneumo.com/physician/library/isppd/the_site/is2c1130/ec113020.htm

http://www.pneumo.com/physician/library/isppd/the_site/is2c1130/ec113024.htm

Protezione

• La protezione dalle infezioni da S.pneumoniae è legata alla presenza di anticorpi diretti contro gli antigeni polisaccaridici capsulari.

• Non è noto il livello anticorpale minimo in grado di assicurare protezione. Viene assunto per ora un livello >0.15 μg/ml in analogia con quanto dimostrato per l’Hib

Vaccini attualmente disponibili in Italia

• Vaccino polisaccaridico 23-valente che contiene i sierotipi 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 10A, 11A, 12, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F.

• Vaccino polisaccaridico 7-valente (in cui ciascun polisaccaride è coniugato ad una proteina carrier – nel caso specifico il tossoide difterico) che contiene i sierotipi: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

Indicazioni attuali vaccino anti-pneumococcico in Italia

• SOGGETTI > 65 anni

• SOGGETTI 2-64 anni – Condizioni ambientali – Disordini immunitari Asplenia/Splenectomia Emopatie (anemia a cellule

falciformi/talassemia) Immunodeficienze congeniteacquisite – Patologie croniche BPCO/CARDIOPATIE Diabete mellito Epatopatie/Nefropatie – Malformazioni Traumi cranici con fistole

• SOGGETTI < 2 anni

• SOGGETTI 2-5 anni

– Disordini immunitari Asplenia/Splenectomia Emopatie (anemia a cellule

falciformi/talassemia) Immunodeficienze congeniteacquisite – Patologie “croniche” CARDIOPATIE Diabete mellito Epatopatie/Nefropatie – Malformazioni Traumi cranici con fistole

23 VALENTE

23 VALENTE

7 VALENTE

Raccomandazioni (continua)

• Si demanda alle Regioni la scelta della politica vaccinale nei confronti dell’infezione da S.pneumoniae

http://www.pneumo.com/physician/library/isppd/the_site/is2c1130/ec113026.htm

Efficacia clinica (studi controllati)

• Lo schema vaccinale attualmente suggerito ha dimostrato una efficacia clinica:

• 97% per le batteriemie • 73% per le polmoniti • 57% per le otiti medie acute • 50% di riduzione del carriage

Controindicazioni alla vaccinazione

1. Temporanee 1. Malattie acute con febbre di grado moderato 2. vaccinazioni con virus viventi (quali MMR e OPV) se nei 30 giorni

precedenti è stato somministrato un altro vaccino a virus viventi 3. terapia, in corso, con farmaci che agiscono sul sistema immunitario o

con cortisonici ad alte dosi

2. Definitive 1. gravi reazioni a precedenti vaccinazioni 2. Pz affetto da malattie neurologiche in evoluzione 3. Pz affetto da malattie congenite del sistema immunitario 4. Pz allergico alle proteine dell'uovo (se il vaccino ne contiene) 5. Pz allergico ad alcuni antibiotici quali streptomicina e neomicina (se il

vaccino ne contiene)

Controindicazioni alla vaccinazione

Considerazioni speciali per: • Storia documentata di danno cerebrale nel periodo

neonatale, convulsuioni o epilessia idiopatica • Bambini i cui genitori o fratelli hanno una storia di

epilessia idiopatica • Bambini con patologia neurologica degenerativa • Pazienti immunosoppressi – primitivi o secondari • Gravidanza

Effetti collaterali comuni ai vaccini • Reazioni locali

– Dolore – gonfiore – arrossamento – edema – indurimento locale

• Reazioni sistemiche – febbre, che compare 2-24 ore dopo o da 5 a 15

giorni dopo la somministrazione – reazioni allergiche (estremamente rare) e lo shock

anafilattico (evento eccezionale)

AH1N1 • Posologia • Adulti ed anziani • Una dose di 0,5 ml ad una data prescelta. • Una seconda dose di vaccino da somministrarsi dopo un intervallo di almeno 3

settimane • Bambini ed adolescenti di età compresa tra 6 mesi e 17 anni • Una dose di 0,5 ml ad una data prescelta. • Una seconda dose di vaccino da somministrarsi dopo un intervallo di almeno 3

settimane • Bambini di età inferiore a 6 mesi • La vaccinazione di soggetti appartenenti a questa fascia di età non viene attualmente

raccomandata. • Per i pazienti a cui viene somministrata una prima dose di Focetria si consiglia di

completare il ciclo di vaccinazione con questo medicinale (vedere il paragrafo 4.4). • Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.8 e 5.1. • Modo di somministrazione • L’immunizzazione deve essere eseguita tramite iniezione intramuscolare

preferibilmente nel muscolo deltoide o nella parte anterolataterale della coscia (a seconda della massa muscolare).